BE1016514A6 - Produkten voor gebruik tegen halitosis. - Google Patents

Description

Produkten voor gebruik tegen halitosis ~ "

Technisch vakgebied

Deze uitvinding handelt over het gebruik van oral care formuleringen, pasta’s, gelen, poeders, chewing gums, candies, muntjes, mondspoelmiddelen, mondsprays, artificieel speeksel, die één of meerdere antibacteriele produkten bevatten, voor de behandeling van halitosis.

Stand der techniek

Slechte mondgeur, ook bekend onder de naam “halitosis” is een ongewenste fysieke conditie die vele mensen treft. Ongeveer dertig procent van de bevolking wordt ermee geconfronteerd . Het is algemeen bekend dat de ongewenste mondgeur veroorzaakt wordt door vluchtige zwavelgassen (VSC), waaronder waterstofsulfide, methylmercaptaan en methylsulfide een belangrijke plaats innnemen, die ontstaan bij afbraak van dode cellen en geproduceerd worden door, hoofdzakelijk, anaerobe bacteriën die zich hoofdzakelijk in het achterste tonggebied bevinden. Sommige ziekten zoals mondkanker, diabetes, lever- en nierziekten en sinusitis kunnen bijdragen tot het ontstaan van halitosis, maar het is bekend in de wetenschappelijke wereld dat de bacteriele flora in het gebied van de tong de dominerende oorzaak is. Een goede mondhygiëne kan bijdragen tot een verbetering, maar is zelden voldoende voor het oplossen van halitosis.

Er zijn een aantal produktgroepen ontwikkeld die de bacteriele flora beïnvloeden en die het voorkomen van halitosis kunnen verminderen: metaal-zouten, oxiderende stoffen, bactericiden, chitosan en natuurlijke extracten. Hoofdzakelijk zink-, tin- en bismut-zouten worden gebruikt maar hun efficiency tegen halitosis is beperkt (US5833952, US6426085, US6702999, US50053556); soms worden complexen gebruikt om de oplosbaarheid te verhogen(polyamines: US5587147, inuline: US6511679,glycine: US6607711); omwille van de toxiciteit voor menselijke cellen is langdurig gebruik minder aangewezen.

Ook oxiderende stoffen hebben een antiseptische werking. Er wordt naast waterstofperoxide (US40234463), vooral gebruik gemaakt van chloordioxide (US6582682, US6696047,) en chlorite (US6375933, US02114851, 030129144). Oxidantia hebben een niet selectieve werking die de hele mondflora beïnvloedt; ze creeren resistente bacteriën na langduriger gebruik, hebben een relatieve hoge toxiciteit & LD50-waarde, zijn relatief onstabiel in oral care formuleringen en bieden een, meermaals, zeer ongewenste smaak die typisch is for oxiderende en gechloreerde produkten.

Ook bactericiden worden gebruikt waaronder het cetylpyfrjftûÆbfûjî^^ (US5972312, US6344184) het salicylaldéhyde (US4025'TO3)^!ïenofische bactericiden zoals triclosan (US5882631 die allen slechts een beperkte efficiency hebben, maar vooral ook chloor-hexidine (US20030165411); dit antisepticum heeft een breed spectrum activiteit, creert resistente bacteriën na langduriger gebruik, verkleurt de tanden, belast de maag en heeft een eerder ongewenste smaak. Het is algemeen aanvaardt dat het langdurig gebruik van dit produkt minder aangewezen is.

Bij de natuurlijke produkten wordt hoofdzakelijk melding gemaakt van extracten die één van de volgende aktieve ingrediënten bevatten: phenolen, quinonen, flavonen, tannines, coumarines, terpenoiden, essentiele oliën en alkaloïden; meestal wordt gebruik gemaakt van essentiele oliën (US5401496, US5891422, US6348187, US6350435, US6379652, US 6555093, US6689342, US20054859,US40253192) ze bieden een beperkte efficiency tegen halitosis. Ook extracten van Mouton Bark (US40224287) en van de citrus Vitus plant (US6706256) worden vermeld, evenals enzymen (oxidoreductasen, US6074631), calciumhydroxide (US60715X)) en levende organismen (gist: US5866116).

Het gebruik van natuurlijk, niet gedegradeerd, chitosan met hoog moleculair gewicht tegen halitosis wordt vermeld in (US4512968); echter, hydrolysaten van chitosan, ook wel chitosan Oligosacchariden genoemd, met een moleculair gewicht tussen 100 en 35000 dalton, zijn niet vermeld in het patent. (US20050042184) maakt wel melding van gebruik van chitosan Oligosacchariden, maar slechts voor gebruik tegen tartar en voor verzorging van mucosa, niet tegen halitosis.

