BE1028268B1 - Cyclodextrine utilisée dans le traitement et la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme provoqué par des allergènes - Google Patents
Cyclodextrine utilisée dans le traitement et la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme provoqué par des allergènes Download PDFInfo
- Publication number
- BE1028268B1 BE1028268B1 BE20215463A BE202105463A BE1028268B1 BE 1028268 B1 BE1028268 B1 BE 1028268B1 BE 20215463 A BE20215463 A BE 20215463A BE 202105463 A BE202105463 A BE 202105463A BE 1028268 B1 BE1028268 B1 BE 1028268B1
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- inhalation
- administered
- asthma
- cells
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 133
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- JHDGGIDITFLRJY-UHFFFAOYSA-N laurdan Chemical compound C1=C(N(C)C)C=CC2=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C21 JHDGGIDITFLRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- -1 cyclodextrin compound Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- KPTYXJLOWLVCMU-UHFFFAOYSA-N 67252-82-8 Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C1OC1C(C1O)O)=C1C=C2 KPTYXJLOWLVCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005323 electroforming Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 2
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N indium;oxotin Chemical compound [In].[Sn]=O AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041213 FES1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000034153 membrane organization Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000008130 triterpenoid saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Une cyclodextrine inhalable destinée à être utilisée dans le traitement et la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme provoqué par des allergènes est divulguée. L'utilisation d'une cyclodextrine dans le traitement et la prévention par inhalation de la bronchoconstriction tardive dans l'asthme allergique est également divulguée.
Description
Cyciodextrine utilisée dans le traitement et la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme provoqué par des allergènes
DOMAINE TECHNIQUE Lasthme est une maladie complexe et multifactorielle caractérisée par une inflammation chronique des voies respiratoires qui touche plus de 300 millions de personnes dans ie monde. Lasthme entraîne une constriction des voies respiratoires, appelée bronchoconstriction, On distingue deux formes d'asthme, l'asthme non provoqué par des allergènes et l'asthme provoqué par des allergènes, L'HISTORIQUE DE L'INVENTION Asthme Dans l'asthme induit par des allergènes, une réponse inflammatoire est générée par les antigènes, Cette réponse implique différents types de cellules du système immunitaire inne et adaptatif, Ces cellules recrutent et activent les celludes inflammatoires, ce qui entraîne une hyperréactivité bronchique, une surproduction de mucus et un remodelage de la paroi des voies aériennes, Les microdomaines lipidiques membranaires régulent tes cascades de signalisation cellulaire. Celles-ci comprennent des interactions Hipide- protéine complexes et le regroupement de récepteurs spécifiques, Le cholestérol est un 29 élément clé des domaines ordonnés par les liquides sur la membrane cellulaire, appeles radeaux lipidiques. Les radeaux liniciques sont également impliqués dans la présentation des allergènes et l'activation uitérieure des cellules T par l'enrichissement localisé des moiscules du CMH de classe il à la surface des cetlules présentant l'antigèns. Réaction de phase précoce dans l'asthme induit par des allergènes La bronchoconstriction en phase précoce survient généralement immédiatement après l'exposition à l'ailergène. Les mastocytes produisent des médiateurs qui provoquent des changements dans les vois respiratoires. Certain médiateurs provoquent immediatement une inflammation dans la phase précoce.
Réaction de phase tardive dans l'asthme induit par des allergènes La réaction de phase tardive se produit environ deux à quatre heures après l'exposition initiale à un antigène, Les médiateurs induisent le recrutement chiriotactique et l'activation des écsinophiles et des neutrophiles pendant ta réaction de phase tardive.
Les renforcements provoquent une inflammation persistante des voies respiratoires, Cela rend les voies respiratoires de plus en plus hypersensibles aux deéclencheurs de (asthme st augments le risque de futures crises d'asthme. La phase tardive peut durer de 12 à 24 heures. Cyclodextrine pour le traitement des troubles puimonaires Les cyclodextrines ont été proposées pour le traitement des troubles puimonaires, y compris Fasthme : EP1799231 à l'Université de Liège révèle l'utifisation d'un composé de cyclodextrine pour la fabrication dun médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires des bronches, en particulier l'asthme.
EP290C246AT à SolAeromed divulgue l'utilisation de ta méthyl-béta-cydlodextrine pour ie traitement du dysfonctonnement des aurfactants puimonaires. Lette publication affirme que le dommage oxydatif du surfactant pulmonaire est dû à l'interaction entre les espèces réactives de l'œugène et le cholesterol, Elle affirme en outre que la méthyl- béta-cvelodextrine peut restaurer le fonctionnement normal dun agent de surface dysfonctionnel retiré des poumons d'enfants atteints de mucoviscidose et de bronchiotite non mucoviscidose.
US2010173869A1 à Solieromed divugue une méthode de traitement dun agent tensiosctif, en particulier un agent tensicactif pulmonaire. L'agent tensicactiF est traité avec un agent de traitement tensicactif séquestrant les lipides ou le cholesterol, dans lequel des lipides ou du cholesterol neutres, notamment, sont séguestrés de manière selective au moyen de l'agent de traitement tensloactif, de sorte que l'effet des lipides et/ou l'effet du cholestérol sur l'agent tensloact est réduit ou inversé. US2013029937A1 à SolAeromed cdivulgue une méthode pour améliorer un agent de surface par ia cyclodestrins. Le document ports sur une méthode d'atténuation des dommages oxvdatifs causés aux agents de surface pulmonaires par l'ajout de eycladextrine comme agent séquestrant du cholestéroi, Cette publication présents également une méthode de traitement d'un patient présentant un dysfonctionnement du tensiosctif dû à un dommage oxydatif du tensicactif pulmonaire par l'administration d'une quantité protectrice de tensicactif dune cyclodextrine comme agent séquestrant le cholestérol pour protéger le tensivactif des effets négatifs de la dégradation oxydative, Enfin, EPSISISISAT à [Université de Liège et Paul Maes divulgue des compositions pharmaceutiques formulées avec un composé de la oyclodestrine, en particulier ie HPRCD et un dérivé du budésonide pour le traitement et/ou ia prévention des maladies 19 inflammatoires puimonaires, Cependant, aucune des publications ci-dessus ne révèle la différence cruciale entre le traitement de la phase précoce et celui de ia phase tardive de l'asthme induit par les allergènes.
Ainsi, ll est toujours urgent d'améliorer l'efficacité des cyclodextrines dans le traitement et la prévention de lasthme provoqué par des allergènes, Les inventeurs actuels ont maintenant découvert de manière surprenante que la cyclodextrine peut être utilisée dans le traitement de la branchoconstriction en phase tardive chez les asthmatiques légers à modères.
Les demandeurs suggèrent que les cyclodextrines entraînent une perturbation de l'organisation des membranes des cellules T des poumons qui entravent leur activation après la reconnaissance des allergènes, BRÈVE DESCRIPTION DE L'INVENTION Un premier aspect de l'invention est une cyclodextrine inhalable ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, destinée à être utilisée dans ls traitement ou la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par des altergènes.
Dans un autre aspect, La cyclodextrine est l'Hydroxypronyl-bôta-cyclodextrine.
Dans un autre mode réalisation, la oyclode=trine est une solution aqueuse inhaiable,
Dans un autre mode réalisation, la concentration de cyvclodextrine est de 5 millimoles à SC millimoies. Dans un autre mode réalisation, la concentration de cyclodextrine est de 7 millimoles à 40 millimoles.
Dans un autre mode réalisation, la concentration en cyclodedrine est de 10 à 30 mittimotes. Dans un autre aspect, la cyclodextrine est une poudre séchée par pulvérisation. Dans un autre mode réalisation, la cyvclodextrine est administrée en quantité efficace pour réduire l'ordre des membranes dans les cellules, Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée par inhalation à raison de 0,1 me à 30 me par jour.
Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée par inhalation à raison de 0,5 mg à 20 me par jour, Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée par inhalation à raison detmeai0me par jour.
Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de deux ans au maximum par inhalation à raison de 0,1 mg à 0,5 mg par jour.
Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de deux à six ans par inhalation à raison de 0,5 mg à 1 mg par jour.
Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de 6 à 14 ans par inhalation à raison de 1 à 2 mg par jour.
