JPH0469331A - 徐放性エマルジョン製剤 - Google Patents
徐放性エマルジョン製剤Info
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- JPH0469331A JPH0469331A JP18182690A JP18182690A JPH0469331A JP H0469331 A JPH0469331 A JP H0469331A JP 18182690 A JP18182690 A JP 18182690A JP 18182690 A JP18182690 A JP 18182690A JP H0469331 A JPH0469331 A JP H0469331A
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- Japan
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- emulsion
- polylysine
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- release
- oil
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は徐放化剤および徐放性エマルジョン製剤に関す
る。更に詳しくはポリリジンを有効成分とするＯ／Ｗエ
マルジョン製剤用徐放化荊およびポリリジンを含有した
Ｏ／Ｗエマルジョン製剤からなる徐放性エマルジョン製
剤に関する。
る。更に詳しくはポリリジンを有効成分とするＯ／Ｗエ
マルジョン製剤用徐放化荊およびポリリジンを含有した
Ｏ／Ｗエマルジョン製剤からなる徐放性エマルジョン製
剤に関する。
近年、薬剤学や医療技術が発展したことに伴い、生体内
に対する薬物投与の影響が注目されている。そこで、特
に製剤分野においては、ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍ （以下ＤＤＳと略す）すなわち、生理活
性物質を運搬する担体を利用することにまり、薬物の徐
放化および標的部位へのターゲツティングを目的とした
新しい剤形の開発に関する研究か盛んに行われている。
に対する薬物投与の影響が注目されている。そこで、特
に製剤分野においては、ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍ （以下ＤＤＳと略す）すなわち、生理活
性物質を運搬する担体を利用することにまり、薬物の徐
放化および標的部位へのターゲツティングを目的とした
新しい剤形の開発に関する研究か盛んに行われている。
すでに、ＤＤＳ製剤としてエマルジョンＣＪ、Ｃｌ１ｎ
、Ｐｈａｒｍ、、Ｉ：１１ ２７（１９７６））、リポ
ソーム、マイクロスフェアルおよびマイクロスフェア等
の分子集合体が調製され、これらの裂開的特徴などが報
告されている。
、Ｐｈａｒｍ、、Ｉ：１１ ２７（１９７６））、リポ
ソーム、マイクロスフェアルおよびマイクロスフェア等
の分子集合体が調製され、これらの裂開的特徴などが報
告されている。
さらに、最近ではＤＤＳ製剤の生体内適合性についても
検討されており、中でもすでに臨床応用されている脂肪
乳剤を基本としたエマルジョンについては、生体内投与
に際しての安全性も確立されている〔日本輸液学雑誌、
ユ、１２６−１３４（１９６９））。したがって、こう
した点からもエマルジョン製剤は担体とて有用であると
考えられる。
検討されており、中でもすでに臨床応用されている脂肪
乳剤を基本としたエマルジョンについては、生体内投与
に際しての安全性も確立されている〔日本輸液学雑誌、
ユ、１２６−１３４（１９６９））。したがって、こう
した点からもエマルジョン製剤は担体とて有用であると
考えられる。
このようなエマルジョン製剤の薬物放出特性に関しては
これまでに数多くの報告がなされている。
これまでに数多くの報告がなされている。
例えばＣａｊｋｏｖａｃ （Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ９
．Ｔｅｃｈ、、 ３０． ２４８ ２５２ （１
９８４）〕はエマルジョン油層含量により薬物放出量に
差が生し、その含量が低くなるにつれ放出は増大してゆ
き、Ｗ１０タイプからＯ／Ｗタイプへの転相は放出を促
進させるというエマルジョンタイプと放出速度の関連性
を報告している。また、山間ら〔薬剤学、４８，２８５
−２９０ （１９８８）〕は、マルチプルエマルジョン
（０／Ｗ１０Ｗ／○／Ｗ）とシングルエマルジョン（○
／Ｗ。
．Ｔｅｃｈ、、 ３０． ２４８ ２５２ （１
９８４）〕はエマルジョン油層含量により薬物放出量に
差が生し、その含量が低くなるにつれ放出は増大してゆ
き、Ｗ１０タイプからＯ／Ｗタイプへの転相は放出を促
進させるというエマルジョンタイプと放出速度の関連性
を報告している。また、山間ら〔薬剤学、４８，２８５
−２９０ （１９８８）〕は、マルチプルエマルジョン
（０／Ｗ１０Ｗ／○／Ｗ）とシングルエマルジョン（○
／Ｗ。
Ｗｌｏ）で比較検討し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいては
Ｗｌｏ、Ｏ／Ｗ１０タイプが０／ＷやＷ１０／Ｗタイプ
に比べて放出量が１／２に抑えられており、放出特性は
外相の性質に左右されることを示した。ｉｎ ｖｉｖ
ｏについても各々エマルジョンタイプに徐放効果が認め
