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THE PYRIDIUM CORPORATION Perfectionnements aux procédés de préparation des colorants azotques solubles dans l'eau
La présente invention se rapporte à des perfection- nements aux procédés de préparation des colorants azoïques solubles dans l'eau, et plus particulièrement des procédés pour l'obtention de deux phényl-azo-di-alpha-diaminopy- ridines isomères (pyridium) ou leurs homologues et analogues.
Les colorants azoiques de la série des pyridines ont été décrits dans les publications d'abord par Marckwald.
Le chercheur russe, Chichibabin, a obtenu par l'action de l'alpha-alpha-diaminopyridine sur le chlorure de phényl- diazonium un colorant azotque auquel il a attribué, par
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analogie, la structure de la phényl-azo-(bita)-alpha- alpha-diaminopyridine. Or, on a constaté que, sous l'action de l'aniline diazotée sur l'alpha-alpha-diaminopyridine, il se forme toujours deux isomères du produit de la réaction. La composition de ces produits ainsi que leur nature chimique ne laissent aucun doute sur ce qu'ils doivent être formés d'un mélange de phényl-azo-(bêta)-
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alpha-alpha-diaminopyridine et de phényl-azo-(gamma)-
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alpha-alpha-diaminopyridine.
Ces deux substances peuvent être séparées l'une de l'autre par cristallisations fractionnées en partant d'eau bouillante. A en juger par leur apparence les bases libres de ces colorants ne diffèrent pas l'une de l'autre. Les deux substances peuvent recristalliser sous forme d'aiguilles jaunes brunâtres de très faible poids spécifique et présentant un bel éclat soyeux. L'un de ces isomères fond à environ 203 C, et le point de fusion de l'autre est environ de 135 C, ce qui coïncide avec les observations de Chiohi- babin. Les quantités relatives de ces isomères que l'on obtient dépendent des conditions sous lesquelles la réaction est conduite.
A la suite d'un certain nombre d'essais spéciaux, il a été possible de déterminer les conditions qui donnent un composé des deux isomères en question, présentant le pouvoir bactéricide le plus élevé et donnant dans l'eau une solution plus concentrée.
Les propriétés bactéricides excessivement intéressantes
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d'un mélange de deux phényl-azo-àiaminop6riàines ainsi que d'un certain nombre de.colorants azoïques à la pyri- dine ont été décrits dans "Scientifio Basis of Chemotherapy lère partie, 1926. A cet égard, il y a lieu de faire observer que, conformément à la théorie exposée dans cette publication, la toxicité de la diaminopyridine pure est presque 25 fois plus élevée que celle d'une combinaison de phényl-azo-diaminopyridines. Ces dernières substances, et particulièrement l'isomère dont le point de'fusion est 203 c et qui a été séparé le premier. présentent des caractères colloidank distincts malgré leur structure cristalline.
La réaction décrite ci-après dans l'exemple I donne un produit qui, quoique se distinguant par le pouvoir baotérioide le plus fort et par la toxicité la plus faible, se dissout dans l'eau froide avec une extrême
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facilité. Ce produit, qui sera désigné sous le nom de pyridium pour plus de brièveté, donne facilement une solution aqueuse saturée qui peut être employée pour des injections sous-cutanées. Même des suspensions de cette substance dans l'eau peut être employée pour des injections sous-cutanées sans causer d'irritation des tissus.
La diaminopyridine originale a été obtenue en chauffant la pyridine avec de l'amide de sodium; le pro- duit brut a été purifié soit par recristallisation dans la benzine bouillante, so. it en le transformant en sel trichloracétique qui est presque insoluble dans l'eau salée et est décomposé ensuite au moyen d'une forte solution de potasse. On a aussi constaté que la diamino- pyridine ne peut'pas être retirée sous forme de sels de ses solutions aqueuses ni au moyen de chlorure de sodium ni au moyen de potasse, de soude ou d'alcali caustique.