Het gebruik van cationische antibacteriele peptiden tegen halitosis is beperkt. Het gebruik van antibacteriele stoffen, meer specifiek antibacteriele peptiden, tegen de bacteriën die caries veroorzaken impliceert niet automatisch een efficiente bruikbaarheid tegen halitosis. Caries wordt veroorzaakt door andere bacteriën, waarvan de bekenste Streptococcus mutans is. Caries en parodontitis zijn clinische toestanden die om en rond de tanden plaatsgrijpen en die het verlies van tanden tot gevolg kan hebben; terwijl halitosis veroorzaakt wordt door anaerobe bacteriën en die, volgens wetenschappelijk onderzoek, hoofdzakelijk op het achterste gedeelte van de tong resideren (ref. S Roldan et al.,Clin.Oral Investig. 2003 Dec;7(4): 189-97; ref. M .

Tanaka, Microbes Infect. 2004 Oct;6(l2): 1078-83; ref. WJ. Loesche, Curr Infect. Dis Rep. 2003 Jun;5(3):220-226; ref. DV Messadi, Dermatol Clin 2003 Jan; 21 (l):147-55; ref. U Cicek, Pediatr Int. 2003 Dec;45(6):719-23).

Er zijn ook vele personen die belast zijn met halibsis, maar geen parodontitis hebben. Er zijn meerdere redenen waarom sommige antimicrobiele produkten een gebrekkige werking hebben tegen halitosis. Sommige hebben een beperkte intrinsieke competentie, of de werking ervan door andere stoffen die aanwezig zijn in het mondgebied of bereiken de bacteriën die diep in de kraters van tong en omgeving verscholen zitten onvoldoende, of de tijdsduur van hun aanwezigheid in het mondgebied is te beperkt om effektief te zijn. Het tegengaan van caries en parodontitis vereist een werkingskracht om en rond de tanden terwijl bij halitosis een efficiente antibacteriele werking vereist is in het gebied van de tong. De werking van een antibacterieel produkt tegen halitosis dient daarom ook specifiek voor deze toepassing geevalueerd te worden.

(JP1993 310544A) vermeldt enkel het gebruik van epsilon-polylysine tegen caries (anti-cavity) en parodontitis, maar niet tegen halitosis. De experimenten maken melding van het gebruik van S. Mutans maar niet van bacteriën die relevant zijn voor halitosis.Patentmelding (JP 2004107310) vermeld het gebruik van het mengsel epsilon-polylysine en inaktief siloxaan tegen controle van bacteriele plaque op tanden,caries, parodontitis en halitosis. Het patent verwijst naar een vermeende onvoldoende werking van epsilon-polylysine zelf voor controle van bacteriele plaque. Er worden geen experimentele gegevens vermeld die de efficiency van het mengsel van epsilon-polylysine en het siloxaan tegen halitosis zouden kunnen aantonen en het gebruik van epsilon-polylsine zonder aanwezigheid van siloxaan tegen halitosis wordt niet vermeld in het patent. Het is duidelijk dat deze formuleringen eerder geschikt zijn ter bestrijding van caries en parodontitis. Siloxanen zijn zinvolle ingrediënten (schuurmiddelen) in tandpasta’s en gelen voor tandbehandeling maar niet geschikt in formuleringen voor behandeling van het tonggebied en in formuleringen die de gebruiker in grotere mate inslikt (mondspoelmiddelen, spray pompen, mintjes, gums). Ze zijn, in tegenstelling tot peptiden, immers niet afbreekbaar in het menselijk organisme. De noodzaak van de aanwezigheid van siloxaan in formulering tegen halitosis is niet experimenteel aangetoond. Er zijn geen experimentele gegevens vermeld met gebruik van bacteriën die relevant zijn bij halitosis.

Het is daarom aangewezen om een formulering te ontwikkelen voor halitosis die alleen stoffen bevatten die goed afbreekbaar zijn door het menselijk organisme en het gebruik van syloxaan tegen halitosis is niet aanbevelenswaardig.

Het gebruik van lysozyme tegen halitosis is beperkt tot gum-formuleringen (CN1318314). De antibacteriele competentie is beperkt. Hetzelfde geldt voor lactoferrin dat alleen in combinatie met andere stoffen gepatenteerd is voor halitosis: lactoferrin en epigallocatechin (W02004012522), lactoferrin of lysozyme met een kleefmiddel zoals polyvinyl alcohol (JP2002322088), lactoferrin of lysozyme met een immunoglobulin concentraat (JP2003137809). Het gebruik van lactoferrin en lysozyme alleen of in combinatie met elkaar is veilig voor oraal gebruik maar €#05/0222 competentie en dus het effect op halitosis is beperkt.

