BE1025934A1

BE1025934A1 - Suspension pharmaceutique de méthylprednisolone

Info

Publication number: BE1025934A1
Application number: BE20195008A
Authority: BE
Inventors: Thomas Gerner Jacobsen; Ioannis Psarrakis; Konstantinos Lioumis
Original assignee: Hyloris Dev Sa
Priority date: 2018-01-12
Filing date: 2019-01-09
Publication date: 2019-08-09
Also published as: BE1025934B1; US20190216823A1

Abstract

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour administration orale. Les compositions sont des suspensions aqueuses prémélangées de méthylprednisolone et/ou des suspensions aqueuses homogènes de méthylprednisolone. Les compositions pharmaceutiques comprennent soit environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone, soit en variante environ 3 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone. Les compositions pharmaceutiques sont exceptionnellement stables au stockage et ont un goût agréable.

Description

SUSPENSION PHARMACEUTIQUE DE MÉTHYLPREDNISOLONE

RENVOI A DES DEMANDES CONNEXES [0001] La présente demande revendique l'avantage de la demande de brevet provisoire américaine n° 62/616,556, déposée le vendredi 12 janvier 2018, dont la description est incorporée ici à titre de référence dans son intégralité.

DOMAINE TECHNIQUE [0002] La présente invention concerne une suspension pharmaceutique de méthylprednisolone pour administration orale qui présente des caractéristiques de goût acceptables et une stabilité à long terme.

CONTEXTE [0003] La méthylprednisolone est un corticostéroïde. Le nom chimique de la méthylprednisolone est la lip,17,21-trihydroxy-6a-méthylprégna-l,4-diène3,20-dione et son poids moléculaire est de 374,5. Elle a la structure chimique suivante :

[0004] La méthylprednisolone est principalement utilisée comme agent antiinflammatoire ou immunosuppresseur dans le traitement de diverses maladies, notamment celles d'origine hématologique, allergique, inflammatoire, néoplasique et auto-immune. Par exemple, la méthylprednisolone soulage l'inflammation (gonflement, chaleur, rougeur et douleur) et est utilisée pour traiter certaines formes d'arthrite; des affections cutanées, du sang, des reins, des yeux, de la thyroïde et de l'intestin (par exemple, colite) ; des allergies graves; et l'asthme. La méthylprednisolone est également utilisée pour traiter

BE2019/5008 certains types de cancer. Malheureusement, la méthylprednisolone a un goût amer et très désagréable. Elle est également pratiquement insoluble dans l'eau. [0005] L'acétate de méthylprednisolone et les sels de succinate de sodium sont disponibles sous forme de compositions injectables. Le Depo-Medrol® (suspension injectable d'acétate de méthylprednisolone, 20 mg/ml, 40 mg/ml et 80 mg/ml) est disponible pour injection intramusculaire, intra-articulaire, des tissus mous ou intralésionnelle. Le Depo-Medrol® (suspension aqueuse stérile d'acétate de méthylprednisolone, 20 mg/ml et 40 mg/ml) est disponible pour injection intramusculaire et intrasynoviale chez les chevaux et les chiens, et injection intramusculaire chez les chats. Le Solu-Medrol® (succinate de sodium de méthylprednisolone pour injection, 40 mg/ml, 125 mg/2 ml, 500 mg/4 ml, 500 mg/8 ml, 1 g/8 ml, 1 g/16 ml et 2 g/ml 30,6 ml) est disponible pour administration intraveineuse ou intramusculaire.

[0006] Différents dosages de suspension orale de méthylprednisolone, allant de 2 mg/ml à 15 mg/ml, sont disponibles pour les animaux auprès de Wedgewood Pharmacy sur WedgewoodPetRx.com.

[0007] Le document Allen, Loyd V. Jr., International Journal of Pharmaceutical Compounding, Vol. 15, N^o 4, juillet/août 2011, décrit une autre suspension orale de méthylprednisolone (4 mg/ml). Cependant, l'utilisation de cette suspension est limitée par le manque de stabilité suffisante au stockage, c'est-à-dire qu'elle doit être utilisée dans les 14 jours et doit être conservée au réfrigérateur.

[0008] Les suspensions pharmaceutiques sont particulièrement utiles, par exemple, pour les patients pédiatriques et gériatriques, car elles sont faciles à avaler. Les suspensions prêtes à l'emploi favorisent l'observance et l'acceptation des patients par ces populations de patients. Cependant, elles manquent souvent de stabilité lors du stockage. Au fil du temps, les particules de médicament en suspension ont tendance à se déposer et même à former un gâteau, ce qui entraîne un dosage inadéquat ou inapproprié.

[0009] Il existe un besoin de suspensions orales de méthylprednisolone prêtes à l'emploi, stables et au goût efficacement masqué.

RÉSUMÉ [0010] La présente invention concerne une suspension aqueuse prémélangée pour administration orale comprenant environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone. La suspension a une durée de conservation d'au moins environ 12 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à une humidité

BE2019/5008 relative d'environ 60 %.

[0011] La présente invention concerne également une suspension aqueuse prémélangée pour administration orale. La suspension comprend environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone; un édulcorant en une quantité d'environ 0,1 % en poids à environ 2,0 % en poids; un conservateur en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ; un agent de suspension en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 2,0 % en poids ; un agent tampon en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids; un agent aromatisant en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ; et un agent de masquage du goût en une quantité d'environ 0,01 % en poids à environ 1,0 % en poids. La suspension a une durée de conservation d'au moins environ 12 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à une humidité relative d'environ 60 %.

[0012] Dans certains modes de réalisation, les suspensions décrites ici comprennent environ 3 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone. Dans d'autres modes de réalisation, les suspensions décrites ici comprennent environ 3,2 mg/ml de méthylprednisolone.

[0013] L'invention concerne également un procédé de traitement d'états allergiques, de maladies dermatologiques, de troubles endocriniens, de maladies gastro-intestinales, de troubles hématologiques, de maladies néoplasiques, de maladies du système nerveux, de maladies ophtalmiques, de néphropathies, de maladies respiratoires, de maladies rhumatismales, de trichinose avec atteinte neurologique ou myocardique, ou de méningite tuberculeuse avec bloc sousarachnoïdien ou imminent, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une suspension aqueuse prémélangée de méthylprednisolone pour administration orale.

BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS [0014] La figure 1 présente le chromatogramme fourni avec la méthylprednisolone pour la conformité du système SCR référencé dans la monographie de la Pharmacopée européenne pour la méthylprednisolone pour l'identification des impuretés.