Dans un autre mode réalisation, la cyclodextrine est administrée à raison de 0,1 me à 15 mg par jour dans l'asthme léger à modéré induit par des allergènes et de 1 mg à 30 me dans l'asthme grave induit par des allergènes, Un autre aspect de l'invention est une méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T dans le tissu puimonaire, dans laquelle la cyclodextrine est administrée par inhalation en une quantité efficace pour réduire l'ordre de la membrane des cellules chez les sulets présentant un dysfonctionnement des cellules T dans leur tissu puimonaire, de préférence sans provoquer d'effets secondaires limitant le traitement,
tels que ceux choisis dans le groupe constitué par la claïrance rénale, l'insuffisance hépatique exprimée par des niveaux élevés de tramaminase, et la respiration sifflante apres l'administration, par rapport aux sujets non traités avec la cyclodestrine, Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules 3 T,\acyclodextrine est administrés par inhalation sous la forme d'une solution isotonique saline HPBCD de 15 mM.
Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, la cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme d'une solution à base de HPBCD PBS, ph7,4, 15 mMoL 19 Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, ia cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme d'une solution kotorique saline HPSCD, 5 mMol.
Dans un autre aspect de la methode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, la cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme d'une solution à base de HPECD PES, pn7,4, 25 mMol Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dyusfonctionnement des cellules T la cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme d'une solution iotonique satine HPSCD de 40 mMol, Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, la eycladextrine est administrée par inhalation sous la forme d'une solution sotorique satine HPBCD de 25 mol, Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, la cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme d'un citrate HPBCD 10 miot pH 45 Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, la cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme dun citrate HPBCD de AQ mMol DH 4,5, Dans un autre aspect de la méthode de traitement du dysfonctionnement des cellules T, la cyclodextrine est administrée par inhalation sous la forme duns solution iotonique saline HPRCD de 50 mMot,
$ BE2021/5463 Les cyclodextrines peuvent être administrées dans une solution bolonkus OÙ UNE soiution hypertonique, Une solution est sotonique lorsque sa concentration effective en osmole est la même que celle du cytosol à l'intérieur de la cellule et en particulier des cellules respiratoires, de préférence les cellules de la muqueuse puimonaire, Une solution hypertonique est dite hypertonique si elle présente une plus grande concentration de solutés que le cytosol à l'intérieur de la cellule et en particulier des cellules respiratoires, de préférence les cellules de la muqueuse pulmonaire. est en outre préférable que le pH de la composition soit ajusté à 3,5 à 7,5, de 19 préférenceded5a7. Afin d'ajuster le pH, la tension de surface, la viscosité, l'osmoiatité, la stabilité, le goût et d'autres propriétés de la composition, un ou plusieurs autres excipients peuvent être utilises.
Par exemple, {a composition peut comprendre un ou plusieurs excipients choisis parmi les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ies sels d'acides organiques, les acides inorganiques, les sels Inorganiques, Les bases, les sucres, les alcools de sucre, les stabilisateurs, les antioxydants, les tensioactifs, les conservateurs st les agents masquant le goût.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Les inventeurs actuels ont découvert de manière surprenante que la cyclodextrine peut être utilikée pour extraire des lipides ou réduire l'ordre de la membrane des cellules épithéliaies et en particutier de ia membrane des cellules T du parenchyme pulmonaire.
La réduction de l'ordre de la membrane per inhalation de cyclodestrine entraîne une diminution de lactivation et de la prolifération des cellules T, Lactivation et la profifération des lymphocytes T ont un impact sur la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par les allergènes, Ainsi, un premier aspect de l'invention est une cyclodextrine inhalable ou un dérivé cyclique pharmaceutiquement acceptable de celle-ci pour une utilisation dans le traitement de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par des allergènes,
Définitions Le terme “asthme” décrit une maladie entraînant une inflammation chronique et une constriction des voies respiratoires, Le terme "bronchoconstriction” désigne la constriction des voies respiratoires dans les poumons due au resserrement des muscles lisses environnants, avec pour Conséquence une toux, une respiration sifflante et un essoufflement dus à une réaction immunologique impliquant la Hbération de médiateurs inflammatoires.
Dans un cas, la bronchoconstriction est mesurée par une diminution du VEMS.
Le terme FEVT" décrit le volume expiratoire forcé en 1 seconde.
Le VEMS est ie volume d'air qui peut être expiré de force en une seconde apres une inspiration complete, Le terme "phase précoce” désigne la bronchoconstriction qui se produit généralement immédiatement après l'exposition à lallergène dans l'asthme induit par (allergene jusquà 60 minutes après l'exposition à l'ailergène.
Le terme bronchocanstriction “en phase tardive” décrit une bronchoconstriction de 180 minutes à 360 minutes apres l'exposition à lallerçène.
Un exemple de bronchoconstriction en phase tardive est une diminution de 15% du VEMS de 180 minutes à 360 minutes après l'exposition aux allergènes, Dans certains cas, la bronchoconstriction en phase tardive dure plusieurs heures, par exemple de 180 minutes à cinq, six, sent, huit, neuf ou dix heures après l'exposition aux allergènes.
Dans certains cas, la phase tardive peut durer jusqu'à 24 heures après l'exposition aux allergènes, L'expression "trouble membranaire” ou "reduction de l'ordre membranaire” signifie une réduction de l'organisation et de la rigidité des membranes cellulaires, en particulier des membranes des cellules 7 du parenchyme pulmonaire.
Dans un cas, le trouble de l'ordre des membranes signifie une augmentation de la mobilité et de la polarité des phosphotipides dans les membranes des cellules T.
Dans une forme de vie, la mobilité et la polarité des phospholipides sont mesurées par marquage avec des fluorescents tels que ie Laurdan ou par coloration bleue de sections de poumons.
La dynamique et la fluidité des lipides au niveau de la chaîne acyle aprés incubation de la cyclodestrine peuvent être mesurées à 37 degres Celsius, L'anisotropie à 37 degres Celsius peut être utilisée pour mesurer la rieldité de la membrane.
Un exemple d'une façon de mesurer le désordre membranaire ou la réduction de l'ordre de la membrane est donné dans l'exemple 1 Ci-dessous.
Le terme "protifération des cellules T° signifie une augmentation des cellules T sur une période donnée, Dans un autre mode réalisation, la prolifération des lymphocytes Test mesurée par analyse de cytomeétrie de flux des cellules TH2 du poumon et par comptage des leucocytes totaux, Un exemple de méthode de mesure de la prolifération des tyrnphocytes T est donné dans [exemple 1 ci-dessous.
Dans une des applications, des celiutes T CD4+ naïves sont exposées à Une concentration de 5 mM de HPECD et d'un anti-CD3 {3 meg/mt) pendant 24 heures ou 48 heures avec du HPBCD {5 mA} ou avec un 19 milieu de culture seul à 37 °C 5 % COZ, Pendant les 2 dernières heures du test de profifération, la bromodésoxyuridine est ajoutée au milieu et l'incorporation est quantifise par ELISA.
La sécrétion d'iL-2 est mesurée dans le milieu après 24 heures et 48 heures de stimulation anti-CD3 par ELISA.
Le terme “traitement” ou soigner” décrit Änhalation d'une cyclodextrine pour réduire la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme.
En particulier, le terme “traitement décrit inhalation d'une cyclodextrine pour réduire l'ordre de la membrane des cellules F, Le terme “prévention” décrit toute réduction du risque de bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme par (inhalation dune coyclodextrine.
En particulier, le terme "prévention" décrit l'inhalation dune cyclodextrine pour réduire l'ordre de la membrane des cellules T.
Les termes “quantité efficace” ou “quantité thérapeutiquement efficace”, tels qu'ils sont utitisés dans le présent document, désignent une quantité d'un agent actif tel que décrit dans le présent document, qui est suffisante pour atteindre, ou contribuer à atteindre, un ou plusieurs résultats cliniques souhaltables, tels que ceux décrits dans la description du'"traitement” ci-dessus, Une quantité “efficace” appropriée dans chaque cas individuel peut être déterminée en utilisant des techniques standard connues dans la profession, telles qu'une étude d'escalade de dose.