Mais si on introduit à la fois du chlorure de sodium et de l'alcali caustique (ou des carbonates) dans uns so- lution aqueuse de diaminopyridine, cette substance se sépare de la solution à l'état bien pur.
EXEMPLE I
A titre d'exemple du procédé d'obtention du pyri- dium, on refroidit avec dle la glace, jusque plus 6 , une solution de 93 grammes d'aniline fraîchement distillée dans 8500 c.o. d'acide chlorhydrique à 1 %. On opère la diazotation dans les conditions habituelles au moyen d'une solution de 69 grammes de nitrite de sodium dans 4 litres d'eau. Dans la solution obtenue d'aniline dia- zotée, on ajoute alors une autre solution de 54,5 grammes d'alpha-alpha-diaminopyridine dans 500 c.c. d'acide ohlorhydrique à 10 %.
On abandonne ensuite le mélange résultant pendant
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deux à cinq heures à la température de la chambre, puis l'excès d'acide chlorhydrique est neutralisé en traitant avec une solution saturée d'acétate de sodium. On pour- suit la neutralisation jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction faible, nais nettement acide sur le papier congo.
On abandonne alors la solution pendant une nuit et on la filtre ensuite sous pression. Le dépôt de chlorhy- drate qui en résulte est pressé, lavé dans l'eau chaude en petite quantité, pressé de nouveau et séché. On peut alors faire recristalliser le produit en partant d'eau bouillante en quantité relativement grande.
Le produit est une poudre fine amorphe ou micro- cristalline d'un rouge brillant. Il présente des proprié- tés semi-colloïdales, se dissout difficilement dans l'eau chaude et n'est soluble dans l'eau froide qu'en petite quantité. Il se dissout facilement dans l'aniline et dans la pyridine bouillante. Si l'on ajoute à la solution de l'ammoniaque aqueuse, la base libre correspondante qui est presque insoluble dans l'eau, précipite immédiatement, même aux températuresnormales. Lorsqu'on la lave pendant un temps relativement long avec de l'eau chaude et qu'on la sèche dans un séchoir jusqu'à l'obtention d'un poids constant, la substance analysée correspond à la formule C11H11N5.
En résumé, pendant la copulation de l'aniline dia- zotée avec la diaminopyridine sous toutes conditions, les nouveaux composés (à point de fusion @ 203 c) sont tou- jours formés en même temps qu'une quantité plus ou moins grande de l'isomère -(à point de fusion :135 c) Néanmoins, on peut facilement isoler les composés à l'état chimi- quement pur.
Le chlorhydrate de phényl-azo-alpha-alpha-pyridine à point de fusion à 203 c a une solubilité beaucoup plus faible que l'isomère bêta. Cependant, ces substances
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donnent une solution sursaturée beaucoup plus stable.
C'est pourquoi le nouvel isomère se sépare fréquemment en certaine quantité, après la filtration des liqueurs-mères, de l'isomère à point de fusion le plus bas qui s'est déjà séparé. De même, les liqueurs-mères, qui restent après la recristallisation du pyridium dans l'eau bouillante, donnent, sous l'action de l'ammoniaque, des bases libres contenant une quantité relativement grande de l'isomère à point de fusion le plus élevé. Si l'on veut obtenir cet isomère à l'état pur, les produits bruts, sous forme d'un mélange de bases libres, doivent être soumis à des recristalli- sations fractionnées répétées en partant de grandes quanti- tés d'eau bouillante. pendant cette opération, la partie du produit primitif qui se dissout avec le plus de difficulté doit être séparée chaque fois.
La phényl-azo-diaminopyri- dine à l'état pur ne diffère que peu en apparence de l'iso- mère. Elle forme des aiguilles fines et délicates couleur jaune d'or, un peu plus foncées que son isomère qui fond dans un tube capillaire à 203 c- 20600(L'autre isomère, fond à 135 c- 137 c). Le sel chlorhydrique du colorant pur, malgré sa fine structure cristalline, présente des
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propriétés semi-eolLotdales. Sa couleur rouge brique est très semblable à celle de son isomère, mais elle est un peu plus ple et présente des reflets franchement bleuâtres.