(EP2004013549) claimt het nuttig gebruik van epsilon-polylysine (zonder siloxaan) voor halitosis en demonstreert bijmiddel van bacteriologische proeven dat epsilon-polylysine een selectieve werking vertoont tegen anaerobe bacteriën (70% en 11% van respectievelijk anaerobe en aerobe bacteriën worden geinhibiteerd bij dezelfde dosering), hetgeen het produkt zeer geschikt maakt voor gebruik tegen halitosis; de efficiente werking tegen halitosis wordt experimenteel gestaafd met gasmetingen in het mondgebied. Er is echter nog een grote behoefte naar produkten die een nog hogere graad van veiligheid bij oraal gebruik combineren met een hoge en nog meer langdurige efficiency tegen halitosis.

Uitvinding

Wij hebben onverwacht vastgesteld dat gehydrolyzeerd chitosan (ook chitosan oligosaccharide genoemd), alctief is tegen halitosis en dat de antimicrobiele competentie van de polyaminen, zowel epsilon-polylysine als chitosan oligosaccharide, tegen halitosis op synergetische wijze kan verbeterd en versterkt worden door het gebruik ervan in combinatie met één of meerdere andere natuurlijke antimicrobiele producten, hetzij een antimicrobieel peptide of een antimicrobieel plant extract. De werking van het mengsel is beter dan de som van de competenties van de ingrediënten.

Zonder gebonden te zijn aan enige verklaring wordt de synergie toegeschreven aan een verschil in het werkingsmechanisme van de antimicrobiele produkten, waardoor de werking van het ene produkt deze van het andere produkt kan versterken. Epsilon-polylysine heeft een breed spectrum activiteit op gram + en gram -bacteriën met voorkeur voor anaerobe bacteriën terwijl nisin in staat is om gaten te boren in de bacteriewand en eerder werkzaam is tegen gram + bacteriën; lysozyme hydrolyseert specifiek bèta 1,4-glucosidische bindingen tussen N-acetyl muramate en N-acetyl glucosamine. Defensins en Cathelicidins zijn cationische peptiden die interacties ondergaan met de bacteriewand. Zij hebben een breed werkingsspectrum. Lactoferrin is bacteriostatisch omdat het in staat is tot complexatie met Fe ionen en de aktiviteit van het verwante cationische lactoferricin is niet afhankelijk van Fe-complexatie. Histatines zijn een groep van peptiden die rijk zijn aan histidine amino zuren. Ze zijn erg alctief tegen C. Albicans, vooral het histatine-5.

Van groot belang is de vaststelling dat antimicrobiele peptiden en sacchariden,in vergelijking tot andere produkt-groepen die gebruikt worden tegen halitosis, een zeer lage toxiciteit combineren met een hoge efficiency. Dit laat een efficient gebruik toe tijdens een langdurige periode. Dit is het gevolg van het feit dat deze produkten inwerken op specifieke strukturele componenten van de bacteriewand (zoals anionische lipiden) die minder voorkomen op de wanden van menselijke cellen; als gevolg hiervan is het verschil in toxiciteit van het produkt voor de bacterie en de menselijke cel heel hoog in vergelijking met bestaande antihalitosis produkten en is het langdurig gebruik ervan aangewezen. Daarenboven leidt het gebruik van één of meerdere antimicrobiele peptiden zelden tot resistentievorming.

Wij hebben onverwacht vastgesteld dat gehydrolyzeerd chitosan, met een moleculair gewicht van 35 kDa of lager, aktief is tegen halitosis. Dit is niet vanzelfsprekend vermits een daling van het moleculair gewicht het antimicrobieel effekt kan verzwakken of vernietigen voorbeeld chitosan hydrolysaten gebruikt met een moleculair gewicht van tussen 2000 en 20000 dalton. Het chitosan hydrolysaat is geschikter voor gebruik tegen halitosis in vergelijking tot het nietgehydrolyzeerd chitosan (slechts oplostbaar bij zure pH), omwille van z’n goede wateroplosbaarheid in een breed pH gebied (bij zure, neutrale en basiche pH). Het produkt combineert efficiency met gebruiksvriendelijke inzetbaarheid in oral care formuleringen tegen halitosis.