Dans certains cas, tels qu'ils sont utilisés dans le présent document, l'expression “quantité thérapeutiquement efficaces” désigne une 39 quantité dun agent actif ou dune combinakon d'agents efficace pour améliorer, retarder où prévenir Les symptômes,
Le terme "oyclodextrine” décrit les oligosaccherides composés d'unités de glucopyranose, Les principales cyclodextrines non substituées sont généraiement préparées par la dégradation erzymatique de lamidon, La oyclodextrine de l'invention peut être rinporte quelle cyclodextrine, en particulier les alpha, béta et gamme 3 tyclodextrines, comprenant respectivement 6, 7 et 8 unités glucopyranose.
Dans une autre variante de l'invention, des dérivés de oyclodextrines sont utilisés, par exemple des cyclodextrines modifiées chimiquement, qui peuvent avoir une solubilité dans l'eau plus importante que les cyclodextrines non modifiées.
Parmi les exemples de tels dérivés, on peut citer en particulier la Z-hudroxvoropyl-bêta-cyclodextrine (HPBCD}, la 152 2-hydrocypropyl-gammaæ-cyclodextrine (HPGCD}, la sulffobutyiéther-béta-cyclodextrine {SBEBCD} et la methyl-bêta-cyclodextrine (MBD). Le terme "dérivé pharmaceutiquement acceptable“ dune cyclodextrine décrit les composés organiques cycliques dérives des cyclodextrines qui sont capables de créer un trouble de la membrane épithétiale dans le parenchyme pulmonaire dans une mesure comparable aux cyclodextrines, Le terme “solution aqueuse” tel qu'il est utilise ici se réfère à une composition comprenant au moins une cyclodextrine, de l'eau et éventuellement un ou plusieurs autres composants appropriés pour une utilisation dans l'administration pharmaceutique tels que des supports, des stabiisateurs, des diluants, des agents dispersants, des agents de suspension, des agents épalssissants, des excipients et similaires.
Dans certains cas, la composition pharmaceutique est exempte d'aipha ou de gamma-cyclodextrine.
Le terme ‘ingrédient pharmaceutique actif" désigne toute substance où combinaison de substances utitisée dans un produit pharmaceutique fini, destinée à exercer une activité pharmacologique où à avoir un effet direct sur le diagnostic, la guérison, l'atténuation, le traitement ou la prévention dune maladie, ou à avoir un effet direct sur la restauration, la correction ou la modification des fonctions physiologiques chez les êtres humains.
De préférence, le terme “ingrédient pharmaceutique actif” désigne une molécule destinée à être biclogiquement active, par exemple pour traiter une maladie, un trouble ou un état inflammatoire, auto-immun ou puimonaire, 38
Réduction de l'ordre des membranes des celluies T Les inventeurs actuels ont découvert de manière surprenante que la cyclodextrine peut être utilisée pour extraire des Hpides ou réduire l'ordre de la membrane des cellules épithéliales et en particutier de la membrane des cellules T du parenchyme puimonaire. La réduction de l'ordre de la membrane par inhalation de cyclodestrine entraîne une diminution de l'activation et de la protifération des cellules T, L'activation et la protifération des cellules T ont un impact sur la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par les allergènes. Ainsi, un premier aspect de l'invention est une cyclodextrine Inhalabls ou un dérivé cyclique pharmaceufiquement acceptable de celle 18 zi pour une uiilisation dans le traitement de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par des allergènes. Les inventeurs montrent en outre que les cyclodextrines administrées par inhalation diminuent l'inflamimation induite par les allergènes et l'hyperréactivité associée dans la bronchoconstriction induite par Les allergènes.
43 Dans un autre mode de réalisation, la cyclodextrine de l'invention est utilisée pour réduire la prolifération des cellules T ou l'activation des cellules T. De plus, les inventeurs actuels ont découvert que les cyclodextrines peuvent n'avoir aucun impact sur l'asthme en phase précoce.
La cyclodextrine de l'invention est l'Hydroxypropyl-béta-cyclodextrine. Dans un autre aspect, l'asthme est un asthme léger à modère induit par des allergènes. Un autre aspect de invention est une composition comprenant une cvclodectrine ou un dérivé cyclique pharmaceutiquement acceptable de celle-ci pour une utilisation dans is traitement de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par des allergènes. Quantité, concentration et dosage La cyclodextrine de la présente invention est utilisée pour traiter ou prévenir la bronchoconstriction en phase tardive de lesthme provoqué par des allergènes, Elle est
| ; BE2021/5463 administrée en une seule fois aux patients qui présentent une bronchoconstriction tardive dans (asthme d'origine allergique. H est administré en quantité suffisante pour réduire la bronchoconstriction dans l'asthme en phase tardive par rapport aux patients sous placebo.
Dans une des formes dadministration, la cyclodextrine est administrée à une dose quotidienne de 0,1 me à 30 mg, de préférence de 0,5 me à 20 me, denviron 1 me à 10 me, et encore plus préférablement denviron 5 me à 10 me, Dans une autre variante, la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de deux ans au maximum par inhalation à raison de 0,1 à 0,5 ma par jour. 19 La cyclodextrine est administrée par inhalation aux enfants âgés de deux à six ans à raison de 0,5 mg à 1 mg par jour. La cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de 6 à 14 ans par inhalation, à raison de 1 à 2 mg par jour, La cyclodextrine est administrée à raison de 0,1 mg à 15 me par four dans l'asthme allergique léger à modéré et de 1 mg à 30 me dans l'asthme allergique sévère. La cyclodextrine est administrés une fois par jour par inhalation. Dans une autre variante, la cyclodextrine est administrée deux fois par jour par inhalation, de préférence une fois le matin et une fois ie soir. Dans une autre variante, la cyclodextrine est administrée trois fois par jour par 22 inhalation, de préférence une fois le matin, une fois à midi et une fois le soir. Toutefois, on peut prévoir un plus grand nombre d'inhalations par jour, par exemple quatre, cinq, six ou sept fois par jour, La cyclodextrine est une composition liguide comprenant de la cyclodextrine dans la gamme de 1 mg/ml à 100 ma/ml, de préférence de 5 mg/ml à environ 50 mg/ml, et plus préférablement de 10 mg/ml à environ 30 mg/mi, Les autres concentrations préférées vont de 15 mg/ml à 25 mg/ml, Dans une autre variante, la concentration de cyclodextrine dans la composition du liquide est comprise entre 1 et 100 millimoles, de préférence entre 3 et 80 millimaies, plus préférablement encore entre 5 et 50 millimoles, plus préférablement encore entre ie BE2021/5463 7 et 40 millimoies, nis préférablement encore entre 10 et 30 milimoies, et plus préférablement encore entre 12,5 et 17,5 millimoles. Autres ingrédients Dans une de ses formes, la cyclodextrine est associée à un autre ingrédient pharmaceutique actif. Dans une autre version, aucun autre ingrédient pharmaceutique actif nest associé à la tyclodextrine de la présente invention, Dans un autre mode de réalisation, la composition inhelable comprend en outre un composant choisi dans le groupe constitué par les supports, les stabllisateurs, les diluants, les agents dispersants, les agents de suspension, les agents épaississants, les excipients et les conservateus antimicrobiens, Dans les Solutions AQueLses, ces composants sont présents en faibles quantités, généralement dans la fourchette de 0,1 mg/ml à 5 me/mi 13 Un autre aspect de l'invention est l'utilisation d'une coyclodextrine ou d'une composition de [invention dans le traîtement et la prévention par inhalation de la bronchoconstricthion en phase tardive de l'asthme induit par des allergènes. Un autre aspect de l'invention est un dispositif générateur d'aérosol ou un inbalateur de poudre sèche comprenant la cycladestrine ou la composition de l'invention.
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS Fig, 1 La figure 1 montre comment le HPBLD protège contre l'infammation | induite par les aliergènes et la procréation assistée chez Ia souris | Fig, 1á Protocole pour l'nflammatior induite par les HDM et [hyperréactivité des 9 voies aériennes, intranasale 100mes/50mct | Fig. 18 Tests de la fonction respiratoire après exposition à des doses crofssantes de méthachoiine de 3 à 12 mg/ml et resistance pulmonaires de bass sans | méthachoiine. |
, BE2021/5463
Fig, 10 Les cellules BALF comptent les écsinophites, tes lymphocytes, ies neutrophites | Fig, 1D Sections pulmonaires colorées à Thematoxyline et à [éosine et scores | d'inflammation 8 Coloration bleu d’Akcan des sections pulmonaires | Fig, 1F Analyse par cytometrie de flux des cellues TH2 du poumon et 8 numération des leucocytes totaux | Fig. à La figure 2 montre comment ie HPECD cible la réactivité et 8 l'inflarmmation des voies aériennes induites par Vovalbumine, | Fig, 2A Protocole pour inflammation induite par l'OVA et Dinhalation de l'AHR, | Fig. 28 “Mesure des résistances des voies respiratoires Gite am défis de ia méthachoiine avec |
Augmenter les doses (3-24 mg/mij et la résistance pulmanaire de base | sans methacholine.