L'analyse a donné les résultats suivants
1) 0,0792 grammes de la substance ont donné 0,1792 grammes de CO2 et 0,0434 grammes de H2O.
2) 0,0610 grammes de la substance ont donné 0,1382 grammes de CO2 et 0,0340 grammes de H2O.
3) 0,0665 grammes de la substance ont donné 20,2 c.c. d'azote à 33,5 c et à 755 millimètres de pression.
4) 0,1012 grammes de la substance ont donné 28,6 c.c d'azote à 25 c et à 758 millimètres de pression.
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CHSNScSnN (NH2 )2 H20.
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Teneurs théoriques C : 61,88 E : 5,2 N : 32,91 (1. C : 61,70 H :6,13 N : 31,95
Teneurs obtenues ( (2. C : 61,78 H :6,20 N : 31,24
Cette nouvelle substance se comporte chimiquement exactement comme son isomère. Une molécule d'acide sul- furique unit deux molécules de la substance colorante donnée. Sous l'aotion de l'hydrosulfite de sodium ou du sulfoxylate de formaldéhyde de sodium, cette substance devient incolore en peu de temps à la température normale.
PURIFICATION DE LA DIAMINOPYRIDINE BRUTE.
EXEMPLE 2.
9370 grammes d'huile brute, presque noire contenant
32 % d'alpha-alpha-diaminopyridine ont été dissous à la température d'ébullition dans 42 litres d'eau contenant
11 kilogs de chlorure de sodium. On a fait passer cette solution à travers un filtre, et, après environ 20 à 30 a) minutes, on y ajouté 1600 c.c. d'acide chlorhydrique de poids spécifique : 1,19. L'acide chlorhydrique a été ajouté pour neutraliser le sodium caustique dans la diamino- pyridine, et cette opération était contrôlée au moyen de papier congo. Le jour suivant, cette solution était fil- trée une fois de plus, afin d'enlever la substance huileuse très visqueuse et presque immobile qui s'en sépare. A ce produit de filtration, on a ajouté 6300 grammes d'acide trichloraoétique fondu.
Le sel trichloracétique qui se sépare dans ce procédé et la diaminopyridine ont été fil- trés quelques heures plus tard et pressés énergiquement; ensuite on a traité avec une solution de 13 kilogrammes de potassium dans 24 litres d'eau. Dans ces conditions, l'acide trichloracétique passe dans la solution sous la forme de son sel de potassium, tandis que la diaminopy- ridine reste dans le dépôt sous forme d'une fine substance cristalline (petites écailles ayant des reflets de nacre)
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On l'a séparée de sa liqueur-mère dans un appareil centrifuge et on l'a lavée soigneusement ensuite avec une solution saturée de carbonate de potassium fraîchement faite. Le produit résultant est un mélange de diaminopy- ridine pure avec une quantité assez grande de carbonate de potassium.
Le rendement était de 4215 grammes.
OBTENTION DU PYRIDIUM.
EXEMPLE 3.
3000 grammes de diaminopyridine, obtenus comme il est décrit ci-dessus, ont été dissous dans 28 litres d'eau et 7 litres d'acide chlorhydrique de poids spécifique 1,19 et 36 kilogs de glace.
A une solution de 3000 grammes d'aniline dans 10 litres d'eau et 8200 c.c d'acide chlorhydrique de poids spécifique 1,19, on a ajouté une solution de 2226 grammes de nitrite de sodium dans 15 litres d'eau.