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DESCRIPTION DÉTAILLÉE [0015] La description détaillée suivante est donnée à titre d'exemple et explicatif et les exemples suivants sont destinés à fournir une explication supplémentaire des compositions pharmaceutiques décrites ici. D'autres caractéristiques seront facilement apparentes à l'homme du métier à partir des exemples suivants qui sont fournis pour montrer la stabilité avantageuse des compositions pharmaceutiques. Cependant, ces exemples sont donnés uniquement à des fins d'illustration.

[0016] La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour administration orale. Les compositions pharmaceutiques sont des suspensions aqueuses prémélangées de méthylprednisolone qui sont stables au stockage. Dans certains modes de réalisation, la composition a une durée de conservation d'au moins environ 12 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à environ 60 % d'humidité relative. Dans certains modes de réalisation, la composition a une durée de conservation d'au moins environ 24 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à une humidité relative d'environ 60 %. Dans d'autres modes de réalisation, la composition a une durée de conservation d'au moins environ 36 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à une humidité relative d'environ 60 %. Tel qu'utilisé ici et tel que généralement compris dans la technique, le terme «durée de conservation» fait référence aux informations de date d'expiration soumises à un organisme de réglementation chargé d'approuver la commercialisation de la composition pharmaceutique. Dans le contexte de la durée de conservation, «au moins» par rapport à une période en mois signifie que la composition pharmaceutique peut être étiquetée avec une date de péremption représentant le dernier jour de la période de temps spécifiée, bien qu'elle puisse conserver des propriétés de stabilité au-delà.

[0017] Dans certains modes de réalisation, la composition conserve au moins environ 90 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ six mois. Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique conserve au moins environ 90 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ 12 mois.

[0018] Dans d'autres modes de réalisation, la composition peut conserver au moins environ 95 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ six mois. Dans certains modes de réalisation, la composition peut conserver au moins environ 95 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25

BE2019/5008 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ 12 mois.

[0019] Dans certains modes de réalisation, la composition peut conserver environ 95 % à environ 105 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ six mois. Dans certains modes de réalisation, la composition peut conserver 95 % à environ 105 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ 12 mois.

[0020] La présente invention concerne également une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant une suspension aqueuse homogène. Dans des modes de réalisation des compositions pharmaceutiques décrites ici, la composition est homogène après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ un an. Dans certains modes de réalisation, la composition est homogène après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ 24 mois.

[0021] Les suspensions aqueuses prémélangées et les suspensions aqueuses homogènes décrites dans le présent mémoire comprennent environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml ou, en variante, environ 3 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone. Par exemple, les suspensions aqueuses prémélangées et les suspensions aqueuses homogènes peuvent comprendre environ 3,2 mg/ml de méthylprednisolone.

[0022] Les compositions pharmaceutiques décrites ici peuvent être préparées, stockées et administrées de manière appropriée. Du fait que les suspensions aqueuses sont prémélangées et/ou homogènes et stables lors du stockage, les compositions pharmaceutiques décrites ici peuvent être préparées et stockées sous une forme posologique prête à l'emploi. «Prémélangée» signifie que la forme posologique est prête à l'emploi, c'est-à-dire qu'elle est fabriquée et vendue sous une forme qui peut être directement administrée aux patients sans qu'aucune étape de préparation, telle que la dilution, ne soit nécessaire avant l'administration. Les enfants et les patients gériatriques, entre autres, qui ont des difficultés à avaler des formes posologiques solides orales sont susceptibles de bénéficier des suspensions décrites dans le présent document, améliorant ainsi l'observance du patient et, en conséquence, les résultats du traitement.

[0023] Les compositions pharmaceutiques décrites ici peuvent comprendre l'un ou plusieurs parmi : un édulcorant, un conservateur, un agent de suspension, un agent tampon, un agent aromatisant et un agent de masquage du goût.

[0024] La suspension aqueuse prémélangée et la suspension aqueuse homogène peuvent en outre comprendre l'un ou plusieurs des éléments suivants : un

BE2019/5008 édulcorant en une quantité d'environ 0,1 % en poids à environ 2,0 % en poids ; un conservateur en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ; un agent de suspension en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 2,0 % en poids ; un agent tampon en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ; un agent aromatisant en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ; et un agent de masquage du goût en une quantité d'environ 0,01 % en poids à environ 1,0 % en poids. Tel qu'utilisé ici, le terme « % en poids » fait référence à un pourcentage poids/poids.

[0025] Le terme « édulcorant », tel qu'utilisé ici, désigne des édulcorants à la fois caloriques et non caloriques. Parmi les édulcorants, on citera l'acésulfame, l'alitame, l'arabinose, l'aspartame, le cellobiose, le cyclamate, la dextrine, le fructose, le galactose, le glucose, l'isomalt, le lactose, la maltodextrine, le maltose, le mannitol, le mannose, la monelline, le monoammonium glycyrrhizinate, la néohespéridine, le néotame, l'oxylose, le ribose, la saccharine, le sorbose, un glycoside de stéviol, le sucralose, le sucrose, le sucre, les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, et leurs combinaisons. Le terme « glycoside de stéviol », tel qu'utilisé ici, désigne un édulcorant naturel dérivé des feuilles de la plante de stévia et comprend le stévioside, le stéviolbioside, le rubusoside, le dulcoside A, le rebaudioside A, le rebaudioside B, le rebaudioside C, le rebaudioside D, le rebaudioside E et le rebaudioside F. Dans certains modes de réalisation, l'édulcorant est choisi parmi le sucralose, la saccharine sodique et une combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, l'édulcorant est une combinaison de sucralose et de saccharine sodique.

[0026] Le terme « conservateur », tel qu'utilisé ici, désigne tout agent qui est inclus dans la suspension pour empêcher la contamination microbienne (par exemple, levure, moisissure, bactéries, etc.). Des conservateurs exemplaires incluent le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, l'acide benzoïque, l'alcool benzylique, le bronopol, le butylparabène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, le bromure de cétyltriméthylammonium, la chlorhexidine, le chlorobutanol, le chlorocrésol, l'alcool éthylique, l'acide éthylènediaminetétraacétique, l'éthylparabène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, l'imidurea, le méthylparabène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, le phénol, les sels phénylmurcuriques pharmaceutiquement acceptables, le sorbate de potassium, le propylèneglycol, le propylparabène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, le benzoate de sodium, le citrate de sodium, le propionate de sodium, l'acide sorbique, le thimérosol et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, le conservateur est le

BE2019/5008 méthylparabène sodique.