られたと報告している。
Ｗｌｏ、Ｏ／Ｗ１０タイプが０／ＷやＷ１０／Ｗタイプ
に比べて放出量が１／２に抑えられており、放出特性は
外相の性質に左右されることを示した。ｉｎ ｖｉｖ
ｏについても各々エマルジョンタイプに徐放効果が認め
られたと報告している。
しかし、油相の物理化学的性質が薬物放出特性に及ぼす
影響を調べた報告は少ない。エマルジョン製剤では油相
の性質と薬物の相互作用が放出速度を決定する大きな要
因となるため、この問題を明らかにすることは重要であ
ると考えられる。
影響を調べた報告は少ない。エマルジョン製剤では油相
の性質と薬物の相互作用が放出速度を決定する大きな要
因となるため、この問題を明らかにすることは重要であ
ると考えられる。
〔課題を解決するための手段］
本発明者らは、油相に単一の脂肪酸からなる各種トリグ
リセライドを用いてエマルジョンを調製し、薬物放出に
対する脂肪酸の炭素数の影響を検討するに際し、塩基性
アミノ酸の重合体であるαＤ−ポリリジン（以下Ｐ−Ｌ
ｙｓまたはポリリジンと略す）を用いてエマルジョン粒
子表面をコーティングすることによりエマルジョンから
の薬物放出における徐放性効果を見出し、本発明を完成
した。
リセライドを用いてエマルジョンを調製し、薬物放出に
対する脂肪酸の炭素数の影響を検討するに際し、塩基性
アミノ酸の重合体であるαＤ−ポリリジン（以下Ｐ−Ｌ
ｙｓまたはポリリジンと略す）を用いてエマルジョン粒
子表面をコーティングすることによりエマルジョンから
の薬物放出における徐放性効果を見出し、本発明を完成
した。
即ち、本発明はポリリジンを有効成分とする○／Ｗエマ
ルジョン製剤用徐放化剤、ならびにポリリジンを含有し
た０／Ｗエマルジゴン製剤からなる徐放性エマルジョン
製剤に関するものである。
ルジョン製剤用徐放化剤、ならびにポリリジンを含有し
た０／Ｗエマルジゴン製剤からなる徐放性エマルジョン
製剤に関するものである。
本発明の徐放化エマルジョン製剤は通常の０／Ｗ（水中
油型）エマルジョンに徐放化されるべき薬物およびポリ
リジンを含有したものである。Ｏ／・Ｗエマルジョンは
油脂、乳化剤（必要に応じ乳化補助剤、安定化剤を加え
る）、薬物および水分から構成され、それにポリリジン
を添加することにより徐放化される。
油型）エマルジョンに徐放化されるべき薬物およびポリ
リジンを含有したものである。Ｏ／・Ｗエマルジョンは
油脂、乳化剤（必要に応じ乳化補助剤、安定化剤を加え
る）、薬物および水分から構成され、それにポリリジン
を添加することにより徐放化される。
油脂の例としては、大豆油、ゴマ油、コーン油、サフラ
ワー油、アーモンド油、オリーブ油、ツハキ油、う、カ
セイ油等の天然物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリ
アセチン等の合成油があげられる。また、必要に応して
ビタミンＥ、ジブチルヒドロキントルエン（ＢＨＴ）、
ブチルヒドロキシアニソール（Ｂ）（Ａ）等の酸化防止
剤を添加してもよい。
ワー油、アーモンド油、オリーブ油、ツハキ油、う、カ
セイ油等の天然物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリ
アセチン等の合成油があげられる。また、必要に応して
ビタミンＥ、ジブチルヒドロキントルエン（ＢＨＴ）、
ブチルヒドロキシアニソール（Ｂ）（Ａ）等の酸化防止
剤を添加してもよい。
乳化剤の例としては、リン脂質、非イオン性界面活性剤
があげられる。リン脂質の例としては、レシチン（ホス
ファチジルコリン）、リンレシチン（リゾホスファチジ
ルコリン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファ
チジン酸、水素添加レシチンまたはこれらの混合物があ
げられる。
があげられる。リン脂質の例としては、レシチン（ホス
ファチジルコリン）、リンレシチン（リゾホスファチジ
ルコリン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファ
チジン酸、水素添加レシチンまたはこれらの混合物があ
げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシアルキ
レン共重合体、ポリアルキレングリコール、硬化ヒマシ
油ポリオキシアルキレン誘導体、ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体などがあげられる。
レン共重合体、ポリアルキレングリコール、硬化ヒマシ
油ポリオキシアルキレン誘導体、ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体などがあげられる。
乳化補助剤の例としては、ステアリン酸、オレイン酸、
リノール酸、パルミチン酸、リルン酸、ミリスチン酸等
のＣｌ０−２４の脂肪酸のカリウム塩またはナトリウム
塩があげられる。なお、これらの使用量はエマルジョン
全体の０．３％以下であることが望ましい。
リノール酸、パルミチン酸、リルン酸、ミリスチン酸等
のＣｌ０−２４の脂肪酸のカリウム塩またはナトリウム
塩があげられる。なお、これらの使用量はエマルジョン
全体の０．３％以下であることが望ましい。
安定化剤の例としては、コレステロール、ホスファチジ
ン酸があげられ、これらはエマルジョン全体の１％以下
で使用される。
ン酸があげられ、これらはエマルジョン全体の１％以下
で使用される。