On a mélangé dans un vase en poterie les solutions de diaminopyridine et d'aniline diazotée décrites ci-dessus, et une ou deux heures plus tard, on a versé dans ce mé- lange 36 litres d'une solution saturée d'acétate de sodium. L'acétate de sodium doit être ajouté avant qu'il ne se produise une réaotion très faiblement acide, con- trôlée au moyen du papier congo. Le pyridium qui s'en est séparé ne se décompose pas et il peut être laissé dans ce mélange pendant plusieurs jours. Il doit être ensuite séparé sur un appareil centrifuge, lavé à l'eau glacée et purifié par recristallisation en perlant d'eau distillée bouillante. Le rendement atteint presque 100 du ren- dement théorique.
Suivant les observations faites, l'alpha-alpha- diaminopyridine n'est pas extraite à l'état de sel de ses solutions aqueuses, ni au moyen de chlorure de so- dium, ni au moyen de soude caustique. Cependant, si on
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introduisait à la fois de la soude caustique et du chlorure de sodium dans la solution, la diaminopyridine se séparerait de la solution à l'éttt assez pur.
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PURIFICATION DE LA DI.AMINOP1RIDINE EXEMPLE 4.
16. 910 grammes de diaminopyridine à 23 % ont été dissous dans 37 litres d'eau contenant 9150 grammes de chlorure de sodium. Dans la solution ainsi obtenue, on a introduit 5600 grammes d'hydrate de sodium pur. On a aban- donné cette solution à elle-même pendant 12 à 48 heures. La diaminopyridine qui se séparait était filtrée et transformée ensuite en pyridium par le procédé décrit dans l'exemple 1.
Le procédé original pour obtenir deux phényl-azo- alpha-alpha-diaminopyridines isomères peut être effectuée de dent façons différentes. On peut appliquer le procédé dans lequel le pyridium est obtenu en partant du produit . primaire de réaction intermédiaire. A cet effet, il suffit d'ajouter, comme il a déjà été indiqué, une quantité rela- tivement petite d'un acide minéral ou d'un autre acide or- ganique dans le procédé. Dans l'un ou l'autre cas, on forme le produit primaire de réaction intermédiaire, notamment la phényl-diazo-amido- (alpha) - alpha-diaminopyridine, dont les propriétés seront données en détail ci-après.
Cependant, les expériences ont montré qu'un composé "diazo-amido" donné est transformé avec une facilité extraordinaire en pyridium, c'est-à-dire en deux phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines isomères, et notamment en ses isomères bêta et gamma. Il sera donné ci-après une description détaillée de la transfor- mation de ce composé en pyridium. On peut aussi obtenir dans certaines conditions indiquées ci-après du bichlorhydrate pur de bêta et gamma phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine.
Cette substance n'a encore été décrite jusqu'ici dans aucune publication.
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D'une façon générale, la présente invention couvre non seulement le procédé basique de production du py- ridium par copulation directe de diaminopyridine et d'aniline diazotée, mais aussi le procédé par lequel on obtient le pyridium par séparation préliminaire soit de la phényl-diazo-amino-monoaminopyridine correspondante, soit par le bichlorhydrte de deux phényl-azo-diamino- pyridines isomères (bêta et gamma).
On a réussi a montrer que par la copulation de sels de phényl-diazonium avec l'alpha-alpha-diaminopyridine, on obtient, sous certaines conditions, du! chlorhydrate phényl-diazo-amido-(alpha)-alpha-monoamino, qui sera dé- signé ciaprès. pour plus de brièveté, sous la dénomination "composé Py-diazoamido" Ce. composé intéressant n'apparaît pas seulement lorsqu'on opère la copulation dans un milieu aqueux acidifié par des acides organiques, tels que l'acide acétique, mais aussi lorsqu'on emploie une quan- tité insuffisante d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique. Il se forme en cristaux fins, prismatiques, d'une jaune brunâtre et se dissout très facilement dans l'aniline et dans la pyridine.