[0027] Le terme « agent de suspension », tel qu'utilisé ici, désigne tout agent qui aide à maintenir les particules de méthylprednisolone en suspension. Des agents de suspension exemplaires comprennent l'acacia, l'acide alginique, la bentonite, un carbomère, la carboxyméthylcellulose calcique, le carraghénane, le dioxyde de silicium colloïdal, la crospovidone, la dextrine, la silice sublimée, la gélatine, la gomme de guar, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyéthylpropylcellulose, hydroxylpropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'aluminométasilicate de magnésium, la maltodextrine, la cellulose microcristalline, le polydextrose, l'alcool polyvinylique, la povidone, l'alginate de propylèneglycol, l'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose sodique, l'amidon, la gomme adragante, la gomme de xanthane, et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, le conservateur est la gomme xanthane.

[0028] Le terme «agent tampon», tel qu'utilisé ici, désigne tout agent ou combinaison d'agents qui résiste aux changements de pH par l'action de ses composants conjugués acidobasiques. Des exemples d'agents tampons comprennent l'acide acétique, un acétate (par exemple l'acétate de sodium), le carbonate de calcium, l'acide citrique, l'hydrogénophosphate disodique, l'acide lactique, l'hydroxyde de magnésium, le citrate monosodique, l'acide phosphorique, le citrate de potassium, le citrate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le phosphate de sodium, l'acide succinique, l'acide tartrique, et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, l'agent tampon est choisi parmi l'acide citrique, le citrate de sodium et une combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, l'agent tampon est une combinaison d'acide citrique et de citrate de sodium.

[0029] Le terme « agent aromatisant », tel qu'utilisé ici, désigne un agent utilisé pour induire une sensation de saveur chez l'homme lors de l'ingestion et comprend les agents aromatisants naturels et synthétiques. Des exemples d'agents aromatisants incluent un agent aromatisant à la banane, un agent aromatisant au cassis, un agent aromatisant au caramel, un agent aromatisant à la cerise, un agent aromatisant au chocolat, un agent aromatisant à la crème, un agent aromatisant à la grenadine, un agent aromatisant au tutti frutti, un agent aromatisant au raisin, un agent aromatisant à la framboise, un agent aromatisant à la fraise, un agent aromatisant à la menthe poivrée, et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, l'agent aromatisant comprend de la menthe poivrée. Dans certains modes de réalisation, l'agent aromatisant est un agent aromatisant à la menthe poivrée. Dans certains modes de réalisation, l'agent aromatisant est un agent

BE2019/5008 aromatisant au tutti frutti.

[0030] Le terme «agent de masquage du goût», tel qu'utilisé ici, désigne tout agent ou combinaison qui potentialise, modifie ou améliore la palatabilité de la méthylprednisolone, qui est intrinsèquement amère pour le palais humain. Les agents aromatisants et les édulcorants peuvent agir en tant qu'agents de masquage du goût.

[0031] Les alcools sont des agents de masquage du goût donnés à titre d'exemple. D'autres exemples d'agents de masquage du goût comprennent les cyclodextrines, la maltodextrine, les acides aminés, la gélatine, l'amidon gélatinisé, les liposomes, la lécithine, les substances analogues à la lécithine, leurs sels et leurs combinaisons. Une « lécithine» est généralement un phosphatide présent dans le jaune d'œuf. Tel qu'utilisé ici, le terme « substances analogues à la lécithine » signifie des phosphatides isolés d'animaux et de plantes autres que la lécithine de phosphatide qui se trouve dans le jaune d'œuf. Par exemple, les « substances analogues à la lécithine » comprennent les phosphatides isolés à partir de soja, de foie, de muscles, de reins, de cerveau, de nerfs, de sang, etc. Tels qu'utilisés ici, en référence aux agents de fabrication du goût, les sels donnés à titre d'exemple sont les bicarbonates de métal alcalin tels que le bicarbonate de sodium ou le monoammonium glycyrrhizinate. Dans certains modes de réalisation, l'agent de fabrication du goût est une combinaison de monoammonium glycyrrhizinate, de sucralose et de maltodextrine. Des agents de masquage de goût appropriés sont disponibles dans le commerce, par exemple, la poudre d'arôme de masquage SC202039 disponible auprès de International Flavors et Fragrance's Inc., le Magnasweet® 110, le Magnasweet® 110F, le Magnasweet® 110 2X, et le Magnasweet® 110 3X.

[0032] Dans le cadre des présentes, une suspension aqueuse est « homogène » lorsque chaque dose individuelle de la suspension aqueuse représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne lorsque l'homogénéité est testée, comme indiqué dans la British Pharmacopoeia (2008), qui est incorporée ici à titre de référence dans son intégralité :

Homogénéité de la suspension

Laisser un volume adéquat de suspension buvable examinée se déposer pendant 24 heures sans être dérangé. Agiter le récipient pendant 30 secondes et retirer avec précision une dose (généralement de 5 à 10 ml) à une profondeur de 1 cm sous le

BE2019/5008 ménisque. Agiter à nouveau le récipient pendant 10 secondes et retirer une autre dose. Répéter cette procédure jusqu'à ce que 10 doses de la suspension aient été retirées. Doser les 10 doses individuellement selon la méthode indiquée dans la monographie individuelle.

La préparation est conforme au test si chaque dose individuelle représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne. La préparation n'est pas conforme au test si plus d'une dose individuelle est en dehors de ces limites ou si une dose individuelle est en dehors des limites de 75 % à 125 % du contenu moyen.

[0033] Dans certains modes de réalisation, la méthylprednisolone est micronisée. Tel qu'utilisé ici, le terme «micronisé» désigne la méthylprednisolone sous la forme d'une poudre fine ayant des particules dont le diamètre est de l'ordre de quelques microns. Dans certains modes de réalisation, le diamètre d'au moins 90 % de la méthylprednisolone micronisée est d'environ 12 à environ 15 micromètres. Dans des modes de réalisation, environ 100 % de la méthylprednisolone micronisée a un diamètre inférieur à environ 30 micromètres, environ 95 % de la méthylprednisolone micronisée a un diamètre inférieur à environ 15 micromètres et environ 50 % de la méthylprednisolone micronisée a un diamètre inférieur à environ 5 micromètres. Lorsqu'il est question de la méthylprednisolone micronisée dans les présentes, la taille des particules est mesurée selon le procédé suivant :

Appareil : Malvern 2000MU

Vitesse de pénétration en turbulence : 2500 tours/minute

Force ultrasonique : 10,00

Indice de réfraction des particules : 1,640

Unités de résultat : distribution en volume

Étendue granulométrique : 0,02 ~ 2000 μι^

Obscuration:10~20

Solution dispersante : eau

Préparation de la solution

1. Préparer une solution à 2 % de métaphosphate de 6-sodium :

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Prendre environ 2 g d'hexamétaphosphate de 6-sodium dans un ballon iodimétrique de 100 ml et diluer avec 100 ml d'eau purifiée.