徐放化される薬物の例としては、種々の薬物が利用でき
る。例えば、グリピチド、グリクラチド、シグリタゾン
などの抗糖尿病薬、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミン
Ｄなどのビタミン類、ヘパリン、カベキサートーメシラ
ートなどの抗凝集剤、スロクチジル、ナファザトロム、
ピコタミド、ヘパリン−オリゴサンカライド、アンチイ
スロンビン■などの抗血栓剤、ベクロブラート、ペザフ
ィプラート、エトフィブラート、フェノフィブラートな
どの脂質低下剤、モルソドミン、ヒドララジン、ジヒド
ララジン、ニコランジルなどの血管拡張剤、ディルチア
ゼム、フルナリジン、ガロパミル、ヴエラバミル、ニフ
ェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン
、リドフラジン、ニルジピンなどのカルシウム拮抗剤、
カプトプリル、エナラプリル、ミノキシジル、ジヒドロ
エルゴトキシン、ジヒドロエルゴトキシンーメシラート
、エンドララジンなどの抗高血圧剤、トリアムテレン、
ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ビレタニド、メト
ラゾンなどの利尿剤、プフロメジル、ミノキシジル、カ
ドララジン、プロベントフィリンなどの末梢血管拡張剤
、タリノロール、プロプラノロール、アテノロール、メ
トプロロール、ナドロール、ピントコール、オクスプレ
ノロール、ラペタロールなどのβ−フロツカ−、テスト
ステロン、テストステロンウンデカン酸エステル、プロ
ゲステロン、プレグネノロン、コルチコステロン、コル
チソール、コーチシン、プレドニソロン、メチルプレド
ニソロン、デキサメタソンなどのステロイドホルモン類
、プロスタグランジンＥ１、アルプロスタジル、カルボ
プロスト、エボプロステノール、スルプロストンなどの
プロスタグランジン類、セファマンドール、セフメツキ
シム、セフォペラゾン、セファレキシン、セファレキシ
ン、セファロチン、セフアゼトン、セフメツキシム、セ
ファレキシン、セフオキシチン、セファロチン、フォス
ミドマイシン、フォスミドマイシン、テトラサイクリン
、クロルテトラサイクリンやマクロライド系抗生物質、
アミノ糖系抗生物質などの抗生物質、グロスホルモン、
ソ７）１−ロピン、ソマトスタチン、インシュリン、カ
ルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） 、カルシト
ニン遺伝子関連ペプチド（ＣＯＲＰ） 、グルカゴン、
セクレチン、ＡＣＴＨ−ＬＨ−ＲＨ等のポリペプチドホ
ルモン、α−インターフェロン、βインターフェロン、
Ｔ−インターフェロン、ＴＮＦ、ＩＬ、系等のポリペプ
チド、コリネバクテリウム バルム（Ｃｏｙｎｅｂａｋ
ｅｒｉｕｍ Ｐａｒｕｕｍ）、ヘパテイス Ｂ ワク
チン（Ｈｅｐａｔｉｓ ＢＶａｃｃｉｎ）、ラクトバ
チルスワクチン（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ Ｖａ
ｃｃｉｎ）、プノイモコノカル ワクチン（Ｐｎｅｕｍ
ｏｃｏｃｃａｌ Ｖａｃｃｉｎ）等のワクチン、ウロ
キナーゼ等の生理活性ポリペプチドまたは蛋白質類、ク
ロールメチン、サイクロフォスフアミド、メルフアラン
、クロラムブシル、ブスルファン、チオテハ、メトトレ
キサート、５−フルルラシル、シタラビン、６−メルカ
プトプリン６−ナオグアニン、ヴインクリスチン、ヴイ
ンプラスチン、ヴインデシン、アクチンマイシンＤ、マ
イトマイシンＣ、マイトラマイシン、ドキソルビシン、
プレオマイシン、シスプラティン、プロカルバジン、ニ
ストラムスティン等の抗腫瘍剤、インドメタシン、ジク
ロフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、ケト
プロフェン、ビルプロフェン、スプロフェン等の抗リュ
ーマチ剤、ケトチフェンフマラート、プロカテロール、
チアラミド、トラニラストなどの抗アレルギー剤、フル
ラゼハム、ロラゼハムなどの睡眠鎮静剤、オキサゼパム
、ジアゼパム、プロマゼパムなどの精神作用剤などが例
示としてあげられる。
る。例えば、グリピチド、グリクラチド、シグリタゾン
などの抗糖尿病薬、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミン
Ｄなどのビタミン類、ヘパリン、カベキサートーメシラ
ートなどの抗凝集剤、スロクチジル、ナファザトロム、
ピコタミド、ヘパリン−オリゴサンカライド、アンチイ
スロンビン■などの抗血栓剤、ベクロブラート、ペザフ
ィプラート、エトフィブラート、フェノフィブラートな
どの脂質低下剤、モルソドミン、ヒドララジン、ジヒド
ララジン、ニコランジルなどの血管拡張剤、ディルチア
ゼム、フルナリジン、ガロパミル、ヴエラバミル、ニフ
ェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン
、リドフラジン、ニルジピンなどのカルシウム拮抗剤、
カプトプリル、エナラプリル、ミノキシジル、ジヒドロ
エルゴトキシン、ジヒドロエルゴトキシンーメシラート
、エンドララジンなどの抗高血圧剤、トリアムテレン、
ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ビレタニド、メト
ラゾンなどの利尿剤、プフロメジル、ミノキシジル、カ
ドララジン、プロベントフィリンなどの末梢血管拡張剤
、タリノロール、プロプラノロール、アテノロール、メ