Rn, Résistance Newiornienne. 8
Fig, 20 Contenu ceüulaire dans ie BALF, Eosino, écsinophiles ; Lympho, | mphocytes, Neutre, | les neutropivites, 8
Fig, 20 Taches rouges de congo représentatives des sections pulmonaires et | ve nombre déosinophiles/ mm de membrane basale. | Fig.
ZE Pourcentage d'éosinophies {%} dans le BALF chez les animaux traités par 8 HPBCD, dextrines linéaires et glucose. | Les scores dinflammation péri-bronchique. 8 Fig. 2E-F | n-7-Bmice/uroupe, Moyenne +/3.e,m, test dANOVA à sens unique, * | P<0,05, PeQ,01t, ** P<Q,001, Les données sont représentatives de deux | a expériences indépendantes. 8 Fig, 3 La figure 3 montre comment le HPECD réduit la profffération des | cellules T dans les ganghions lymphatiques drainant Ia lande (LDLN}. | Nombre total de cellules en LDEN 8 Fig, 3B Analyse par cytometrie de flux de DC-OVA+ {F4/80- CD1T1c+ MHCH-) dans | tes LDLN | dans 8
LDLN. |
Fig. 3A-B N=7 mice/groupe, signifie +/- sem, test de Mann-Whitney bilatéral, | *P<G,05, Les données sont représentatives dau moins deux expériences 8 indépendantes, | Fig. + La figure 4 montre comment l'extraction des fipides par FRS me entrave l'activation et la profffération des colles T, 8 Fig, dA Étude de séparation de phases (liquid-ardered {lo} - liguid-disordered | {di} dans les GUY (TR-DPPE (rouge, ld} ; NBD-PE (vert, lo) suite à a Fincubation du HPBCD (5 mM). | Fig. 45 GPex (n=6} et antsotropie {n=23} sur cellules de jurkat (HPBCD (5 mé | incubation 3h, | Fig, 4C Étude de la protifération (incorporation de Brol + n=) et de la sécrétion 8 d'iL-2 dans le milieu de culture (ELISA - n=6} sur des cellules T CDd+ naîves | a {Balb/c} stinulées par des anti-CD3 fixés sur plaque (3 ja/mih, | Fig, 4D Étude de restimulation ex-vivo des celluies LDLN, Mesure ELISA des IL, 8 rem Bet -13 sécrétés, | Test t bilatéral par paires. 8 Fig, dE Cytométrie de flux des poumons DC (F4/80- CD11c+ MHC) pour | l'expression OVA-FITT et MHCH {MFI} n=6 mice/groupe, signifie +/-z,e,m, | test de Mann Whitney bilatéral, Les données sont représentatives de 8 deux experiences indépendantes. | Fig, 5 La figure 5 montre comment ia bronchoconsiricion induite par es allergènes HPBCD inhales dans un essai clinique de validation de principe 8 Profil des essais cliniques. | Fig, 58 Variation du VEMS (%} par rapport à la valeur de référence suite à la 8 provocation par Les allergènes (HDM), | Fes EVA de a diminution du pourcentage de VEME ajusté au terms Fig. 50 Banis maximale du VERSE par rapport au niveau de référence) pendant les phases précoce {0-60 min) et tardive {180-360 min} {BE}. | Fig.
SE Pourcentage moyen de baisse du VEMS pendant les phases précoce (0-60 8 min} et tardive (180-360 min). | Fig. 5842 | Ne15 patients asthmatiques légers à modérés, signifie «/- ser , un test | Le de Wilcoxon à la queue par paires appariées. 8
EXEMPLES Les exemples suivants Hlustrent la présents invention sans en limiter la portée.
Les figures 1 à 5 Hlustrent les exemples de manière plus détaillée.
Abréviations APCs Cellules présentatrices d'antigènes ARR.
Hyper-réactivité des voies aériennes AUC Courbe FEVT en fonction du temps BALF Liquide de lavage bronchoaivéolaire Bra Sromocessoxyuridine ELISA Essai immuno-sorbant [ie à une enzyme FEV Volume expiratoire forcé après une seconde EPC Bonnes pratiques cliniques GUVS Vésicues unilamellaires géantes HDM Acariens de la poussière de maison HPBCD Hydroxypropyl-bêta-cyclodestrine in, les instillations intranesales Le Liguid-disordered LLN Gangtions yymphaligues qui drainent les poumons ta Commande de Houide meg microgramime met rrécrotitre PBS Solution saline tamponnée au phosphate PD20 Dose provocatrice qui provoque une baisse de 20 % du VEMS POPL t-palmitoy-2-0leovsnghréro-3-phosphocholine Rn Les résistances newioniennes SEM Erreur type de la moyenne TRM Celluies T de ia mémoire résidents à long terme
Exemple Ÿ : solution isotonique saine HPESCD de 15 mol Dissoudre 21,73 grammes de Meptose® HPSCD (HP-Betadex, disponible chez Roquette Frères, France) et 8,54 grammes de NaCl dans 1 tre d'eau pour injection, où stéritiser à la vapeur d'eau, Exemple 2 : solution à base de 15 mMol de HPBCD PBS 957,4 Dissoudre 21,73 grammes de Kleptose® HPBCD {HP-Betadex) : 7e de Natl; 0,29 de KUL : 1 Ada de Na2HPO4 ; D, 24g de KHZPO4 dans 800 mi d'eau stérile. Ajustez le pH à 7,4 avec du HOLD, IN, Ajustez le volume à 1L avec de l'H20 distillé supplémentaire. Stériliser à l'autociave où distribuer dans des flacons stériles en utiiisant une double filtration de 19 5micon et 0,22 microns. Exemple 3 : solution sotonique saine HPRCD de 5 mMol Dissoudre 8,75 grammes de Kleptose® HPRCD® (HP-Betadex) et 8,74 grammes de NaCl dans 1 litre d'eau pour injection, où stéritiser à la vapeur. Exemple € : solution à base de HPBCD PBS de 25 mMol, ph7,4 Dissoudre 36,22 grammes de Kleptoss® HPBCD (HP-Betadex} ; 6,479 de NaCl ; 0,48 de KC: 1,449 de NaZHPO4 ; 0,249 de KH2PO4 dans 800 mi d'eau stérile. Ajustez le pH à 7,4 avec du HOLD, IN, Ajustez le volume à 1L avec de l'H2O distillé supplémentaire, Stériliser à l'autociave ou distribuer dans des flacons stériles en utilisant une double filtration de 5 microns et 0,22 microns.
Exemple 5 : solution sotonique saline HPECD de 40 mol Dissoudre 57,91 grammes de Kleptose® HPBCD (HP-Betadex) et 7,94 grammes de NaCl dans 1 litre d'eau pour injection, ou stéritiser à la vapeur. Exemple & : solution Kotonique saine HFECD de 25 mMol Dissoudrs 36,22 grammes de Klentose® HPECD (HP-Betadex et 8,74 grammes de NaCl dans 1 litre d'eau pour injection, ou steriliser à fa vapeur. Exemple 7: solution 10 mol de citrate HPBCD pH4,5 Dissoudre 17,45 grammes de Kleptose® HFECD (HF-Betadext ; 8,272 de NaCl : 0,3068 d'acide citrique monchydraté, 0,5008 de citrate de sodium dihydraté dans 800 mi d'eau stèrie. {Ajuster le pHà 4,5 avec MCLO, IN ou NaOH 0, 1N si nécessaire), Ajuster le volume à 1L avec de l'H20 distiilé supplémentaire.
Stéritiser à l'autociave ou distribuer dans des flacons stériles en utilisant une double Filtration de 5 microns et 0,22 microns.