2. Préparation de la solution saturée :

Mettre environ 1 à 2 g d’échantillon dans un bêcher de 1000 ml et ajouter 1000 ml d’eau purifiée. Agiter pour obtenir la solution saturée. Filtrer celle-ci avec un ballon d’aspiration pour obtenir une solution limpide.

3. Préparation de la solution de suspension :

Mettre environ 0,5 à 1 g d’échantillon dans un bêcher et ajouter environ 20 ml d’eau purifiée pour préparer une solution de suspension concentrée. Enfin, ajouter 1 à 2 gouttes de solution de métaphosphate de 6-sodium par burette et distribuer celles-ci uniformément.

[0034] Le pH des suspensions peut varier. Le pH peut être, par exemple, d’environ 4,0 à environ 6,0. Comme autre exemple, le pH peut être d’environ 5,0 à environ 5,5.

[0035] Lors du stockage, la méthylprednisolone est sujette à la formation d'impuretés. Tel qu'utilisé ici, le terme impuretés A-L désigne les impuretés identifiées dans la monographie de la Pharmacopée européenne, huitième édition, volume 2 (2013) relative à la méthylprednisolone (p. 2748-2750), qui est incorporée aux présentes dans son intégralité à titre de référence. En conséquence, les impuretés A-L ont les significations suivantes :

[0036] « Impureté A» désigne la 17,21-dihydroxy-6a-méthylprégna-l,4-diène-

3,11,20-trione ayant la structure suivante :

O

H CHj

BE2019/5008 [0037] «Impureté B» désigne la lip,17,21,21-tétrahydroxy-6a-méthylprégna-l,4diène-3,20-dione ayant la structure suivante :

[0038] « Impureté C» désigne la lip-hydroxy-6a-méthylandrosta-l,4-diène-3,17dione ayant la structure suivante :

[0039] « Impureté D» désigne la (EZ)-llß,20-dihydroxy-6a-mäthylpregna10 l,4,17(20)triène-3,21-dione ayant la structure suivante :

am) (ZhmxtW [0040] «Impureté E» désigne l'acide llß-hydroxy-6a-mäthyl-3-oxoandrosta-l,4di6ne-17ß-carboxylique ayant la structure suivante :

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[0041] «Impureté F» désigne la llß, 17,21-trihydroxy-6a-méthylprégnn4-ène-3,20-dione ayant la structure suivante :

[0042] «Impureté G» désigne la 17,21-dihydroxy-6a-méthylprégna-l,4,9 (ll)-triène-3,20-dione ayant la structure suivante :

[0043] « Impureté H » désigne la llß,17,21-trihydroxy-6ß méthylpregna-1,4diène-3,20-dione ayant la structure suivante :

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[0044] «Impureté I» désigne un composé ayant une structure inconnue. Il est identifié comme indiqué dans la monographie relative à la méthylprednisolone (p. 2748-2750) de la Pharmacopée européenne, huitième édition, volume 2 (2013), qui est incorporée ici dans son intégralité à titre de référence.

[0045] «Impureté J» désigne l'acétate de llß,17-dihydroxy-6a-mäthyl-

3,20-dioxoprégna-l,4-diène-21-yle (acétate de méthylprednisolone) ayant la structure suivante :

[0046] «Impureté K» désigne la llß,17,21-trihydroxypregna-l,4-diäne-

3,20-dione (prednisolone) ayant la structure suivante :

[0047] «Impureté L» désigne la llß,17-dihydroxy-6a-mäthylpregna-l,4diène-3,20-dione ayant la structure suivante :

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O

H CHj

CHj •OH [0048] Les impuretés sont identifiées comme indiqué dans la monographie relative à la méthylprednisolone (p. 2748-2750) de la Pharmacopée européenne, huitième édition, volume 2 (2013). En ce qui concerne l'identification des impuretés, cette monographie décrit spécifiquement :

Substances apparentées. Chromatographe en phase liquide (2.2.29).

Mélange de solvants : acide phosphorique R, acétonitrile R, eau R (0,1:50:50 V/V/V) Solution d'essai. Dissoudre 30,0 mg de la substance à examiner dans le mélange de solvants et compléter à 50,0 ml avec le mélange de solvants.

Solution témoin (a). Dissoudre 6 mg de méthylprednisolone pour la conformité du système SCR (contenant les impuretés A, B, C, D, E, G et I) dans le mélange de solvants et compléter à 10,0 ml avec le mélange de solvants.

Solution témoin (b). Diluer 1,0 ml de la solution à examiner à 100,0 ml avec le mélange de solvants. Solution témoin (c). Dissoudre 30,0 mg de méthylprednisolone SCR dans le mélange de solvants et compléter à 50,0 ml avec le mélange de solvants.

Colonne :

- taille : l = 0,15 m, 0 = 4,6 mm ;

- phase stationnaire : gel de silice octadécylsilylé à coiffe terminale pour chromatrographie R (3 μm) ;

- température : 45 °C.

Phase mobile :

- phase mobile A : acide phosphorique R, tétrahydrofurane R, acétonitrile R, eau R (0,1:1,5:10:90 V/V/V/V) ;

- phase mobile B : acide phosphorique R, tétrahydrofurane R, acétonitrile R (0,1:1,5:100 V/V/V);

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Temps (min)	Phase mobile A (pour cent V/V)	Phase mobile B (pour cent V/V)
0 à 14	83	17
14 à 30	83 ^52	17 ^48

Débit : 1,5 ml/min.

Détection : spectrophotomètre à 247 nm.

Injection : 10 μL de la solution à examiner et les solutions témoins (a) et (b). Identification des impuretés : utiliser le chromatogramme fourni avec la méthylprednisolone pour la conformité du système SCR et le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) pour identifier les pics dus aux impuretés A, B, C, D, E, G et I.

Rétention relative par rapport à la méthylprednisolone (temps de rétention = environ 12 min) : impureté B = environ 0,85 ; impureté H = environ 0,8 ; impureté A = environ 0,92 ; impuretés G et I = environ 1,54 ; impureté C = environ 1,7 ; impureté E = environ 1,9 ; impureté D (isomère 1) = environ 2,10 ; impureté D (isomère 2) = environ 2,2.