トプロロール、ナドロール、ピントコール、オクスプレ
ノロール、ラペタロールなどのβ−フロツカ−、テスト
ステロン、テストステロンウンデカン酸エステル、プロ
ゲステロン、プレグネノロン、コルチコステロン、コル
チソール、コーチシン、プレドニソロン、メチルプレド
ニソロン、デキサメタソンなどのステロイドホルモン類
、プロスタグランジンＥ１、アルプロスタジル、カルボ
プロスト、エボプロステノール、スルプロストンなどの
プロスタグランジン類、セファマンドール、セフメツキ
シム、セフォペラゾン、セファレキシン、セファレキシ
ン、セファロチン、セフアゼトン、セフメツキシム、セ
ファレキシン、セフオキシチン、セファロチン、フォス
ミドマイシン、フォスミドマイシン、テトラサイクリン
、クロルテトラサイクリンやマクロライド系抗生物質、
アミノ糖系抗生物質などの抗生物質、グロスホルモン、
ソ７）１−ロピン、ソマトスタチン、インシュリン、カ
ルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） 、カルシト
ニン遺伝子関連ペプチド（ＣＯＲＰ） 、グルカゴン、
セクレチン、ＡＣＴＨ−ＬＨ−ＲＨ等のポリペプチドホ
ルモン、α−インターフェロン、βインターフェロン、
Ｔ−インターフェロン、ＴＮＦ、ＩＬ、系等のポリペプ
チド、コリネバクテリウム バルム（Ｃｏｙｎｅｂａｋ
ｅｒｉｕｍ Ｐａｒｕｕｍ）、ヘパテイス Ｂ ワク
チン（Ｈｅｐａｔｉｓ ＢＶａｃｃｉｎ）、ラクトバ
チルスワクチン（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ Ｖａ
ｃｃｉｎ）、プノイモコノカル ワクチン（Ｐｎｅｕｍ
ｏｃｏｃｃａｌ Ｖａｃｃｉｎ）等のワクチン、ウロ
キナーゼ等の生理活性ポリペプチドまたは蛋白質類、ク
ロールメチン、サイクロフォスフアミド、メルフアラン
、クロラムブシル、ブスルファン、チオテハ、メトトレ
キサート、５−フルルラシル、シタラビン、６−メルカ
プトプリン６−ナオグアニン、ヴインクリスチン、ヴイ
ンプラスチン、ヴインデシン、アクチンマイシンＤ、マ
イトマイシンＣ、マイトラマイシン、ドキソルビシン、
プレオマイシン、シスプラティン、プロカルバジン、ニ
ストラムスティン等の抗腫瘍剤、インドメタシン、ジク
ロフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、ケト
プロフェン、ビルプロフェン、スプロフェン等の抗リュ
ーマチ剤、ケトチフェンフマラート、プロカテロール、
チアラミド、トラニラストなどの抗アレルギー剤、フル
ラゼハム、ロラゼハムなどの睡眠鎮静剤、オキサゼパム
、ジアゼパム、プロマゼパムなどの精神作用剤などが例
示としてあげられる。
本発明の徐放性エマルジョン製剤は、前記した油脂、乳
化剤、それに必要に応し乳化補助剤、安定化剤を加え、
徐放化すべき薬物を加えて混合溶解し、水を加えてホモ
ゲナイズして０／Ｗエマルジョンとなし、これにポリリ
ジンのリン酸緩衝液溶液を添加、攪拌することによって
調製される。
化剤、それに必要に応し乳化補助剤、安定化剤を加え、
徐放化すべき薬物を加えて混合溶解し、水を加えてホモ
ゲナイズして０／Ｗエマルジョンとなし、これにポリリ
ジンのリン酸緩衝液溶液を添加、攪拌することによって
調製される。
スナわち、０／Ｗエマルジョンは、前記乳化剤および油
脂を材料として常法により調製することができる。詳細
に云えば、例えば、油脂として大豆油やゴマ油１００部
、乳化剤として即製の精製レシチン５〜２０部、好まし
くは６〜１８部、最適には１２部を用意し、これに薬物
を加え、溶解し、これらに適量の水を添加して水量に比
して２０％以下の油脂量となるように調製すればよく、
好適には油脂と水が１００部対５００〜５０００部にて
使用すればよい。そして、約８０℃にてホモミキサーに
より粗乳化し、さらにホモジナイザーにより精乳化して
得られる。ホモジナイザーとしては、常用の例えば加圧
噴射型ホモジナイザーや超音波ホモジナイザーなとの均
質化装置を使用すればよい。必要に応して、乳化補助剤
例えばステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミ
チン酸、リルン酸、ミリスチン酸などの炭素数１０〜２
４の脂肪酸またはそのナトリウム塩やカリウム塩などの
アルカリ金属塩を０．３％以下安定化剤、例えばコレス
テロールやホスファチジン酸を１％以下、や等張化剤、
例えばブドウ糖やグリセリンなどを加えてもよい。この
ようにして調製したＯ／Ｗエマルジョンにポリリジンの
例えばリン酸緩衝液溶液をエマルジョン：ポリリジン約
１：１の割合に混しることによって徐放性０／Ｗエマル
ジョン製剤が調製される。添加されるポリリジン溶液の
濃度は徐放性エマルジョン製剤において１×１０−５〜
１’Ｘ１０−９モル／ｌであればよく、好ましくはｌＸ
ｌ０−’〜ｌＸｌ０−．”モル／１であり、特に例示す
れば例えばリン酸緩衝夜１００ｇ当たり約６．７５Ｘ１
０−’モル程度を用いればよく、この濃度はポリリジン
の分子量換算濃度（ｗ ／ ｗ ）で、ポリリジンの分
子量２２００００の場合０．０１５％、５５０００の場
合０．００３７５％、８０００の場合０．０００６７％
に相当する。またポリリジンの分子量は一般の市販品の
それでよく、例えば分子量１０００〜５０００００であ
る。
脂を材料として常法により調製することができる。詳細
に云えば、例えば、油脂として大豆油やゴマ油１００部