Exemple $ : solution 40 mMoi de citrate HPBCD, pH4,5 Sissoudre 57,91 grammes de Keptose® HPBCD (HP-Betadex} ; 7,97g de NaCl ; 0,3060 d'acide citrique monohydraté, 0,5009 de citrate de sodium dihydraté dans 800 mi d'eau stérie. {Ahster le pH à 4,5 avec MULO, IN ou NaQH 0, IN si nécessaire), Ajuster le volume à 1L avec de (H20 distitlé supplementaire, Stériiiser à l'autociave ou distribuer dans des flacons stériles en utilisant une double filtration de 5 microns et 0,22 microns. 128 Exemple $ : solution hotonique saline HFBCD de 50 métoi Dissoudre 72,38 grammes de Kleptosed HPECD {HP-Hetadex} et 7,77 grammes de Naf! dans 1 litre d'eau pour injection, {ou stériliser à la vapeur d'eau chaude) Exempie 10 : L'Inhalation de HPRCD réduit inflammation induite par les allergènes et fhyporréactivité des voies respiratoires L'impact du MPSCD sur inflammation et lhyperréactivité bronchique associées à l'asthme a été étudié dans un modèle raurin dinflammation et d'hyperréactivité des voies respiratoires.
Six à sept souris par groupe ont été testées, Un test de Mann-Whitney bilatéral a été effectué avec des valeurs p de ’P < 0,05, ŸP < 0,01 dans deux expériences indépendantes.
Deux instilations intranasaies dacariens ont ete effectuées les jours D et 7 pour induire la migration des cellules T CD4+ à mémoire spécifique dans le parenchyme pulmonaire, suivies d'une instillation de provocation le jour 14, Les ceiluies T à mémoire résidente à one terme dans les poumons sont associées à un faible niveau de prolifération mais sont très efficaces contre les allergènes connus.
La dernière instilation d'acariens a été précédée de deux jours d'inhalations de HPECD ou de PES et suivie de trois inhatations jusqu'au sacrifice {figure 14). LUhynperréactivité des voies respiratoires est une caractéristique de laste et est principalement induite par des chançements 39 structurels et une inflammation des voies respiratoires.
La réactivité des voies aériennes à êté évaluée en exposant des animaux à des doses croissantes de msthacholine inhalée st en mesurant les résistances newtoniennes représentant la résistance des voies aériennes centrales ou conductrices.
Les inventeurs ont observé que linhatation de HPBCD diminuait de manière significative In réactivité des voies aériennes à la méthachoine, alors que la réactivité de base était similaire entre les groupes (figure
18), Le liquide de lavage bronchoalvéclaire (BALF) a ensuite été récupéré et analyse pour en déterminer le contenu cellulaire.
L'inflammation eosinophile liée à l'exposition aux allergènes a été sionificativement réduite chez les animaux exposés au HPBCD par rapport au placebo {Figure 10), L'étendue de l'inflammation autour des bronches {figure
1D; et le nombre de cellules épithéliales productrices de mucus bleu d'Alcïan positif {figure 1E) ont également été réduits lorsque les souris ont été traitées avec du HPBCD par rapport au placebo, L'effet de l'inhalation de HPSCD sur le nombre de cellules T dans is parenchyme puimonaire a été étudié par cytométrie de flux, Ni le nombre total de celluies T CDé+ (CD3+ CD4+) ni le nombre de cellules TMZ (CD2+ Clés TISTZ+ KOS+)
ront été modifiés, ce qui suggere l'absence de mort significative des cellules T suite aux inhalations de HPECD (figure 1F) Ces résultats démontrent l'effet du HFBCD sur Uinflammation et [hyperréactivité induites par les allergènes et ont été confirmes dans un autre modèle d'exposition aux allergènes utilisant de [ovalbumine en nébulisation {Figure ZA), Dans ce modèle, les inhalations de HPBCD ont également réduit de manière significative l'hyperréactivité des voies respiratoires induite par l'ovalbumine {figure 28} et le nombre de cellules inflammatoires dans le BALF ainsi que le nombre d'Écsinophiles autour des bronches {figures 2C et 2D), Frotocois d'essai de l'exemple 1 Souris
Des souris BALS/c mâles âgées de 6 à 8 semaines ont été achetées aux laboratoires Janvier (Saint-Berthevin, France). Toutes les souris ont été élevess et hébergées dans des installations universitaires.
Toutes les expériences et les protocoles ont été préalablement approuvés par le comité d'éthique local (soin et utilisation des anima) de l'Université de Liege,
— Réactif st anticorps
Des extraits lyonhilisés de HDM (Dermatophagoides pteronyssinus) pour les études sur les animaux ont été achetés aux lahoratoires Greer (Lenoir, USA). La méthachotine et lovalbumine proviennent de Siema-Aldrich (Karlsruhe, Allemagne). Le HPECD {xeptose® HPB - substitution moiaire = 0,64) a été aimablement fourni par Roguette {Lestrem, France}. Le Di+}-Glucose et la dextrine Unéaire ont été achetés auprès de
VwWR (Louvain, Belgique}. Le test ELISA colorimétrique de prolifération cellulaire au Bral à été fourni par Roche (Mannheim, Allemagne). Le TR-DPPE (Texas red 1,2-dipalmitoyl- sn-glycerc-3-phosphoethanotamine) et Le NED-PE (N-{7-ritrobenz-2-ox@-1,3-ciazoi-d-l} 1,$-diheadécanoyl-sn-elycero-3-phosphoethanol- amine) ont été achetés chez
Invitrogen (Paisley, Écosse). Le DPH {1,6-diphényl-1,3 5-hesatriène} et le Laurdan (6 dodécanoyl-à-diméthyl-aminonaphtalène] ont été achetés auprés de Molecular Probes {Invitrogen, Carlsbad, CA). POPC {1 -paimitoyl-Z-clsoyl-sn-glycero-3-phosphochotine}, la sphingomysiine et le cholesterol ont été commandées à Avanti Polar Lipids (Birmingham, UK) L'OVA-flucrescéine isothiocyanate (FITC) a été commandé à invitrogen (Paisley,
Ecosse). L'anti-F4/80 (BMB) conjugué à la shycoërythrine, l'anti-CD11c (N418) conjugué à l'APCoyanine? et l'anti-MHCH {AF5-120.1) conjugué au PerCFP-Cy5,5 proviennent de eBloscience {San Diego, États-Unis). Les anti-CD3 {1742} conjugués à l'APCovanine” et les anti-CDé (RM4-5) conjugués au BV510 ont été achetés auprès de BD biosciences (Mississauga, Canada). L'anti-iCO0S conique à [Alexa 647 (C398.dA) a ete obtenu auprès de Biolegend (San Diego, États-Unisi, L'anti-T{ST2 coniuguê à du PE (DIS a été commandé auprès de MD Biosciences (St Paul, USA) Les contrôles d'sotypes et les anticorps provenaient du même fabricant.
Les anlicorps du récepteur Fc 2.462 ont été produits en interne, Cytomeétris en flux
Les réactions de coloration ont été effectuées à 4°C, Les cellules ont été préalablement incubées avec des anticorps du récepteur Fe 2,462 pour réduire La liaison non spécifique.