In een aanvullend aspekt van de innovatie werd onverwacht vastgesteld dat de akti viteit van chitosan oligosaccharide of van epsilon-polylysine tegen halitosis synergetisch versterkt wordt door gelijktijdig gebruik van één of meerdere andere antimicrobiele peptiden, waaronder het lysozyme (van ei of andere oorsprong), het lactorferrin en struktureel verwante peptiden ervan (bijvoorbeeld Fe-arm lactoferrin), het lactoferricin, histatine en derivaten zoals dh-5 (amino-sequence 11-24 trom histatine-5, ref. E.J. Helmerhorst, Biochem. J. (1997)326(39-45)), nisin, subtilin, protamine, defensin en struktureel verwante peptiden, cathelicidin en verwante peptiden. Al deze peptiden behoren tot de groep van cationische peptiden. De experimentele bevestiging van de synergetische werkhg van sommige ervan illustreert de vaststelling dat peptiden uit deze groep een synergetische werking kunnen opwekken met epsilon-polylysine (ook wel e-polylysine genomend) en gehydrolyzeerd chitosan.

In een aanvullend aspekt van de innovate werd onverwacht vastgesteld dat ook kan gebruik gemaakt worden van een natuurlijk antimicrobieel plant extract ter synergetische versterking van het anti-halitose effekt van epsilon-polylysine of gehydrolyzeerd chitosan. De extracten bevatten phenol-achtige Strukturen, polyphenolen, flavonen, tanninen of coumarinen die reageren met bacteriele componenten via de hydroxylgroepen, of complexeren met sacchariden, proteïnen en met de bacteriewand en inhiberen enzymen; quinonen vormen radicalen en complexeren met nucleophele aminozuren; essentiele oliën zijn rijk aan terpenen waarvan vermoed wordt dat ze reageren met de hydrophobe bacteriewand. Terpenen zijn aktief tegen bacteriën, fungi en virussen. De volgende natuurlijke plant extracten komen in aanmerking voor het opwekken van synergie met gehydrolyzeerd chitosan of met epsilon-polylysine:

Eucalyptus globulus, Menthol extract, Echinaceae angustifolia, Withania Somniferum, Laurus nobilis, Rhamnus purshiana, Ricinus communis, Erythroxylum coca, coriandrum sativum, Garcinia hanburyi, Gloriosa superba, Green tea, Peganum harmala, Armoracia rusticana, Olea europaea, mentha piperita, Gaultheria procumbens, Licorice root, vinifera, Thymus vulgaris,, Umbelliferae, Teetree oil, salicjylate oii, eugenol extract. Enkele voorbeelden illustreren het synergetisch effekt tussen Produkten uit de groep van planten extracten met gehydrolyzeerd chitosan en met epsilon-polylysine.

Het antihalitose effekt kan experimenteel aangetoond worden bij middel van een halimeter (RH-17 series,InterScan corp) die de aanwezigheid van enkele zwavelgassen (waterstofsulfide, methylmercaptaan, methylsulfide) in het mondgebied meet.

Daartoe zuigt het toestel een luchtstaal uit het mondgebied via een strootje in het toestel, waarbij de gasdosering in ppb aangeduidt wordt. Een dosering van 80 tot 150 ppb wordt als normaal beschouwd voor een gebruiker die geen last heeft van halitosis. De tijdsduur die verlopen is tussen het moment waarop het antihalitose middel gebruikt is en het moment waarop de meting gebeurt, geeft een indikatie omtrent de duurtijd binnen de welke het produkt een antihalitose werking vertoont.

Gehydrolyzeerd chitosan, epsilon-polylysine of een mengsel ervan in combinatie met andere microbiele peptiden kunnen ingezet worden in elke concentratie afhankelijk van het type formulering, bij voorkeur een concentratie van 0.001 % tot 20 % en nog meer bij voorkeur tussen 0.1% en 10%. Natuurlijke plant extracten kunnen ingezet worden bij elke dosering afhankelijk van het type formulering, bij voorkeur in een dosering tussen 0.001% en 10% nog meer bij voorkeur tussen 0.1% en 2%.

Epsilon-polylysine en gehydrolyzeerd chitosan kunnen gebruikt worden in basische vorm of in de zout vorm. In het laatste geval wordt een zuur toegevoegd aan het polyamine; bijvoorbeeld: waterstofchloride, zwavelzuur, phosphorzuur, of enig ander anorganisch zuur; of ook azijnzuur, propionzuur, fumaarzuur, maleinezuur, citroenzuur, adipinezuur, gluconzuur of melkzuur of enig ander organisch zuur. Er kunnen tevens één of meerdere aminozuren toegevoegd worden om het antihalitosis effekt te versterken. Waaronder, glycine, alanine, valine, leucine, aspartinezuur, glutaminezuur, lysine, arginine en dergelijke ...