、乳化剤として即製の精製レシチン５〜２０部、好まし
くは６〜１８部、最適には１２部を用意し、これに薬物
を加え、溶解し、これらに適量の水を添加して水量に比
して２０％以下の油脂量となるように調製すればよく、
好適には油脂と水が１００部対５００〜５０００部にて
使用すればよい。そして、約８０℃にてホモミキサーに
より粗乳化し、さらにホモジナイザーにより精乳化して
得られる。ホモジナイザーとしては、常用の例えば加圧
噴射型ホモジナイザーや超音波ホモジナイザーなとの均
質化装置を使用すればよい。必要に応して、乳化補助剤
例えばステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミ
チン酸、リルン酸、ミリスチン酸などの炭素数１０〜２
４の脂肪酸またはそのナトリウム塩やカリウム塩などの
アルカリ金属塩を０．３％以下安定化剤、例えばコレス
テロールやホスファチジン酸を１％以下、や等張化剤、
例えばブドウ糖やグリセリンなどを加えてもよい。この
ようにして調製したＯ／Ｗエマルジョンにポリリジンの
例えばリン酸緩衝液溶液をエマルジョン：ポリリジン約
１：１の割合に混しることによって徐放性０／Ｗエマル
ジョン製剤が調製される。添加されるポリリジン溶液の
濃度は徐放性エマルジョン製剤において１×１０−５〜
１’Ｘ１０−９モル／ｌであればよく、好ましくはｌＸ
ｌ０−’〜ｌＸｌ０−．”モル／１であり、特に例示す
れば例えばリン酸緩衝夜１００ｇ当たり約６．７５Ｘ１
０−’モル程度を用いればよく、この濃度はポリリジン
の分子量換算濃度（ｗ ／ ｗ ）で、ポリリジンの分
子量２２００００の場合０．０１５％、５５０００の場
合０．００３７５％、８０００の場合０．０００６７％
に相当する。またポリリジンの分子量は一般の市販品の
それでよく、例えば分子量１０００〜５０００００であ
る。
以下、本発明の実施例を例示としてあげる。
実施例 １
■、林料
エマルジョン調製には油相に各種トリグリセライド（バ
ナセート８００：飽和脂肪酸鎖の炭素数８．１０００：
同炭素数１０．１２００：同炭素数１２．１４００：同
炭素数１４および１６００：同炭素数１６、以上日本油
脂＠）、乳化剤として精製卵黄レシチン（旭化成工業■
）、等張化剤としてグリセリン（和光純薬■）および乳
化補助剤にパルミチン酸（日本油脂＠）を用いた。マー
カー物質としてインドメタシン（和光純薬■）を用い、
エマルジョン粒子表面のコーティングにはα−Ｄ−ポリ
リジン（シグマ化学■）を使用した。
ナセート８００：飽和脂肪酸鎖の炭素数８．１０００：
同炭素数１０．１２００：同炭素数１２．１４００：同
炭素数１４および１６００：同炭素数１６、以上日本油
脂＠）、乳化剤として精製卵黄レシチン（旭化成工業■
）、等張化剤としてグリセリン（和光純薬■）および乳
化補助剤にパルミチン酸（日本油脂＠）を用いた。マー
カー物質としてインドメタシン（和光純薬■）を用い、
エマルジョン粒子表面のコーティングにはα−Ｄ−ポリ
リジン（シグマ化学■）を使用した。
リン酸緩衝液は、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素
ナトリウムおよび塩化ナトリウム（いずれも和光純薬＠
）を用いてイオン強度０．１５４に調整し、ｐＨ７，４
，６，８および６．１の各溶液を調製した。
ナトリウムおよび塩化ナトリウム（いずれも和光純薬＠
）を用いてイオン強度０．１５４に調整し、ｐＨ７，４
，６，８および６．１の各溶液を調製した。
２、エマルジョンのＵ法
レシチン４．８ｇ、グリセリンｌｏｇおよびパルミチン
酸０．４ｇと、あらかしめインドメタシン０．２ｇを？
容解させたトリグリセライド４０ｇとを混合し、１５分
間攪拌しながら溶解した。次に、その溶解液に、９０℃
に加熱した精製水を加えて全量を４００ｇとした。この
混合物に対し、Ｔ、に、オートホモミキサー（特殊機化
工業−ＴｙｐｅＢ）を用いて、９０℃、回転数１１００
０Ｏｒｐで２０分間機械的−次乳化を行った。その後、
この乳化液をホモジナイザー（ＷＧＡＵＬＩＮ社１５Ｍ
−８ＴＡ）により、４５００ｐｓｉ。
酸０．４ｇと、あらかしめインドメタシン０．２ｇを？
容解させたトリグリセライド４０ｇとを混合し、１５分
間攪拌しながら溶解した。次に、その溶解液に、９０℃
に加熱した精製水を加えて全量を４００ｇとした。この
混合物に対し、Ｔ、に、オートホモミキサー（特殊機化
工業−ＴｙｐｅＢ）を用いて、９０℃、回転数１１００
０Ｏｒｐで２０分間機械的−次乳化を行った。その後、
この乳化液をホモジナイザー（ＷＧＡＵＬＩＮ社１５Ｍ
−８ＴＡ）により、４５００ｐｓｉ。
バス回数１０回で二次乳化しＯ／Ｗエマルジョンを調製
した。
した。
３、放班去襞
エマルジョンからの薬物放出実験は、坐剤放出試験器（
富山産業■）を用いて以下のように行った。すなわち、
三つ口びんの中に所定のｐＨに調製したリン酸緩衝液を
３００ｍｌを入れ、その中にフィルター（０，０２５μ
ｍ）をはさんだ筒を装着した。この際、温度は３７℃に
一定とした。
富山産業■）を用いて以下のように行った。すなわち、
三つ口びんの中に所定のｐＨに調製したリン酸緩衝液を
３００ｍｌを入れ、その中にフィルター（０，０２５μ
ｍ）をはさんだ筒を装着した。この際、温度は３７℃に
一定とした。
上記の方法で調製したエマルジョン２０ｍ１を試料とし
て用い、フィルターを介して放出させた。
て用い、フィルターを介して放出させた。
このとき、放出相は回転数７５Ｏｒｐｍで攪拌しエマル