Les données ont été analysées à l'aide du logiciet Flowlo, Protocols sur inflammation des voies aérisrines Les souris ont été légèrement anesthésiées à l'ioflurane et ont reçu une instillation intra-
nasale (in) dextrait de HDM {100 ve ; 50 ul} dans une solution saine sans endotoxine les jours 0, 7 et 14. Des souris ont été soumises à l'inhalation (générée par un nébuliseur Litrasonique (Devilbiss 20001 de HPECD 10 mM ou d'une solution satine sans endotoxine pendant 40 minutes entre les jours 12 et 16, Le 14e jour, elles ont reçu l'inhalation Th avant la dernière institlation de HDM, Après la mesure de la réactivité bronchique à l'aide du systeme FlexiVent, Les souris ont été sacrifiées le 17e jour, Les souris soumises à Vovalbumine comme allergène ont reçu une injection Lp. de 10 meg dovalbumine de grade 5 et ont été exposées à l'ovalbumine de grade 3 par inhalation entre le 21e et le 25e jour. Les souris ont été traitées avec du HPBCD 10 mM administré par inhalation entre le 19e et le 25e jour. Après la mesure de la réactivité bronchique à laide du système FlaxiVent, les souris ont été sacrifiées le 26e jour. Mesure de la réactivité bronchique 19 Les souris ont été anesthésiées par injection intrapéritonéals d'un melange de ketamine {10 me/mi, Meral, Bruxelles, Belgique) et de xylazine (1 mg/ml, VMD, Arendonk, Belgique). Une trachéotomie a été réalisée par l'insertion d'un cathéter en polyéthylène de calibre 20 dans la trachée. Les souris ont été ventilées avec un ventilateur pour petits animaux FlexiVent® ISCIREQ, Montréal, Canada} comme décrit précédemment (18). Les paramètres respiratoires à la suite dune provocation à la méthachoiine (3, & et 12 gr/l {ou 24 er/ 1} ont été évalués à l'aide d'un signal à large bande de 3 secondes pour mesurer l'impédance d'entrée de 1 à 20,5 Hz et pour calculer les paramètres du modèle à phase constante (Quick-prime 3). La résistance newtonienne {Rn} a été le principal parametre mesuré pendant le def.
| Liguide de lavage bronchoaivéolaire (BALF) Des souris ont été sacrifiées et un lavage bronchoalvéclaire a été effectué avec du PBS- EDTA 0,05 mM (Calblochem, Darmstadt, Allemagne). Les cellules ont été récupérées par aspiration manuelle douce. Apres centrifugation du liquide bronchoaivéolaire (RALF) {1200 tr/min ; 10 min ; € °C} le culot cellulaire a été remis en suspension dans 0,5 mi de PES-EDTA 0,05 mM. Les numérations cellulaires différentielles ont été effectuées sur des préparations cytocentrifugées {Cytospin} après coloration Diff-Quick (Dade, Belgique). Histologie puimonaire et traitement des tissus Le poumon gauche a été excisé st congelé dans de l'azote liquide. Le poumon droit a été perfuse avec 4 % de paraformaldehyde, incorporé dans de la paraffine et utitisé pour histologie. Des sections de 5 um d'épaisseur ont été coupées de la parsffine et colorées avec de fhématoxyÿiine-éosine pour estimer l'étendue de l'inflammation (18) et avec du bleu dAician (coloration de la mucinel, Mesure des cellues THZ des poumons Paur obtenir des suspensions monocelluiaires, les poumons ont été perfusés avec 10 mi de HBS5 par le ventricule droit, COUDÉS au rasoir en petits morceaux et digérés pendant 1 heure à 37 °C dans 1 mg/ mi de collagenase À (Roche) et 0,05 mg/ mi de DNasel (Roche) dans le H8SS. Les leucocytes ont été enrichis grâce au gradient de Percoli (Easycoll, Millipore) Les cellules TH2 ont été définies comme des cellules CD3+ CDés TISTZ+ 18 KOS: La cytométrie de flux a été réalisée sur un FACScanto H {Becton Dickinson, Mountain View, CAL, L'absorption d'afergènes et ia migration des PED Pour évaluer l'absorption d'allergènes par les CD pulmonaires (F4/80- CD11c+ MHCH-+) et la migration des CD vers la LDLN, des souris ont reçu une injection de 100 ug d'OVA-FITC.
24 heures plus tard, les poumons et la LDLN ont été analysés par cyvtométrie de flux pour détecter la présence de CD chargées d'antigènes (CD FITC+}, Pour évaluer l'impact du HPBCD sur l'absorption des allergènes et les micrations des DC, des souris ont été traitées par inhalation de HPRCD a J-2, J-1 et 1h avant Firstillation Ln, d'OVA-FITC, La cytometrie de flux a été effectuée sur un FACScanto Il {Becton Dickinson, Mountain View, CA), Exemple 11 : Le HPSCD inhalé réduit la bronchoconsiriction induite par les allergènes chez les asthmatiques humains Dix-sept asthmatiques légers à modèrés sensibilises à la MHD ont été indus dans une étude croisée en double aveugle comprenant des dèfis allergènes avec la MHD, De manière surprenante, les patients ont montré une diminution plus faible du VEMS après une provocation par la MDM faire sous la courbe VEMS-temps (ASC) 0-360 min) torsqu'ils étaient traités par inhalation de HPBCD par rapport aux périodes de traitement par placebo {figure SB}. L'analyse (ASC) de la diminution du VENS pendant les phases précoce et tardive après une provocation par HDM montre un effet prédominant de linhatation de HPBCD sur la prévention de la diminution du VEMS pendant ls réaction de la phase 32 tardive (figure SC), La diminution maximale du VEMS et le pourcentage moyen de diminution du VEMS apres une provocation par HDM ont été calculés et se sont avérés nettement inférieurs chez les patients traités par HPBCD figures 5D et SE) Ces expériences montrent un effet significatif de l'inhalation de HBBCD sur la prévention de la diminution du VEMS induite par ies allergènes pendant la phase tardive, Aucune différence significative entre [HPBCD et le placebo na été observée pendant la phase précoce de bronchoconstriction, Aucun changement significatif na été observé dans l'hématoiogie, la biochimie sérique, l'analyse d'urine, les signes vitaux, les tests ECG et ia radiographie auimonaire entre les groupes de traitement Protocole d'essai de l'exemple 2 Procédures d'essais ciniques Les protocoles d'essais cliniques ont élé approuvés par un comité éthique indépendant {CHU Liège - Université de Liège) conformément aux BPC, à la Déclaration d'Helsinki et à la réglementation européenne (EudralT) Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit avant toute procédure spécifique à l'étude, Pour l'essai clinique de phase 1, 8 sujets sains (4 femmes et 4 hommes) de 18 à 48 ans ont été recrutés et inscrits à l'étude au CHU de Liège (Belgique). Les patients ont été randormisés et ont d'abord reçu le placebo (NaCl 0,9 %) ou Le HPBCD à 2,5 mM et 8 jours après, le traitement inverse, Après une semaine, tous les patients ont recu le HPBCD à 15 mM. Un mois plus tard, tous les patients ont recu le HPBCD à 15 mM pendant 5 fours consécutif.
La poudre de HPBCD apyrogène et stérile a été diluée avec du NaCl 0,9 % avant d'être inhalée {8 mi} avec un nébuliseur uitrasonique (Deviibiss 2000). Les symptômes généraux, les scores d'asthme {ACO}, la dyspnée, la radiographie thoracique, la biologie clinique, ECG, les signes vitaux, la spirometrie, le NO, les crachats {induits par le NaCl 4,5 %) ont été analysés après les périodes de traitement, Le deuxième essai clinique (phase Za - preuve du concept} était une étude en double aveugle, croisée, contrôlée par placebo, 17 patients asthmatiques légers à modères ont été inclus dans l'étude sur deux sites différents {Hôpital universitaire de Liège et Hôpital universitaire Erasme) en Belgique. Les visites de caractérisation ont consisté en l'enregistrement des symptôrnes de dyspnée, lECG, ia radiographie thoracique, la biologie clinique, la spirometrie et analyse des signes vitaux. Le PD20 (dose provocatrice qui provoque une chute de 20 % du VEMS par rapport à la valeur du sérum physiologique seul à Fallergene inhalé a été déterminé, Afin de déterminer la réponse bronchique individuelle à l'allergène, un test de provocation a été réalisé avec un extrait de Dermatophagoldes pteronyssimus {Stallergen : Antony, France) dilué dans une solution saine sotonique dont l'indice de réactivité était compris entre 0,2 et 5, La PD2D de Vallergène a été calculée à partir d'une courbe dose-réponse cumulative, comme décrit précédemment, LCataido et al, Métalloprotéinase-® de la matrice, mais pas linhibiteur tissulaire de la métalioprotéinase-1 de la matrice, les augmentations dans les expectorations de patients asthmatiques allergiques après une provocation allersique, Chest, 2002;123(5):1553-4. Tous les sujets sains ont reçu une concentration cumulative de Dermatophagoides pteronyssinus avec un indice de réactivité de 6. Aprés une période de lavage de 14 fours, les patients ont été répartis au hasard en deux groupes et ont reçu soit du HPBCD 15 mM, soit un placebo {NaCl 0,3 %) par inhalation (nébuliseur ultrasonique (Devilbiss 20001) deux fois par jour, À la fin de cette période de traitement, la fonction puimonaire (FEV1} a été analysée après provocation allergigue (MDM) sous la supervision de physiclogistes cliniques respiratoires expérimentés.