Andere ingrediënten in eindformuleringen

De nieuwe tandbeschermende polymeren kunnen gebruikt worden in gekende eindformuleringen van diverse aard voor mondhygienische en antihalitose toepassingen: pasta’s, mondverfrissende oplossing, mondspoelmiddel, mondspray,gelen, kauwgum, candies, mintjes en andere voedingsmiddelen,

Een overzicht over de ingrediënten van deze eindformuler2^00§ÿi0222 vermeld in US 6.238.648, dat ter referentie bijgevoegd wordt.

De eindformuleringen tegen halitosis kunnen ook andere componenten bevatten: fluoriden (US 2.946.725 en US 3.678.154; bijvoorbeeld fluoride zouten van alkali metalen van tin zoals natrium fluoride, natrium monofluorofosfaat of tin fluoride of ingecapselde fluoride derivaten (ter bescherming tegen de-activerende componenten zoals calcium of orthofosfaten). Fluoride componenten worden gebruikt in een concentratie van ongeveer 0.1 tot 1% w/w en bij voorkeur tussen 0.25 en 0.5 % op gewichtsbasis. De eindformulering kan ook andere middelen bevatten zoals synthetische bactericiden, metaalzouten van zinc, bismut of tin,suikers zoals xylitol, erythritol en sorbitol, enzymen zoals dextranase ,calcium, phosphaten, casein, niet-gedenatureerd casein, casein hydrolysaten (CPP), polyethyleenimine fluorofosfaat, arginine en arginine peptiden(2-4).

Sommige ingrediënten (bv calcium zouten) kunnen ingecapseld worden met een micel-vormende stof of een waterafwerende coating, om interferentie met fluoride tijdens de bewaarperiode te vermijden.

Er kan gebruik gemaakt worden van calcium chloride, calcium acetaat, calcium butylaat, calcium citraat, calcium lactaat, calcium salicylaat, of een ander niet toxisch anorganisch or organisch calcium zout bij een concentratie van 0.1% tot 5% w/w.

De eindformulering kan ook tensioactieve stoffen bevatten waaronder niet-ionische, anionische, amphotere, cationische, zwitterionische en synthetische detergenten beschreven in diverse patenten: US 3.988.433, US 4.051.234, US 3.959.458.

Niet-ionische detergenten zijn condensaten van hydrofiele alkylene oxide groepen met hydrofobe organische componenten. Voorbeelden van niet-ionische zijn: poloxamers (verkocht onder de naam Pluroric), polyoxyethylene sorbitan esters ("Tween"), polyethylene oxide condensaten van allcyl phenolen, condensaten van ethylene oxide met reactieprodukten van propylene oxide en ethyleen diamine, ethylene oxide condensaten van aliphatische alcoholen, tertiary amine oxides met keten, tertiary fosfme oxide met keten, dialkylsulfoxides met keten en mengsels.

Amphotere detergenten zijn alifatische secondaire en tertiaire amines waarbij de alifatische component een rechte of vertakte keten is met aanwezigheid van een anionische groep (eg .carboxylaat, sulfonaat, sulfaat, fosfaat, fosfonaat).

Anionische detergenten zijn zouten van alkylsulfaten met 8 tot 20 koolstofatomen (bijvoorbeeld natrium alkyl sulfaat) en zouten van gesulfoneerde monoglyceriden van vetzuren met 8 tot 20 koolstofatomen.

Enkele voorbeelden: natrium lauryl sulfaat en natrium kol^>001^/Q222 monoglyceride sulfonaat, sarcosinaten zoals natrium lauroyl sarcosmaat, natrium lauryl sulfoacetaat, natrium lauroyl isethionaat, natrium laureth carboxylaat, natrium dodecyl benzenesulfonaat of mengsels. Meestal wordt een hoeveelheid anionisch detergent ingezet van 0.025% tot 9% en bij voorkeur 0.1% tot 5% w/w.

Verdikkingsstoffen worden gebruikt in eindformuleringen om een geschikt Theologisch profiel te bekomen: guar gum, carboxyvinyl polymeren, carageenan, carboxymethylcellulose, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol copolymeren, gum karaya, scleroglucan, gum arabic, gum tragacanth en xanthan gum worden gebruikt in een concentratie van 0.1% tot 15% . Carbopol van BF Goodrich, gecrosslinkte polymeren van acrylzuur zijn gekend in de sektor.