ジョン中の回転翼の回転数は１０ｒｐｍとした。放出相
中の薬物濃度は、経時的に採取した放出液を１０μβず
つ高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ４Ａ、島津製作所
＃１）に注入し、吸光度２６０ｎｍ、カラムＰＲ−３ｅ
ｌｅｃｔ Ｂ、流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
ジョン中の回転翼の回転数は１０ｒｐｍとした。放出相
中の薬物濃度は、経時的に採取した放出液を１０μβず
つ高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ４Ａ、島津製作所
＃１）に注入し、吸光度２６０ｎｍ、カラムＰＲ−３ｅ
ｌｅｃｔ Ｂ、流速１．５ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
この際、移動相はメタノール：水：酢酸−７０７３０：
０．１とし、絶対検量線法により薬物濃度を算出した。
０．１とし、絶対検量線法により薬物濃度を算出した。
４、実験方法
Ａ）゛ の−いによる
エマルジョン試料は、脂肪酸部分の異なるトリグリセラ
イドを油相に用いて５種類を調製した。
イドを油相に用いて５種類を調製した。
すなわち、飽和脂肪酸類の炭素数を８．１０，１２．１
４および１６（以下、各ｋ Ｃａ、 Ｃｏｏ、 Ｃｏ
ｚＣＺおよびＣＩ６と略す）とした。さらに、油相とし
て大豆油を用いたエマルジョンと薬物水溶液を加え、計
７種の試料について調製後直ちに放出実験を行った。な
お、放出液のｐＨは、生体内の血液中および小腸吸収部
位を想定して７．４．６゜７および６．１の３種で検討
した。
４および１６（以下、各ｋ Ｃａ、 Ｃｏｏ、 Ｃｏ
ｚＣＺおよびＣＩ６と略す）とした。さらに、油相とし
て大豆油を用いたエマルジョンと薬物水溶液を加え、計
７種の試料について調製後直ちに放出実験を行った。な
お、放出液のｐＨは、生体内の血液中および小腸吸収部
位を想定して７．４．６゜７および６．１の３種で検討
した。
Ｂ）エマルジョン の による′
上記の処方中、油相を２倍量に変化させたエマルジョン
を調製した。すなわち、Ｃ８のトリグリセライド８０ｇ
、インドメタシン０．４ｇ、レシチン９．６ｇおよびグ
リセリン１０ｇを用いて同様に乳化を行った。別に、各
分子量の異なる（Ｍ。
を調製した。すなわち、Ｃ８のトリグリセライド８０ｇ
、インドメタシン０．４ｇ、レシチン９．６ｇおよびグ
リセリン１０ｇを用いて同様に乳化を行った。別に、各
分子量の異なる（Ｍ。
Ｗ＝２２００００．５５０００および８８００）Ｐ−Ｌ
ｙｓをｐＨ６，７のリン酸緩衝液中に溶解（リン酸緩衝
液１００ｇ当たり約６．７５ＸｌＯモル含有）し、各々
同しモル濃度溶液に調製した。
ｙｓをｐＨ６，７のリン酸緩衝液中に溶解（リン酸緩衝
液１００ｇ当たり約６．７５ＸｌＯモル含有）し、各々
同しモル濃度溶液に調製した。
エマルジョンの一定量をとり、その中へＰ−Ｌ４ｓ溶液
をエマルジョンとの容量比が１＝１になるまで少量ずつ
加え、Ｐ−Ｌｙｓをエマルジョン表面に吸着させた。こ
の際、その混合液を連続的に攪拌し、Ｐ−Ｌｙｓ添加後
もさらに３０分間攪拌し、試料とした。
をエマルジョンとの容量比が１＝１になるまで少量ずつ
加え、Ｐ−Ｌｙｓをエマルジョン表面に吸着させた。こ
の際、その混合液を連続的に攪拌し、Ｐ−Ｌｙｓ添加後
もさらに３０分間攪拌し、試料とした。
結果
Ａ）油相の違いによる薬物放出特性
エマルジョンからの ・
油相が異なる６種のエマルジョンおよび対照としての薬
物水溶液からのインドメタシン放出量を第１図δこボす
。これは放出相のｐＨを７．４で測定した結果を表して
おり、明らかに、油相に用いたトリグリセライドの違い
により、放出速度が異なることがわかる。例えば、放出
後８時間目で放出すると Ｃ８では、１．Ｉ Ｘ １０−５ｇ／ｍｊ！ （３２％
）、Ｃ１０では、９．ＯＸ １０−６ｇ／ｍｌ （２
７％）、ＣＩ□では、７． Ｏｘ １０−６ｇ／ｍ
＋！ （２１％）、ＣＩ４では、２．０ＸＩＯ−’ｇ
／ｍｆｆ （１１％）、ＣＩ６では、１．５ Ｘ １
０−６ｇ／ｍ／！ （４％）となり、脂肪酸の炭素数
が多くなり、油相の疏水性が増すにつれて薬物放出速度
は小さくなった。
物水溶液からのインドメタシン放出量を第１図δこボす
。これは放出相のｐＨを７．４で測定した結果を表して
おり、明らかに、油相に用いたトリグリセライドの違い
により、放出速度が異なることがわかる。例えば、放出
後８時間目で放出すると Ｃ８では、１．Ｉ Ｘ １０−５ｇ／ｍｊ！ （３２％
）、Ｃ１０では、９．ＯＸ １０−６ｇ／ｍｌ （２
７％）、ＣＩ□では、７． Ｏｘ １０−６ｇ／ｍ
＋！ （２１％）、ＣＩ４では、２．０ＸＩＯ−’ｇ
／ｍｆｆ （１１％）、ＣＩ６では、１．５ Ｘ １
０−６ｇ／ｍ／！ （４％）となり、脂肪酸の炭素数
が多くなり、油相の疏水性が増すにつれて薬物放出速度
は小さくなった。
また、対照に用いた薬物水）８液からの放出量は２４
Ｘ Ｉ ０−５ｇ／ｍｌ （７０％）となり、エマルジ
ョンからの薬物放出は、レンチン界面膜が存在すること
とインドメタシンか親油性薬物て油相に移行しやすいた
めに、全面的に抑えられることと思われる。
Ｘ Ｉ ０−５ｇ／ｍｌ （７０％）となり、エマルジ
ョンからの薬物放出は、レンチン界面膜が存在すること
とインドメタシンか親油性薬物て油相に移行しやすいた
めに、全面的に抑えられることと思われる。