Le VEMS a été mesuré après un test d'inhalation d'allercènes à 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 ot 360 minutes.
Après une période de lavage de 28 jours, les patients ont recu le traitement inverse pendant 14 jours supplémentaires et ie VEMS après provocation allergénique a été évalué.
Tous les paramètres cliniques ont éé examinés après chaque période de traitement.
Le critère d'évaluation de cette étude de preuve de concept était l'évolution du VEMS sur une période de 0 à 360 minutes après la provocation aflergique.
Le VEMS en phase précoce (0-60 min) et en phase tardive (182-360 min} a été exprimé comme suit : aire sous la courbe du VENS en fonction du temps (ASC, pourcentage maximal de chute et pourcentage moyen de chute (calcule en divisant l'aire sous la courbe du pourcentage de chute du VEMS par la durée de la période de réponse). Un patient qui à reçu un placebo a eu une diminution maximale négative du VENS et un pourcentage moyen de chute négatif du VEMS, Ces valeurs négatives ont êté tronquées à 0, Les patients ont eu acces à Bë-agonist {salbutamol 100 us) tout au long de l'étude comme traitement “au besoin, Préparation et visualisation des GUY Les GUV ont été préparés par électroformation.
En bref, 1 mel dune solution de chloroforme de SM/Chol/POPC (1:1:13 a été étalée sur un verre recouvert d'oxyde d'indium et d'étain.
Les sondes fluorescentes (TR-DPPE et N8D-PE} ont été ajoutées à la solution de chioroforme à une concentration de 9,1 % mol/mol La solution a été séchée dans une chambre à vids pendant 2 5, Une chambre d'électroformage a été construite en utilisant une autre lame de verre recouverte d'oxyde d'indium et d'étain, avec la face conductrice dirigée vers l'intérieur de la chambre délectroformage, qui a été remplie d'une solution de saccharose 0,1 M, Du polydiméthylsiioane contenant 5 % de silice fumée a été utilisé pour séparer les deux lames de verre.
Les GUY ont été cultivées en &potiquent un courant alternatif sinusoidat de 10 Hz et 1 V pendant 2 hà 60 °C, Les GUV ont été analysées au microscope Axioskop 40 (Carl Zeiss, léna, Allemagne) avec un objectif Zeiss EC Plan-Neofluar® 40-/0,75 et les images ont été enregistrées avec un
19 apparsil photo Nikon D5-5 M à visée numérique {Nikon, Tokyo, Japon), Le TR-DPPE a été excité à 561 nm et analysé à 617 nm, Le NED-PE à été excité à 460 nm et analyse à 535 nm.
La séparation des phases (Id/io} a ete évaluée après incubation avec le HPBCD à 5 IM, Organisation et rigidité de la membrans des celigies T
Pour analyser impact du HPBCD sur la mobilité et la polarité des phospholipides au niveau du squelette du glycerol, des cellules Jurkat ont été incubées avec du Laurdan.
En bref, Ix106 cellules ont été ensemencées dans 3 mi de RPM] 10% FRS 1 % pen/strep et traitées à 37 °C avec du HPBCD (5 mA, Après 3 h, le milieu à été remplacé et les cellules ont été incubées avec 1,4 mcM de Laurdan pendant 1 hà 37 °C, Le GFex a été déterminé à 37 °C comme une mesure de l'organisation et de la rieidité de la membrane, comme décrit dans Lorent et al, Induction of Highly Curved Structures in Relation to Membrane Permeabilization and Budding by the Triterpenoid Saponins, à- et à&-Hederin, The Joumal of Biological Chemistry 20132880205 14000-17, La dynamique des Lipides/la fluidité de la chaîne acyle après inoubation du HPECD à été amaiysés de la même manière grâce à la sonde DPH, L'anisotropie a été déterminée à 37 °C comme mesure de la rigidité de la membrane.
Essai in vitro de prolferation des cellules T Le HPBCD a été utilisé à une concentration de 5 mM.
Cette concentration na pas été associée à une cytotoxicité (telle que mesurée apres 48 h d'incubation par incorporation de Brad), Des cellules T CD4+ naives ont été isolées de la rate de souris Balb/c et purifiées avec un kit de sélection négative MACS&, Des celluies 1,5x105 ont été ensemencées dans une plaque de 96 puits et inoubées avec du HPBCD 5 mM (en RDM] 10 % FES 1 % pen/strep) ou avec fe mileu seul pendant 3h, Les cellules ont ensuite été récupérées et plaquées dans un puits recouvert dant-CD3 (3 mes/rmi pendant 24 ou 48 h avec du HPBCD {5 mA} ou avec le milieu de culture seul à 37 25 % CO2. Au cours des 2 dernières heures du test de prolifération, du BrdU a été ajouté au milieu et Nncorporation a été quantifiée par ELISA en suivant les instructions du fabricant, D'autres puits ont été utilisés pour évaluer la sécrétion d'iL-2 (ELISA) dans ie milieu après 24 et 48 h de stimulation anti-CDS, Essai in vitro de stimulation des cetiuies T 19 Les cellules des ganglions lymphatiques qui draînent les poumons ont été isolées chez des souris qui avaient été préalablement confrontées à la HDM, Ces cellules ont été re stimudées dans une plaque à 96 puits avec 30 meg de HDM en RPM] Les sumageants ont été évalués après 48 heures pour la sécrétion d'il, 1L-5 et 1-13 par ELISA, Analyse statistique Essai clinique de phase 2 - inclusion et exclusion Critères d'inclusion Homme au femme souffrant d'asthme léger à modéré e Âge : 18765 ans e Pas de fumeurs actuels (consommation maximale de tabac : 10/an) « Sensibilisation aux acariens (Dermatophagoïdes Pteronyssinus) contrôles par RAST au par des tests de pioûre Pas de traitement régulier de l'asthme (exception : bronchodiiataleurs à courte durée d'action) « Pas dexacerbation de l'asthme ni d'infection des voles respiratoires au cours des & semaines précécant l'inclusion dans l'étude e indice de masse corporeile {MC} 18 - 28 kg/m? « Pas de Maladie concomitante sienificative ni danomaties des signes vitaux « Consentement éclairé à donner «Sujet disponible pendant l'étude 38 Critères d'exclusion
«Tout médicament pris au cours des 28 derniers jours > Les fumeurs actifs ou les personnes dépendantes de touts autre drogue « Allergie aux médicaments + Consommation d'alcool {> 2 verres/ jour) et de café {> 4 tasses/jour} > Antécédents médicaux de problèmes cardiaques, rénaux et hépatiques susceptibles d'interfèrer avec l'étude « Participation concormitante à une autre étude + Pas de consentement éclairé Les données sont présentées sous forme de moyenne + SEM, sauf indication contraire.
Les différences entre les valeurs moyennes ont été estimées à l'aide d'un test de Manr- Whitney bilatérai (expériences sur animaux et in vitro), sauf indication contraire.
Toutes les expériences sur Les animaux ont été répétées au moins 2 fois ; n > 6 dans chaque groupe expérimental.
Le test ANOVA Friedman (dose unique) et le test de Wilcoxon à rang signé (doses multiples} ont Été utilisés pour analyser les résultats obtenus lors de Pessai clinique de phase 1. Le test de Wilcoxon à un rang (paires anpariées) à êté utilisé pour évaluer les différences intra-individuelles dans l'essai clinique de preuve de concept.
Une valeur P inférieure à 0,05 a été jugée significative, Les logiciels GraphPad Prism et Statistica ont ete utilisés pour analyser les résultats.