De eindformulering kan ook een bevochtiger bevatten. Het betreft hier bijvoorbeeld polyalcoholen die beletten dat de formulering hard wordt bij luchtkontakt en die een zacht vochtig mondgevoel bieden. Meer specifiek gaat het over glycerin, sorbitol, butylene glycol, polyethlene glycol, sorbitol.

De eindformulering kan ook schuurmiddelen bevatten die algemeen bekend zijn voor deze toepassing: silica zoals amorphous gehydrateerd silica, siloxanen zoals bijvoorbeeld cetyl dimethicone of polyoxyethylene polysiloxane copolymeer, natrium methafosfaat, kalium metafosfaat, tri-calcium fosfaat, calcium fosfaat twee-hydraat, calcium fosfaat, calcium pyrofosfaat, natrium bicarbonaat, calcium bicarbonaat, hydrated alumina.

Soms gebruikt men polymeren als schuurmiddel (US 3.070.510): melamines, polyphenolen, melamine, ureas, urea-formaldehyde....;Silica schuurmiddelen worden beschreven in US 3.538.230 en US 3.862.307 (ter referentie bij gevoegd). "Syloid" (van W.R. Grâce & Company) en "Zeodent" van (J.M.Huber corporation) zijn bekende namen. Meestal bevateen tandpasta 10% tot 70% schuurmiddel. Er kan ook een mengsel van schuurmiddelen gebruikt worden.

De eindformulering kan ook anti-tandsteen ingrediënten bevatten zoals pyrofosfaat zouten zoals Na.sub.4 P.sub.2 O.sub.7, K.sub.4 P.sub.2 O.sub.7, Na.sub.4 K.sub.2 P.sub.2 O.sub.7, Na.sub.4 H.sub.2 P.sub.2 O.sub.7 and K.sub.2 H.sub.2 P.sub.2 O.sub.7, natrium hexamethafosfaat, natrium tripolyfosfaat en cyclische fosfaten zoals natrium trimethafosfaat.

De gebruiksdosering is rond 0.5 tot 10% w/w. Desgevallend kunnen anionische polycarboxylaten of gecarboxyleerd chitosan gebruikt worden om het anti-tartar effekt te versterken. Copolymeren van maleinezuur (anhydride) met andere ethylenische monomeren zoals m^10tJlS/O222 ether/maleinezuur anhydride met een moleculair gewicht van JO.TfüC) toi 1.000.000 en bij voorkeur tussen 30.000 en 500.000 zijn gekend onder de naam Gantrez. De gebruikelijke concentratie is tussen 0.5% en 5% . Andere mogelijkheden zijn zinc citraat trihydrate, polyfosfaten, difosfonaten (EHDP) en polypeptiden.

De eindformulering kan ook smaakstoffen bevatten, meestal bij een concentratie tussen 0.1% en 5% en bij voorkeur tussen 0.5% en 1.5% w/w. Voorbeelden van beschikbare oliën zijn: spearmunt, peppermunt, menthol, anethole, methyl salicylaat, cassia, 1 -menthyl acetaat,, eugenol, parsley oil, oxanone, alpha-irisone, marjoram, propenyl guaethol, vanillin, thymol, linalool, cinnamaldéhyde glycerol acetal, wintergreen, sassafras clove, sage, eucaluptus, marjoram, cinnamon, lemon, lime, grapefruit, orange.

De eindformulering kan ook zoetstoffen bevatten; naast de bekende anticariogene zoetstoffen zijn ook de volgende Produkten nuttig: sucrose, glucose, Saccharin, dextrose, levulose, lactose, mannitol, sorbitol, fructose, maitose, xylitol, Saccharin zouten, thaumatin, aspartame, D-typthophan, dihydrochalconen, acesulfame en cyclamate zouten, natrium Saccharin.

D$ eindformulering kan ook anti-klonter middelen bevatten zoals magnesium stearaat.

De eindformulering kan ook ingrediënten bevatten tegen overgevoeligheid (bij voorbeeld kalium nitraat of kalium citraat), wittende produkten (bijvoorbeeld waterstof peroxide, calcium peroxide, urea peroxide), preserveringsmiddelen, een koelend agens (eg. carboxamides, menthol, lcetals), anti-inflammatoire ingrediënten (aspirin, ibuprofen,naproxen...).

De eindformulering kan ook gekende bewaarmiddelen bevatten.