Comme c'est un monochlo- rhydrate d'après la formule suivante :
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on peut faoilement le transformer par l'action de l'acide chlorhydrique en bichlorhydrate, qui est une substance cristalline à très jolis reflets, de couleur légèrement jaune-bruntre, Le bichlorhydrate se décompose rapidement sous l'action de l'eau bouillante.
Le caractère le plus frappant des mono et biehlorhy- drates du "compose py-diazoamido" est la facilité excessive avec laquelle ils se transforment en composé azo-amido correspondant, c'est-à-dire en pyridium. A cet effet, il suffit de faire bouillir le chlorhydrate donné (mono ou bi)
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avec de l'eau distillée pure pendant 30 à 120 minutes; pendant ce temps; le chlorhydrate original se dissout dans l'eau et est transformé quantitativement en pyridium, suivant la formule suivante :
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Lorsqu'on les fait bouillir avec de l'aniline, le mono et le bichlorhydrate du composé diazo-amido sont @ @ transformés quantitativement en composé amido-azo- correspondant, notamment en pyridinm,
Une recherche plus approfondie a montré que dans ce réarrangement il se forme simultanément deux monochlo- rhydrates isomères de phényl-alpha-alpha-diaminopyridine, notamment les isomères bêta et gamma comme il a été indiqué ci-dessus. L'un de ces isomères a un point de fusion à 135 c, tandis que l'autre, qui apparaît en quantité un peu moindre, fond à 203 C.
C'est précisément cette combi- naison des deux isomères en question, qui s'absorbent l'un l'autre ou qui forment des cristaux mixtes, que l'on a désigné sous le:nom de "pyridium". Ce composé se dis- tingue par son action bactéricide relativement puissante, par sa plus grande solubilité dans l'eau et par la stabi- lité notablement plus grande de ses solutions saturées.
(1- 3 )
Il en résulte que le procédé d'obtention du pyridium par le composé diazomido (ce procédé n'ayant été décrit dans aucune publication jusqu'ici) est nouveau et cons- titue un perfectionnement remarquable vis-à-vis des pro- cédés qui ont été décrits en détail ci-dessus. Cette substance n'est pas encore décrite dans aucune publica- tion.
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Lors de la copulation directe de l'aniline diazotée
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avec l'alpha-alpha-diamino-pyridine, les quantités rela- tives des phényl-azo-diamino-pyridines isomères (bêta et gamma) qui sont formées pendant cette réaction dépendent d'un certain nombre de conditions; notamment, la tempé- rature à laquelle le procédé est appliqué, la concentration des ions hydrogènes (PH), la concentration de l'aniline diazotée, de la diamino-pyridine, l'acide employé dans le milieu donné, etc. Dans la réaction produisant des colorants azoiques de la série des pyridines par ce procédé, l'iso- mère à point de fusion le plus élevé (203 C) est très susceptible d'apparaître en quantité relativement plus grande que l'autre.
Comme il se dissout dans l'eau avec plus de difficulté, on obtient dans ce cas un produit qui n'est pas entièrement soluble dans l'eau et qui donne des solutions à 1% instables. D'autre part, si on emploie de l'eau bouillante pour convertir le composé diazo-amido en pyridium (comme il a été décrit ci-dessus), les deux chlorhydrates isomères se forment en proportions précises assurant un produit final qui se dissout facilement et rapidement dans l'eau et donne des solutions à 1 % très stables.
En purifiant l'alpha-alpha-diamino-pyridine au moyen d'acide trichloracétique, comme il a été décrit ci-dessus, il se forme un produit qui est tout à fait exempt de toutes impuretés organiques et en particulier de mnne- alpha-amino-pyridine, d'alpha-hydroxy-alpha-amino- pyridine, d'alpha-alpha-dioxypyridine, ainsi que de leurs produits d'oxydation et de décomposition. Cependant, la substance en question contient habituellement une quan- tité considérable de carbonate de potassium et d'eau, notamment de 25 à 70 %. On peut employer directement cette diamino-pyridine pour faire de la pyridine après l'avoir
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analysée par extraction avec la oenzine. Il est cependant très difficile d'obtenir de ce produit un échantillon moyen correct pour l'analyse.