Conformité du système : solution témoin (a):

-résolution: minimum 1,7 entre les pics dus à l'impureté A et à la méthylprednisolone [0049] En ce qui concerne la formation d'impuretés lors du stockage, dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique ne contient pas plus d'environ 0,50 % d'impureté D après un stockage pendant environ 6 mois à environ 40 °C et environ 75 % d'humidité relative. De même, dans certains modes de réalisation, la composition ne contient pas plus d'environ 0,30 % d'impureté G et d'impureté I combinées après un stockage pendant environ 6 mois à environ 40 °C et environ 75 % d'humidité relative.

[0050] L'invention concerne également un procédé de traitement d'états allergiques, de maladies dermatologiques, de troubles endocriniens, de maladies gastro-intestinales, de troubles hématologiques, de maladies néoplasiques, de maladies du système nerveux, de maladies ophtalmiques, de néphropathies, de maladies respiratoires, de maladies rhumatismales, de trichinose avec atteinte neurologique ou myocardique, ou de méningite tuberculeuse avec bloc sousarachnoïdien ou imminent, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une suspension décrite ici.

[0051] Tel qu'utilisé ici, le terme « quantité efficace » désigne le dosage de

BE2019/5008 méthylprednisolone qui fournit la réponse pharmacologique spécifique pour laquelle la méthylprednisolone est administrée. Une «quantité efficace» de méthylprednisolone qui est administrée à un sujet particulier dans un cas particulier ne sera pas toujours efficace dans le traitement des affections/maladies décrites dans le présent document, même si un tel dosage est considéré comme une «quantité efficace» par l'homme du métier.

[0052] Les états allergiques qui peuvent être traités par l'administration des suspensions décrites ici comprennent des états allergiques graves ou incapacitants, difficiles à traiter de manière adéquate dans le traitement conventionnel de l'asthme, de la dermatite atopique, de la dermatite de contact, des réactions d'hypersensibilité au médicament, de la rhinite allergique saisonnière ou pérenne, de la maladie sérique et des réactions transfusionnelles.

[0053] Les maladies dermatologiques qui peuvent être traitées par l'administration des suspensions décrites ici comprennent la dermatite herpétiforme bulleuse, le psoriasis sévère, l'érythrodermie exfoliative, la dermatite exfoliative, la dermatite séborrhéique sévère, le mycosis fongoïde, le pemphigus et l'érythème polymorphe sévère (syndrome de Stevens-Johnson).

[0054] Les troubles endocriniens qui peuvent être traités par l'administration des suspensions décrites ici comprennent l'insuffisance corticosurrénalienne primaire ou secondaire, l'hyperplasie congénitale des surrénales, l'hypercalcémie associée au cancer, et la thyroïdite non suppurative.

[0055] Les maladies gastro-intestinales qui peuvent être traitées par l'administration des suspensions décrites ici comprennent l'entérite régionale et la colite ulcéreuse.

[0056] Les troubles hématologiques qui peuvent être traités par l'administration des suspensions décrites ici comprennent l'anémie hémolytique acquise (autoimmune), l'anémie hypoplastique congénitale (érythroïde) (anémie de Diamond Blackfan), l'aplasie pure des globules rouges, le purpura thrombopénique idiopathique, l'érythroblastopénie (anémie RBC) et la thrombocytopénie secondaire. [0057] Les maladies néoplasiques qui peuvent être traitées par l'administration des suspensions décrites ici comprennent les leucémies et les lymphomes.

[0058] Les maladies du système nerveux qui peuvent être traitées par l'administration des suspensions décrites ici comprennent les exacerbations aiguës de la sclérose en plaques; et l'œdème cérébral associé à une tumeur cérébrale primaire ou métastatique ou à une craniotomie.

[0059] Les maladies ophtalmiques qui peuvent être traitées par l'administration des suspensions décrites ici incluent l'ophtalmie sympathique, l'artérite temporale, les

BE2019/5008 ulcères cornéens marginaux allergiques, l'uvéite, l'uvéite et la choroïdite postérieures diffuses, la kératite, la névrite optique, le zona ophtalmique, la conjonctivite allergique, la choriorétinite, l'iritis et l'iridocyclite, l'inflammation du segment antérieur et les états inflammatoires oculaires ne répondant pas aux corticostéroïdes topiques.

[0060] Les maladies rénales qui peuvent être traitées par l’administration des suspensions décrites ici comprennent le syndrome néphrotique idiopathique et le lupus érythémateux.

[0061] Les maladies respiratoires qui peuvent être traitées par l'administration des suspensions décrites ici comprennent la bérylliose, la tuberculose pulmonaire fulminante ou disséminée, les pneumonies à éosinophiles idiopathiques, le syndrome de Loeffler non gérable par d'autres moyens, la pneumonite par aspiration et la sarcoïdose symptomatique.

[0062] Les troubles rhumatismaux qui peuvent être traités par l’administration des suspensions décrites ici comprennent l’arthrite goutteuse aiguë, la synovite de l’arthrose, l’arthrose post-traumatique, la ténosynovite aiguë non spécifique, l’épicondylite, la cardite rhumatismale aiguë, le rhumatisme articulaire, la polyarthrite psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde, la dermatomyosite, la polymyosite, la bursite aiguë et subaiguë et le lupus érythémateux disséminé.

[0063] Le sujet auquel les suspensions peuvent être administrées est généralement un être humain. L’être humain peut avoir n’importe quel âge. Toutefois, dans certains modes de réalisation, l’humain auquel la composition pharmaceutique est administrée est un enfant ou un nourrisson. Dans divers modes de réalisation, l’enfant ou le nourrisson a moins de 16 ans, moins de 12 ans, moins de 8 ans, moins de 6 ans, moins de 4 ans ou moins de 2 ans. Dans d’autres modes de réalisation, l’humain auquel la composition pharmaceutique est administrée est un sujet gériatrique. Dans divers modes de réalisation, le sujet gériatrique a au moins 65 ans, au moins 70 ans ou au moins 75 ans.

Exemples [0064] Les résultats des études de stabilité réalisées par le Conseil international pour l’harmonisation des exigences techniques concernant les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) sur la suspension orale de méthylprednisole (10 mg/5 ml et 16 mg/5 ml) conditionnée dans des bouteilles en verre ambré sont présentés ci-dessous. Un lot d’essais en laboratoire de suspension

BE2019/5008 orale de méthylprednisolone (16 mg/5 ml) (« Suspension A ») a été testé pour sa stabilité. Un autre lot d'essais en laboratoire de suspension orale de méthylprednisolone (10 mg/5 ml) (« Suspension B ») a également été testé pour sa stabilité.