De formulering kunnen aangeboden worden in één of twee fazen; bij twee-fazige formulering bevinden de ingrediënten zich in twee afzonderlijke compartimenten en ze worden vlak voor gebruik gemengd, bij middel van co-extrusie.

De compositie van de diverse eindformuleringen is welbekend en wordt ter referentie bijgevoegd: voor pasta's en gelen bijvoorbeeld US3988433, voor mondspoelmiddelen bij voorbeeld US3988433, voor candies bijvoorbeeld US 4.083.955, voor kauwgom bijvoorbeeld US 4.083.955 en voor subgingivale behandeling bijvoorbeeld US 5.198.220.

Pasta's en gelen bevatten veelal een schuurmiddel (10% detergent (0.5% tot 10%), een verdikkingsmiddel (0.1% totJ>%)feen bevochtiger (10% tot 55%), een smaakstof (0.04% tot 2%), een zoetstof (0.1% tot 3%), een kleurstof (0.01% tot 0.5%),, water (2% tot 45%) en eventueel een anticariogeen of antibacterieel produkt desgevallend met antihalitosis werking (0.05% tot 10%) of een anti-tartar produkt (0.1% tot 13%)

Mondspoelmiddelen en sprays bevatten veelal de volgende produkten: water (45% tot 95%), ethanol (0% tot 25%), een bevochtiger (0% tot 50%), een tensio-aktieve stof (0.01% tot 7%), een smaakstof (0.04% tot 2%), een zoetstof (0.1% tot 3%) en een kleurstof (0.001 %tot 0.5%) en eventueel een anticariogeen produkt (fluoride ; 0.05% tot 0.3%), of een antibacterieel produkt desgevallend met antihalitosis werking (0.01% tot 10%) en een anticalculus agens( 0.1% tot 3%).

Een andere formulering betreft niet abrasieve gelen (subgingivale gelen). Ze bevatten een verdikkingsmiddel (0.1% tot 20%), een bevochtiger (0.1% tot 90%), een smaakstof (0.04% tot 2%), een zoetstof (0.1 % tot 3%), een kleurstof (0.01% tot 0.5%), water (2% tot 45%) en eventueel een anticariogeen, een antibacterieel produkt desgevallend met antihalitosis werking of een anti-calculus produkt.

Kauwgom formuleringen bevatten meestal een gom (30% tot 99%), een smaakstof (0.4% tot 2%) en een zoetstof (0.01% tot 20%), en kan eventueel ook een anticariogeen produkt of een antibacterieel produkt, desgevallend met antihalitosis werking, bevatten.

Candies, lozenges, muntjes, capsules, tabletten, en dergelijke voedingsvehikels zijn beschreven in devolgende patenten: US 4.642.903, US 4.946684, US 4.305.502, US 4.371.516, US 5.188.825, US 5.215.756, US 5.298.261, US 3.882.228, US 4.687.662, US 4.642.903.

Claims (7)

1. Het gebruik van gehydrolyzeerd chitosan en het gebruik van tenminste één van de antimicrobiele polyamines epsilon-polylysine en gehydrolyzeerd chitosan, in combinatie met één of meerdere ingrediënten die geselecteerd zijn uit de groep van natuurlijke antimicrobiele produkten bestaande uit lysozyme, lactoferrin, lactoferricin, nisin, subtilin, protamine, histatin en peptiden die struktureel verwant zijn zoals dh-5, defensin, cathelicidin en antibacteriele planten extracten van eucalyptus globulus, Menthol extract, Echinaceae angustifolia, Green tea, Withania Somniferum, Laurus nobilis, Rhamnus purshiana, Ricinus communis, Erythroxylum coca, coriandrum sativum, Garcinia hanburyi, Gloriosa superba, Peganum harmala, Armoracia rusticana, Olea europaea, mentha piperita, Gaultheria procumbens, Licorice root, mouton bark, Vitis vinifera, Thymus vulgaris,, Umbelliferae, Teetree oil, salicylate oil en eugenol extract, in formuleringen voor gebruik bij de behandeling van halitosis.

2. Het gebruik van ingrediënten volgens claim 1 waarbij gehydrolyzeerd chitosan een moleculair gewicht heeft tussen 100 en 35000 dalton.

3. Het gebruik van de ingrediënten volgens claim 1 waarbij epsilon polylysine aanwezig is in de base of de zout vorm.

4: Het gebruik van de ingrediënten volgens claim 1 in combinatie met één of meerdere amino zuren, geselecteerd uit alle beschikbare soorten aminozuren en bij voorkeur glycine of alanine.