Si les recherches ne cor- . respondent pas tout à fait à ce qui existe réellement, tous les calculs relatifs à la quantité d'acide chlorhy- drique en présence seront alors aussi incorrects, et dans ce cas la copulation-, avec l'aniline diazotée produira bon gré mal gré la formation des chlorhydrates corres- pondants du composé diazo-amido au lieu de pyridium. La. transformation du composé en pyridium (comme il est observé et décrit ci-après), qui se produit facilement et quantitativement si on le soumet à une ébullition suffi- samment prolongée avec de l'eau distillée, compense l'erreur d'analyse et permet d'obtenir sans pertes la préparation thérapeutique type chimiquement pure. En cela réside le second et le non moins important avantage de ce nouveau procédé d'obtention du pyridium.
D'un point de vue théorique, la réaction ainsi dé- couverte éclaircit le problème de la structure du pyridium et du mécanisme de sa formation comme combinaison (ou composé adsorbant) de deux isomères, notamment les formes
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bêta et gamma des phényl-azo-alpha.a1pha-diaminopyridines car la formation de ces isomères pourrait être expliquée par la présence d'une certaine quantité d'isomères corres- pondants dans la diaminopyridine primitive. A cet égard, on peut aussi supposer que les isomères se séparent diffi- cilement l'un de l'autre, parce qu'ils sont très aptes à. former des cristaux mixtes (isomorphisme) Cette suppo- sition peut être confirmée en se reportant aux deux
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points du fusion de l'alpha-alpha-diaminopyridine. Suivant Marckwald, elle fond à 118 c. et suivant Chichibabin, à 122 c.
Des expériences faites par la demanderesse avec
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oes deux types de substances à l'état parfaitement pur n'ont pas permis de déceler la propriété qu'on attribue à ces substances de s'absorber l'une l'autre, quoique des expériences spéciales aient été dirigées dans ce sens (par exemple, le maintien des deux préparations ensemble à des températures diverses, la recristallisation de so- lutions saturées en plongeant des cristaux simples des deux substances dans la solution donnée). Par conséquent, l'existence de ces préparations ne peut pas être attribuée au polymorphisme (isomérie physique).
Actuellement, cependant, la demanderesse en est arrivée à conclure que des composés diazoamido individuels, entièrement homogènes, de cristallisation homogène et présentant des propriétés caractéristiques (point de fusion de la base libre : 150 c) forment par un réarrangement semidinal simultanément deux phényl-azo-alpha-alpha- diaminopyridines isomères. Par conséquent ces isomères présentent la structure des isomères bêta et gamma. Et o'est précisément la formation de ces isomères qui épuisent les possibilités théoriques dans la réaotion donnée. Il n'y a pas de doute que dans le cas présent, la réaction a lieu dans deux directions.
On obtient facilement des composés diazo analogues dans les mêmes conditions en copulant l'alpha-alpha- diaminopyridine avec les homologues et analogues dia- zotés de l'aniline, tels que les toluidines, la phénétidine, l'anisidine, etc... diazotées.
De façon identique au premier et plus simple des membres de la série homologue, les chlorhydrates de tous ces sels de composés diazo-amido sont facilement trans- formés en composés amido-azo correspondants dans des conditions semblables, par exemple, par ébullition pro- longée,de ces substances dans l'eau distillée, ou dans l'aniline, etc.
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Tous ces chlorhydrates représentent des substances formées de fins cristaux colorés des différentes nuances de brun et de jaune brunâtre.