さらに、脂肪乳剤の代表的な油相に用いられている大豆
油では、第１図よりＣ１□とＣＩ４の中間にその放出量
あるいは放出パターンが位置するという特徴が認められ
た。
油では、第１図よりＣ１□とＣＩ４の中間にその放出量
あるいは放出パターンが位置するという特徴が認められ
た。
Ｂ）エマルジョン粒子の修飾による徐放化■Ｐ−Ｌ ｓ
による′、 ヒ： コーティングを施していないエマルジョンからの薬物放
出を対照とし、分子量２２００００のＰＬｙｓで油滴を
コーティングしたときの放出量の経時的変化を第２図に
示す。なお、エマルジョンの油相には、最も放出率の高
かったＣ８のトリグリセライドを用いた。明らかに、Ｐ
−Ｌｙｓのコーテイング膜の存在は薬物放出量を抑えて
いた。
による′、 ヒ： コーティングを施していないエマルジョンからの薬物放
出を対照とし、分子量２２００００のＰＬｙｓで油滴を
コーティングしたときの放出量の経時的変化を第２図に
示す。なお、エマルジョンの油相には、最も放出率の高
かったＣ８のトリグリセライドを用いた。明らかに、Ｐ
−Ｌｙｓのコーテイング膜の存在は薬物放出量を抑えて
いた。
例えば８時間後では
ｐＨ７，４で１．１ ×１０−５ｇ／ｍＪ−＋４．６Ｘ
１０−＃′ｇ／ｍｌ、 ｐＨ６，７で６．７ ｘ １０−６ｇ／ｍｌ！−３．４
ＸｌＯ−’ｇ／ｍｆｆ、 ｐＨ６，１で３．４ Ｘ １０−”ｇ／ｍ１−１．７Ｘ
１０’ ｇ／ｍ１ マルジョンおよび本発明の徐放性０／Ｗエマルジョンか
らの放出パターンを示す。
１０−＃′ｇ／ｍｌ、 ｐＨ６，７で６．７ ｘ １０−６ｇ／ｍｌ！−３．４
ＸｌＯ−’ｇ／ｍｆｆ、 ｐＨ６，１で３．４ Ｘ １０−”ｇ／ｍ１−１．７Ｘ
１０’ ｇ／ｍ１ マルジョンおよび本発明の徐放性０／Ｗエマルジョンか
らの放出パターンを示す。
となった。
Ｐ−Ｌｙｓの分子量を、５５０００と８８００にした場
合の薬物放出量の変化をしらべた結果、分子量の減少に
伴い、放出量の増加が認められた。
合の薬物放出量の変化をしらべた結果、分子量の減少に
伴い、放出量の増加が認められた。
第１図はＯ／Ｗエマルジョンからの薬物の放出に及ぼす
脂肪酸の影響を示し、第２図はＯ／Ｗ工手続補正書 平成３年６月２６日
脂肪酸の影響を示し、第２図はＯ／Ｗ工手続補正書 平成３年６月２６日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）、ポリリジンを有効成分とするＯ／Ｗエマルジョ
ン製剤用徐放化剤。 （２）、ポリリジンが、分子量１０００〜５０００００
である請求項第１項記載の徐放化剤。 （３）、ポリリジンが、Ｄ体である請求項第１項記載の
徐放化剤。 （４）、ポリリジンを含有したＯ／Ｗエマルジョン製剤
であることを特徴とする徐放性エマルジョン製剤。 （５）、ポリリジンが、分子量１０００〜５０００００
である請求項第４項記載の製剤。（６）、ポリリジンが
、Ｄ体である請求項第４項記載の製剤。 （７）、徐放性エマルジョン製剤におけるポリリジンが
、１×１０＾−＾５〜１×１０＾−＾９モル／ｌである
請求項第４項記載の製剤。 （８）、徐放性エマルジョン製剤におけるポリリジンが
、１×１０＾−＾６〜１×１０＾−＾８モル／ｌである
請求項第４項記載の製剤。 （９）、Ｏ／Ｗエマルジョン製剤が、少なくとも油脂１
００部当たり乳化剤２〜２０部および適宜な水量にて２
０％以下の油脂量として調製されたＯ／Ｗエマルジョン
製剤である請求項第４項記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18182690A JPH0469331A (ja) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | 徐放性エマルジョン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18182690A JPH0469331A (ja) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | 徐放性エマルジョン製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0469331A true JPH0469331A (ja) | 1992-03-04 |
Family
ID=16107494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18182690A Pending JPH0469331A (ja) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | 徐放性エマルジョン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0469331A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
| JP2003521455A (ja) * | 1998-11-12 | 2003-07-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規治療法 |
| WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