[0065] L'essai de la suspension A a été réalisé selon le protocole de stabilité suivant :

CONDITION	INTERVALLES DE TEST (en mois)
0	1	2	3	4	5	6
LONG TERME 25°C ± 2°C / 60 % HR ± 5 %	X	X		X		X	X
INTERMEDIAIRE 30°C ± 2°C / 65 % HR ± 5 %		X		X		X	X
ACCÉLÉRÉ 40°C ± 2°C / 75 % HR ± 5 %		X		X		X	X

METHODES	INTERVALLES DE TEST (en mois)
0	1	2	3	4	5	6
Homoqénéité de la suspension	X			X			X
Dosaqe MTP	X	X		X		X	X
Dosaqe méthylparanène	X	X		X		X	X
Substances apparentées	X	X		X		X	X
Dissolution	X			X			X
XRD	X						X
Test d'efficacité antimicrobienne (AET)	X

[0066] Les essais de la suspension B ont été effectués conformément au protocole de stabilité suivant :

CONDITION	INTERVALLES DE TEST (en mois)
0	1	2	3	4	5	6
LONG TERME 25°C ± 2°C / 60 % HR ± 5 %	X	X	X	X	X	X	X
ACCÉLÉRÉ 40°C ± 2°C / 75 % HR ± 5 %	X	X	X	X	X	X	X

METHODES	INTERVALLES DE TEST (en mois)
0	1	2	3	4	5	6
Homogénéité de la suspension	X			X			X
Dosage MTP	X	X	X	X	X	X	X
Dosage méthylparanène	X	X	X	X	X	X	X
Substances apparentées	X	X	X	X	X	X	X
Dissolution	X	X	X	X	X	X	X
Test d'efficacité antimicrobienne (AET)	X

BE2019/5008 [0067] Les lots respectifs avaient les compositions suivantes :

	Suspension B	Suspension A
Méthylprednisolone	0,20	0,32
Sucralose	0,70	0,70
Tutti Frutti 77919-33 Givaudan	0,12
Arôme de menthe poivrée		0,12
Saveur de masquage 4626 IFF	0,10	0,10
Méthylparabène sodique	0,20	0,20
Saccharine sodique	0,20	0,20
Gomme de xanthane FF	0,23	0,23
Acide citrique anhydre	0,18	0,18
Citrate trisodique	0,20	0,20
Eau purifiée	97,87	97,75
Total (g)	100,00	100,00

[0068] La méthode analytique pour les substances apparentées de la suspension orale de méthylprednisolone a été développée sur la base de la méthode analytique des substances apparentées décrite dans la monographie de la Pharmacopée européenne, huitième édition, volume 2 (2013) relative à la méthylprednisolone (p. 2748-2750), qui est incorporée aux présentes en référence dans son intégralité.

Impureté D : L'impureté D est définie ici et dans certains modes de réalisation est limitée à 0,5 %. Impureté A : L'impureté A est définie ici et dans certains modes de réalisation est limitée à 0,3 %.

Impuretés G et I : Les impuretés G et I sont définies ici et dans certains modes de réalisation sont limitées à 0,3 % collectivement (c'est-à-dire que la somme des impuretés G et I ne dépasse pas 0,3 %).

[0069] Impuretés C, E et F : Les impuretés C, E et F sont définies ici et dans certains modes de réalisation sont limitées à 0,15 %. Cette limite correspond au seuil de qualification des produits de dégradation conformément au chapitre Q 3 A (R2) de l'ICH, «Impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses», ainsi qu'à la dose quotidienne maximale (1 g de substance médicamenteuse) dans le produit médicamenteux SPC (FI). Les limites des impuretés C, E et F sont définies conformément au chapitre Q 3 B (R2) de l'ICH «Impuretés dans les nouveaux médicaments », ainsi qu'à la dose quotidienne maximale dans le produit médicamenteux SPC (FI). Compte tenu des informations ci-dessus : Le

BE2019/5008 seuil d'identification est de 0,20 %. Le seuil de qualification est de 0,20 %.

[0070] Toute autre impureté : Toute autre impureté comprend toutes les autres impuretés détectables, potentielles et spécifiées (J, K et L) qui sont définies ici. Toute autre impureté comprend également toute impureté inconnue/non spécifiée 5 présentée dans le produit médicamenteux. Les limites sont établies conformément au chapitre Q 3 B (R.2) de l'ICH «Impuretés dans les nouveaux produits médicamenteux», ainsi qu'à la dose quotidienne maximale dans le RCP du produit médicamenteux (FI). Compte tenu des informations ci-dessus : Le seuil d’identification est de 0,20 %.

Composé	RRt
EP imp. B	0,85
EP imp. H	0,88
EP imp. A	0,94
Méthylprednisolone	1,00
EP imp. F	1,09
EP imp. G et I	1,59
EP imp. C	1,77
EP imp. E	1,95
EP imp. D (isomère 1)	2,10
EP imp. D (isomère 2)	2,21

[0071] L’homogénéité de la suspension a été déterminée par le test exposé cidessus, tiré de la British Pharmacopoeia (2008), qui est incorporée ici à titre de référence dans son intégralité.

[0072] Les résultats de stabilité pour les lots respectifs sont les suivants dans les tableaux 1 à 5 :

BE2019/5008

Tableau 1

Résultats de stabilité à long terme pour la suspension A (conditions de stockage :

25°C+/- 2°C, humidité relative = 60 +/- 5 %)

Test	Spécification	0 mois	1 mois	2 mois	3 mois	4 mois	5 mois	6 mois
Homogénéité de la suspension	Chague dose individuelle représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne	100,8	-	-	101,7			104,3
Dosage méthylprednisolone	95,0 % 105,0 % du libellé d'étiguette	100,4	101,3	-	101,3			103,4
Dosage méthylparabène	70,0 % 110,0 %	105,6	106,9	-	107,3			109,6
Substances apparentées : Impureté A Impureté B Impureté C Impureté D Impureté E Impureté F Somme des imp. G et I Impureté H Toute autre imp. Total impuretés	NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,50 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % A définir	0,06 0,07 BRT 0,07 BRT * BRT * 0,06 (RRT 1,51) 0,26	0,07 0,07 BRT 0,12 BRT * BRT * BRT 0,26		0,06 0,08 BRT 0,13 BRT nd BRT BRT BRT 0,27			0,06 0,06 BRT 0,15 0,12 nd 0,05 BRT 0,09 (RRT 1,45) 0,06 (RRT 1,71) 0,59
Dissolution	NLT 80 % (Q) de la guantité étiguetée de C22H30OS est dissoute en 30 minutes	102,5	-	-	101,9			101,8
XRD				-
AET	Ph. Eur. 5.1.3 (prép. orale)			-