Les resultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous : 28
> # gi S 3 E = = 9 02 Se BR ne ® >SNSNSSS RRARG ONE & = aso OSS Ges ë F x 5 D pa 2 10 N Si ZONDEN YT “ = ENGS EZ WE a HO OH OH HR S 8 ® sÉs-=enhæo ELL BSÉÈSSSSE8 © s 2 5 Ss DEF 5 = UF & == 243 $E 5 = £ 5 583 Ë S = SM NO OR NDR 4 2 fÉARRQGRS TAÉLRSRS 5 0 2 a HMNSSSSS ZAT GGS = 6 = ; Li es : Bad NE” HN OH OM OH BE + MH OH OH = en 2999 & 2 = SD rf TT BDT Tor es = % % & ges ZEN gp = = à Es < vi LE = qu # PF © =: 8 m = 2 = Ps De ON DE 00 me as N Sq © Zoas 5 Added ze Ë e= € a OT ROH = = ef = @ MN tl HO OH OH 5 a MHM MH A & ee ij id u = 2 2 9 872 ÉLRÈSS TER SEN ES PP SRS S 4% A DR EEE spurt 0 4 ox Ë Be En DS = € $ Ë uE = = = So & oi = ZS © S = €
EE 33 SS 9 5 5 me ons zz fs © def del ee: Æ & es © ® ey © nn En SB en 4 Ë = = $ ” 8 = x 8 = PO x += vil een 2 vijl ce S & Ë « 5 5 EE = 8 2 = © € © SF ie © © © 5 2: 9 a... … ÉSÉÊÉSEÉ 3 5 5 0 SL = 5 UE a ES ZESSEE 3 SES SEE Sas SEES 9 mis 8 2 6 CRÉSEZ = LEES SZ = - Rn nn £a = ROM an EE * DOW 05 EE 2 u à E N à Oh 2 N à EL % kn 2 OL X SE © DD © SE 9 9 25 © © Sas ge SS SC = Bains SS N = & See min g BZT = A > if AEL 65 237908 2 297074 ss É sou “wee == © see Se, {DE BE CÉgégé 5 SSS = nm 5. = 3 EST E = ETS S E= En Ë A Ee Lu = = er = > == = wu Oe A 3 DE 5289 3555 % ÿ SSRI LO A m 5 73 tai Let 5 5 5 oui Ss Pe xs SE 79 nd dpi SG ADD eu ST
Claims (1)
- ; BE2021/5463RECLAMATIONS1. Cyclodextrine inhalable où Un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celle.ci, destinée à être utilisée dans le traitement ou la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme induit par des allergènes.2 Cyclodextrine selon la revendication 1, dans laquelle la cyclodextrine est l'Hydroxypronyl-bêta-cyclodestrine.3. La cyclodextrine de lune des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est une solution AGUELSS inhalabie.4. Cyclodexirine selon la revendication 4, dans laquelle la concentration en cyclodextrine est comprise entre 5 milimoles et 50 millimoies.5. Cyclodextrine selon la revendication 4, dans laquelle la concentration en cyclodextrine est comprke entre 7 millimoles et 40 mitlimoies, 6, Cyciodexirine selon ia revendication 4, dans laquelle la concentration en +5 cyclocextrine est comprise entre 10 millimoies et 30 miliimoies, #. La cyclodextrine de lune des revendications précédentes, dans laquelle la tyclodextrine est une poudre séchée par puivérisation.8, La cyclodextrine de lune des revendications précédentes dans le tissu puimonaire, dans laguells la cyclodextrine est administrée en ue quantité 22 efficace pour réduire l'ordre de la membrane dans les cellules.9. La cyclodextrine de lune des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est administrée par inhalation dans la quantité de 0,1 me à 20 me par jour,10. La cyclodextrine de l'une des revendications précédentes, dans laquelle ia cyclodextrine est administrée par inhalation dans la quantité de 0,5 me à 20 me par jour.11. La cyclodextrine de lune des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est administrée par inhalation ders la quantité de 1 me à 10 me par four.12.La cyclodextrine de l'une des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de deux ans au maximum par inhalation dans la quantité de 9,1 me à 0,5 me par jour,13.La cyclodextrine de l'une des revendications précédentes, dans laguells la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de deux à six ans par inhalation dans la quantité de 0,5 me à 1 me par jour, 14, La cyclodextrine de l'une des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est administrée aux enfants âgés de 6 à 14 ans par inhalation dans la quantité de 1 mg à 2 me par four.15. La cyvclodextrine de l'une des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est administrée de 0,1 mg à 15 me par jour dans l'asthme léger à modéré induit par un allergène el de 1 mg à 30 me dans l'asthme grave induit par un allergène. 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE202005430 | 2020-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE1028268B1 true BE1028268B1 (fr) | 2021-12-02 |
Family
ID=72521354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE20215463A BE1028268B1 (fr) | 2020-06-15 | 2021-06-13 | Cyclodextrine utilisée dans le traitement et la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme provoqué par des allergènes |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210386668A1 (fr) |
| BE (1) | BE1028268B1 (fr) |
| MA (1) | MA53516A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1027425B1 (fr) * | 2019-07-01 | 2021-02-08 | Aquilon Pharmaceuticals | Composition inhalable comprenant de la cyclodextrine a utiliser dans le traitement d’inflammations nasales |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5525623A (en) * | 1993-03-12 | 1996-06-11 | Arris Pharmaceutical Corporation | Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders |
| EP1655034A1 (fr) * | 2004-10-10 | 2006-05-10 | Université de Liège | Utilisation d'un composé de cyclodextrine pour le traitement et la prévention des maladies inflammatoires bronchiques. |
| US8414909B2 (en) * | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
-
2021
- 2021-06-09 MA MA53516A patent/MA53516A1/fr unknown
- 2021-06-13 BE BE20215463A patent/BE1028268B1/fr active IP Right Grant
- 2021-06-15 US US17/347,683 patent/US20210386668A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210386668A1 (en) | 2021-12-16 |
| MA53516A1 (fr) | 2022-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3082831B1 (fr) | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl | |
| Feng et al. | Rosiglitazone ameliorated airway inflammation induced by cigarette smoke via inhibiting the M1 macrophage polarization by activating PPARγ and RXRα | |
| BE1028268B1 (fr) | Cyclodextrine utilisée dans le traitement et la prévention de la bronchoconstriction en phase tardive de l'asthme provoqué par des allergènes | |
| Gharazi et al. | Protective effect of a formulation containing Pistacia atlantica oleo-gum-resin and honey on experimental model of acetic acid-induced colitis in rats | |
| EP3442500A1 (fr) | Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques | |
| EP3439680B1 (fr) | Extrait de feuilles de tabac et utilisation pour le traitement de l'addiction au tabac | |
| EP3313414A1 (fr) | Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable | |
| WO2019101867A1 (fr) | Composition à base de quercétine pour le traitement de la rhinosinusite | |
| US12268777B2 (en) | Compositions and methods for treating eosinophilic disorders | |
| CA3012894C (fr) | Souche bacterienne comme agents de prevention et/ou de traitement de pathologies respiratoires | |
| CA3253810A1 (fr) | Extrait de plectranthus amboinicus destiné à être utilisé dans l'inhibition de réponses immunitaires | |
| US9789158B2 (en) | Applications of recombined Ganoderma lucidum immunoregulation protein in preparing drugs for treating tissue fibrosis | |
| WO2000033810A1 (fr) | Utilisation de vitamine b12 dans une composition nasale pour la delivrance d'agents actifs au systeme nerveux central | |
| CA3020055C (fr) | Extrait de feuilles de tabac et utilisation pour le traitement de l'addiction au tabac | |
| WO2026062274A1 (fr) | Composition électrolytique sous forme de poudre pour applications topiques | |
| Serré et al. | THE ROLE OF VITAMIN D AXIS IN A MOUSE MODEL OF COPD: Research in acute and cigarette smoke-induced inflammation mouse models | |
| JP2025540565A (ja) | 線維症の治療に使用するための臍帯血単核細胞に由来する小型細胞外小胞を含む組成物 | |
| WO2023062159A1 (fr) | Combinaison d'e. faecalis et d'un agent anti-inflammatoire et ses utilisations dans la prevention et/ou traitement des maladies respiratoires | |
| CH702779A2 (fr) | Use of pentosan polysulfate sodium for preparing a medicament for treating diabetic nephropathy. | |
| Seniutkin | Effects of Pirfenidone in a Mouse Liver Fibrosis Model | |
| CN106692972B (zh) | 含细胞自噬抑制剂的制剂及其在治疗气道粘液高分泌中的用途 | |
| CA3197127A1 (fr) | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de la steatose hepatique | |
| CN119499258A (zh) | 人参二醇在制备预防和/或治疗帕金森病药物中的应用 | |
| Johnson | β2‐Agonists | |
| FR3022457A1 (fr) | Utilisation de cannabis pour le traitement de l'achalasie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Effective date: 20211202 |