5. Het gebruik van de ingrediënten volgens claim 1 waarbij de formulering epsilon-polylysine, lysozyme, lactoferrin, melkzuur, glycine en een anticariogeen suiker, zoals erithrytol, mannitol en/of sorbitol, bevat.

6. Het gebruik van de ingrediënten volgens claim 1 in formuleringen zoals pasta’s en gelen, mondspoelmiddelen, spray pompen, artificieel speeksel, lozenges, chewing-gums, mintjes en candies.

7. Het gebruik van ingrediënten volgens claims 1. tot 5. in combinatie met bekende ingrediënten in de formuleringen van claim 6. zoals diegene die vermeld zijn in dit dokument, en bijvoorbeeld, fluoriden, synthetische bactericiden, sacchariden, phosphaten, complexerende stoffen en peptiden en proteïnen, cäl^umzfruier^ detergenten, verdikkende stoffen, bevochtigers, schurende produkten, anti-calculus produkten, aroma’s, zoetmakende stoffen, anti-cacking ingrediënten, wittende ingrediënten, anti-gevoeligheids produkten, preserveringsmiddelen en ingrediënten tegen inflammatie Methoden & materialen Epsilon-polylysine, lactoferrin en lysozyme werden bekomen van respectievelijk Chisso Corp. (Japan), DMV corporation (The Nether-lands) en Belovo (Belgie). Xylitol werd bekomen van Roquette (France) en melkzuur en glycine van Sigma Corp. Het mint-concentraat komt van het bedrijf Firmenich (Ag). De halimeter is van InterScan corp (USA). Experiment 1: formulering met e-polylysine, lactoferrin en lysozyme De produktie van zwavelgassen werd met behulp van de halimeter gemeten in de mond van twee proefpersonen over een periode van zestien dagen. De meting werd tweemaal per dag uitgevoerd: ‘s morgens vlak na het opstaan en voor het eten, en ’s avonds voor het eten. Na zestien dagen wordt aangevangen met de dagelijkse toediening van het volgende anti-halitosis produkt (dosering in gewichtsprocent ten opzichte van het totale formuleringsgewicht): epsilon-polylysine 1 % lactoferrin 0.2% ei-lysozyme 0.1% xylitol 3 % glycine 0.2% mint concentraat 2 druppels concentraat melkzuur tot pH 6.5 - 7 water 30 ml De pH werd op 7 geplaatst met melkzuur. Vanaf de 17edag wordt het produkt s’avonds na het eten (voor het slapen gaan) en ’s morgens na het eten toegediend met een spuitbusje (spuitdosering: 5 x spuiten; dosevolume 0.1 ml/spray). De spraykop (met extensiebuisje van ongeveer 4 cm) wordt in het mondgebied gestopt en gericht op het centrum van de tong). Na het spuiten wordt 0.5 tot 1 minuut afgezien van slikken zodat het produkt goed verspreid wordt in het mondgebied. ' Er wordt geen alcohol gebruikt binnen een periode van 6 uur die de gasmeting vooraf gaat. Er wordt niet gegeten binnen een periode van twee uur die de gasmeting vooraf gaat. De tijdsduur tussen het gebruik van het produkt en de gasmeting is dus telkens ongeveer 12 uren. De gassen worden gemeten in ppb .

Alle gaswaarden worden uitgedrukt in ppb. *A-morgen: Proefpersoon A, gasmetingen ’s morgens uitgevoerd voor het eten. **A-avond: Proefpersoon A, gasmetingen ’s avonds uitgevoerd voor het eten.

0 Avg dag 1-16: het gemiddelde van de dagwaarden over de 2005/0222 Elke dag-meting is een gemiddelde waarde van 3 gasmetingerf. De volgende formuleringen worden toegevoegd ter illustratie. Voor andere formuleringen wordt ook verwezen naar de gekende formuleringen die beschreven zijn in de literatuur en die vermeld zijn in dit dokument. De ingrediënten van deze innovatieve ingrediënten kunnen gebruikt worden in alle gekende varianten van oral care formuleringen. De dosering van de ingrediënten wordt vermeld in gewichtsprocent (%) ten opzichte van het gewicht van de gehele formulering. chewing gum

*Peptide mix & chitosan: het gebruik van gehydrolyzeerd chitosan met een Mw van maximum 35 kDa, of van epsilon-polylysine, of van een combinatie ervan met een of meer andere antimicrobiele peptiden. Lozenge & mint 0.5 gram

mondspoelmiddel & mond spray

Pasta & dentriflce