Tableau 2

Résultats de stabilité intermédiaires pour la suspension A (conditions de stockage :

30°C+/- 2°C, humidité relative = 65 +/- 5 %)

Test	Spécification	0 mois	1 mois	2 mois	3 mois	4 mois	5 mois	6 mois
Homogénéité de la suspension	Chague dose individuelle représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne	100,8	-	-	101,6			103,5
Dosage méthylprednisolone	95,0 % 105,0 % du libellé d'étiguette	100,4	101,0	-	100,3			102,1
Dosage méthylparabène	70,0 % - 110,0 %	105,6	107,0	-	108,0			109,5
Substances apparentées : Impureté A Impureté B Impureté C Impureté D Impureté E Impureté F	NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,50 % NMT 0,20 % NMT 0,20 %	0,06 0,07 BRT 0,07 BRT *	0,06 0,07 BRT 0,13 BRT *	-	0,06 0,07 BRT 0,14 BRT ND			0,07 0,07 BRT 0,22 0,15 ND

BE2019/5008

Somme des imp. G et I Impureté H Toute autre imp. Total impuretés	N MT 0,30 % N MT 0,20 % NMT 0,20 % A définir	BRT * 0,06 (RRT 1,51) 0,26	0,06 * BRT 0,32		0,08 BRT BRT 0,35	0,06 BRT 0,15 (RRT 1,46) 0,08 (RRT 1,71) 0,80
Dissolution	NLT 80 % (Q) de la quantité étiquetée de C22H30OS est dissoute en 30 minutes	102,5	-	-	101,9	100,9
XRD	A définir			-

Tableau 3

Résultats de stabilité accélérés pour la suspension A (conditions de stockage :

40°C+/- 2°C, humidité relative = 75 +/- 5 %)

Test	Spécification	0 mois	1 mois	2 mois	3 mois	4 mois	5 mois	6 mois
Homogénéité de la suspension	Chague dose individuelle représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne	100,8	-	-	100,6			102,8
Dosage méthylprednisolone	95,0 % 105,0 % du libellé d'étiguette	100,4	101,3	-	100,9			102,6
Dosage méthylparabène	70,0 % - 110,0 %	105,6	106,7	-	107,9			109,3
Substances apparentées : Impureté A Impureté B Impureté C Impureté D Impureté E Impureté F Somme des imp. G et I	NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,50 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,30 %	0,06 0,07 BRT 0,07 BRT * BRT	0,06 0,07 BRT 0,18 BRT * 0,15		0,06 0,08 BRT 0,19 BRT ND 0,31			0,05 0,08 BRT 0,16 0,18 ND 0,23
Impureté H	NMT 0,20 %	*	*	-	BRT			BRT 0,54 (RRT 1,46)
Toute autre imp.	NMT 0,20 %	0,06 (RRT 1,51)	0,05 (RRT 1,65) 0,05 (RRT 1,86)		0,05 (RRT 1,69) 0,14 (RRT 1,91)			0,07 (RRT 1,71) 0,05 (RRT 1,85)
Total impuretés	A définir	0,26	0,56		0,83			1,36
Dissolution	NLT 80 % (Q) de la guantité étiguetée de C22H30OS est dissoute en 30 minutes	102,5	-	-	103,4			101,4
XRD				-

BE2019/5008

Tableau 4

Résultats de stabilité à long terme pour la suspension B (conditions de stockage :

25°C+/- 2°C, humidité relative = 60 +/- 5 %)

Test	Spécification	0 mois	1 mois	2 mois	3 mois	4 mois	5 mois	6 mois
Homogénéité de la suspension	Chague dose individuelle représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne	104,2 %			100,9 %
Dosage méthylprednisolone	95,0 % 105,0 % du libellé d'étiguette	102,8 %	102,8 %	101,6 %	101,1 %	100,6 %
Dosage méthylparabène	70,0 % 110,0 %	95,9 %	96,5 %	96,2 %	96,3 %	95,3 %
Substances apparentées : Impureté A Impureté B Impureté C Impureté D Impureté E Impureté F Somme des imp. G et I Impureté H Toute autre imp. Total impuretés	NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,50 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % A définir	BRT BRT BRT BRT 0,05 ND BRT BRT 0,06 (RRT 1,78) 0,11 %	BRT 0,05 BRT BRT BRT BRT BRT BRT 0,11 (RRT 2,26) 0,16 %	BRT 0,05 0,08 0,23 BRT BRT BRT BRT 0,06 (RRT 1,43) 0,42 %	BRT 0,05 0,05 0,18 BRT BRT 0,10 BRT 0,38 %	BRT 0,05 0,05 0,18 BRT BRT 0,11 BRT 0,39 %
Dissolution	NLT 80 % (Q) de la guantité étiguetée de C22H30OS est dissoute en 30 minutes	94,6 %	93,5 %	92,8 %	91,0 %	89,7 %
PH	4,0 - 6,0	4,85	5,05	5,05	5,04	5,05
AET	Ph. Eur. 5.1.3 (prép. orale)

Tableau 5

Résultats de stabilité accélérés pour la suspension B (conditions de stockage :

40°C+/- 2°C, humidité relative = 75 +/- 5 %)

Test	Spécification	0 mois	1 mois	2 mois	3 mois	4 mois	5 mois	6 mois
Homogénéité de la suspension	Chague dose individuelle représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne	104,2 %			99,3 %
Dosage méthylprednisolone	95,0 % 105,0 % du libellé d'étiguette	102,8 %	102,0 %	101,5 %	101,1 %	99,8 %
Dosage méthylparabène	70,0 % - 110,0 %	95,9 %	96,8 %	96,2 %	96,3 %	95,2 %
Substances apparentées : Impureté A Impureté B Impureté C	NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 %	BRT BRT BRT	BRT 0,05 BRT	BRT 0,05 0,08	BRT 0,06 0,05	BRT 0,07 0,05