| WO2006117029A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Lucas Huybrechts | Use of polylysine in combination with either green tea or olive extracts or both for use against halitosis |
| JP2007509954A (ja) * | 2003-10-27 | 2007-04-19 | ダウ コーニング コーポレーション | 局所的な適用のための徐放性の組成物及び基体へ活性な作用薬を配送する方法 |
| US20110269849A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-03 | Yuan Yao | Emulsions and Methods for the Preparation Thereof, and Methods for Improving Oxidative Stability of Lipids |
| CN105768031A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-07-20 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 果蔬调味汁及其制备方法 |
| US20180116988A1 (en) * | 2015-05-28 | 2018-05-03 | The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate | Methods of preventing and treating autoimmunity |
| EP3661487A4 (en) * | 2017-09-12 | 2021-05-05 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | FORMULATION OF A METOLAZONE EMULSION |
| US11013707B2 (en) | 2018-03-23 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Administration of oral methyldopa |
| US11052060B2 (en) | 2018-02-12 | 2021-07-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds and methods for treating autoimmunity |
-
1990
- 1990-07-10 JP JP18182690A patent/JPH0469331A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
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| US20110269849A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-03 | Yuan Yao | Emulsions and Methods for the Preparation Thereof, and Methods for Improving Oxidative Stability of Lipids |
| US20180116988A1 (en) * | 2015-05-28 | 2018-05-03 | The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate | Methods of preventing and treating autoimmunity |
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| EP3661487A4 (en) * | 2017-09-12 | 2021-05-05 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | FORMULATION OF A METOLAZONE EMULSION |
| US11389451B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-07-19 | Hyloris Developments S.A. | Metolazone emulsion formulation |
| US12121520B2 (en) | 2017-09-12 | 2024-10-22 | Hyloris Developments S.A. | Metolazone emulsion formulation |
| US11052060B2 (en) | 2018-02-12 | 2021-07-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds and methods for treating autoimmunity |
| US11013707B2 (en) | 2018-03-23 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Administration of oral methyldopa |
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