BE2019/5008

Impureté D Impureté E Impureté F Somme des imp. G et I Impureté H Toute autre imp. Total impuretés	N MT 0,50 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % NMT 0,30 % NMT 0,20 % NMT 0,20 % A définir	BRT 0,05 ND BRT BRT 0,06 (RRT 1,78) 0,11 %	0,05 BRT BRT 0,17 BRT 0,20 (RRT 2,26) 0,47 %	0,33 BRT BRT 0,06 BRT 0,29 (RRT 1,43) 0,81 %	0,25 0,13 BRT 0,47 BRT 0,96 %	0,25 0,19 BRT 0,59 BRT 1,15 %
Dissolution	NLT 80 % (Q) de la quantité étiquetée de C22H30OS est dissoute en 30 minutes	94,6 %	91,5 %	92,2 %	89,1 %	89,4 %
PH	4,0 - 6,0	4,85	5,11	5,06	5,03	5,02
AET	Ph. Eur. 5.1.3 (prép. orale)

[0073] L'homogénéité d'une suspension de méthylprednisolone de 50 ml est déterminée en laissant la suspension se déposer sans être dérangée pendant 24 heures. Le récipient contenant la suspension de 50 ml est ensuite agité pendant 30 secondes. Une dose de 5 ml est prélevée à une profondeur de 1 cm sous le ménisque. Le récipient contenant les 45 ml de suspension restants est à nouveau agité pendant 10 secondes et une autre dose de 5 ml est retirée. Cette procédure est répétée jusqu'à ce que les dix doses de 5 ml de la suspension aient été retirées. Les dix doses sont dosées individuellement selon la procédure suivante :

DOSAGE

Dissoudre 0,100 g dans l'alcool R et compléter à 100,0 ml avec le même solvant. Diluer 2,0 ml de la solution à 100,0 ml avec de l'alcool R. Mesurer l'absorbance (2.2.25) au maximum à 243 nm.

Calculer la teneur en C22H30O5 en prenant l'absorbance spécifique à 395.

[0074] La suspension est homogène si chaque dose de 5 ml représente entre 85 % et 115 % de la dose moyenne. La suspension n’est pas homogène si plus d’une dose individuelle de 5 ml ne représente pas entre 85 % et 115 % de la dose moyenne, ou si une dose individuelle de 5 ml se situe en dehors des limites de 75 % à 125 % de la teneur moyenne.

Claims

REVENDICATIONS

1. Une suspension aqueuse prémélangée pour administration orale comprenant environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone, dans laquelle la suspension a une durée de conservation d'au moins environ 12 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à environ 60 % d'humidité relative.
2. La suspension selon la revendication 1, comprenant environ 3 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone.
3. La suspension selon la revendication 2, comprenant environ 3,2 mg/ml de méthylprednisolone.
4. La suspension selon la revendication 1, dans laquelle la suspension est homogène.
5. La suspension selon la revendication 1, dans laquelle la méthylprednisolone est micronisée.
6. La suspension selon la revendication 5, dans laquelle le diamètre d'au moins 90 % de la méthylprednisolone micronisée est d'environ 12 à environ 15 micromètres.
7. La suspension selon la revendication 4, dans laquelle la suspension est homogène après un stockage à environ 25 °C et à environ 60 % d'humidité relative pendant environ un an.
8. La suspension selon la revendication 4, dans laquelle la suspension est homogène après un stockage à environ 25 °C et à environ 60 % d'humidité relative pendant environ 24 mois.
9. La suspension selon la revendication 1, dans laquelle la suspension a une durée de conservation d'au moins environ 24 mois.
10. La suspension selon la revendication 1, dans laquelle la suspension a une durée de conservation d'au moins environ 36 mois.

BE2019/5008
11. La suspension selon la revendication 1, dans laquelle le pH de la suspension est d'environ 4,0 à environ 6,0.
12. La suspension selon la revendication 11, dans laquelle le pH de la suspension est d'environ 5,0 à environ 5,5.
13. Une suspension aqueuse prémélangée pour administration orale comprenant : environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone ;

un édulcorant en une quantité d'environ 0,1 % en poids à environ 2,0 % en poids ;

un conservateur en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ;

un agent de suspension en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 2,0 % en poids ;

un agent tampon en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ;

un agent aromatisant en une quantité d'environ 0,05 % en poids à environ 1,0 % en poids ; et un agent de masquage du goût en une quantité d'environ 0,01 % en poids à environ 1,0 % en poids, dans laquelle la suspension a une durée de conservation d'au moins environ 12 mois lorsqu'elle est conservée à environ 25 °C et à une humidité relative d'environ 60 %.
14. La suspension selon la revendication 13, comprenant environ 3,2 mg/ml de méthylprednisolone.
15. La suspension selon la revendication 13, dans laquelle l'édulcorant est choisi parmi le sucralose, la saccharine sodique et une combinaison de ceux-ci.
16. La suspension selon la revendication 13, dans laquelle le conservateur est le méthylparabène sodique.
17. La suspension selon la revendication 13, dans laquelle l'agent de suspension est la gomme de xanthane.
18. La suspension selon la revendication 13, dans laquelle l'agent tampon est choisi

BE2019/5008 parmi l'acide citrique, le citrate de sodium et une combinaison de ceux-ci.
19. La suspension selon la revendication 13, dans laquelle l'agent aromatisant est un agent aromatisant tutti frutti.
20. La suspension selon la revendication 13, dans laquelle l'agent de fabrication du goût comprend du monoammonium glycyrrhizinate, du sucralose et de la maltodextrine.
21. Une suspension aqueuse prémélangée pour administration orale comprenant environ 2 mg/ml à environ 4 mg/ml de méthylprednisolone, dans laquelle la suspension conserve au moins 90 % de la quantité libérée de méthylprednisolone après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ six mois.
22. La suspension selon la revendication 21, comprenant environ 3,2 mg/ml de méthylprednisolone.
23. La suspension selon la revendication 21, dans laquelle la suspension conserve au moins environ 90 % de la quantité de méthylprednisolone libérée après un stockage à environ 25 °C et environ 60 % d'humidité relative pendant environ 12 mois.
24. La suspension selon la revendication 21, dans laquelle la suspension ne contient pas plus d'environ 0,50 % d'impureté D après un stockage d'environ 6 mois à environ 40 °C et environ 75 % d'humidité relative.
25. La suspension selon la revendication 21, dans laquelle la suspension ne contient pas plus d'environ 0,30 % de l'impureté G et de l'impureté I combinées après un stockage pendant 6 mois à environ 40 °C et environ 75 % d'humidité relative.