Jusqu'à. présent, on croyait que l'alpha-alpha-dia- minopyridine agit comme un mono-acide, malgré le fait que sa molécule contient trois atomes d'azote, et que chaque atome est supposé avoir des propriétés basiques. Le professeur Chichibabin a réussi à séparer sous certaines conditions uniquement du monochlorhydrate de diamino- pyridine. Il considérait aussi que la molécule d'acide sul- furique unit deux molécules dlalpha-alpha-cliaminopyridine.
Il attribuait cette particularité de l'alpha-alpha-diami- nopyridine à sa propriété d'agir sous la forme suivante :
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De plus, malgré tous ses efforts, Chichabalin n'a pas réussi à obtenir ni les sels ni les dérivés les plus voisins de l'alpha-alpha-diaminopyridine tels qu'une basediacide ou triacide; ainsi, par exemple, les composés azoiques de l'alpha-alpha-diaminopyridine forment invariablement, sous l'action de l'acide chlorhydrique ou de l'acide picrique, uniquement du monochlorhydrate ou du monochlorpicrate.
C'est l'acide sulfurique qui, dans chaque cas, unit les
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deux molécules d'aryl-azo-diaminopyridine. Sur la foi de nombreuses expériences faites par Chichibabin au cours de piusieurs années, on admettait généralement dans les publications qu'un seulement des trois atomes présents dans
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la molécule d'ipha-alpha-àiaminopyriàine présente des propriétés basiques particulières aux composés de pyridine.
Suivant Chichibabin , ces particularités constituent une ligne de démarcation nette entre les amines de la pyridine et celles de la série aromatique, et en particulier entre les diaminopyridines et les phénylène-diamines.
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Contrairement aux observations de Chichibabin, la demanderesse peut montrer que la phényl-azo-alpha-alpha- diaminopyridine agit non seulement comme une base de mono- acide, mais aussi comme une base de biacide. Le bichlorhy- drate de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine chimiquement pur, que la demanderesse a réussi à séparer, vient sous forme de beaux petits prismes brillants, de couleur rouge foncé avec une nuance violette à forte réfraction. Même sous l'action d'eau froide, ces eomposés dégagent une molécule d'acide chlorhydrique et sont transformés en monochlorhydrates bêta et gamme de phényl-azo-alpha-alpha- diaminopyridine, c'est-à-dire en pyridium.
Il est probable que c'est précisément cette hydrolyse qui se produit dans le bicnlorhydrate de cette substance qui a empêché Chichibabin de séparer des composés analogues.
En lavant avec de l'eau les divers composés qu'il obtenait, Chichibabin décomposait inévitablement les sels doubles et était par conséquent incapable de découvrir l'existence de ces sels. Comme l'acide chlorhydrique concentré, et même à 6 %, ne décompose pas le bichlorhydrate, ce composé est facilement produit par la simple copulation d'aniline diazotée avec l'alpha-alpha-diaminopyridine, pourvu, évi- demment que les solutions de ces substances soient suffi- samment concentrées et contiennent une quantité suffisante d'aide ohlorhydrique (pas moins de 6 %).
Le présent procédé d'obtention du bichlorhydrate de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine facilite et sim- plifie considérablement le mode opératoire pour séparer le monochlorhydrate correspondant, c'est-à-dire le pyridium.
Le produit résultant du procédé de copulation est séparé directement à l'état chimiquement pur et sous la forme des prismes caractéristiques mentionnés ci-dessus. Comme cette substance présente un poids spécifique élevé, elle précipite rapidement dans le récipient dans lequel la
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réaction est conduite. Elle se distingue du monochlo- rhydrate micro-cristallin presque amorphe (pyridium) en poudre, qui présente des propriétés colloïdales, en ce qu'elle est facilement et très rapidement aspirée sous pression et qu'elle est aussi très facilement séparée de sa liqueur-mère, dans un appareil centrifuge, le résidu qu'elle a adsorbé étant facilement enlevé en lavant la substance dans une faible solution d'acide chlorhydrique, à 10 % par exemple.
On peut obtenir le pyridium en versant de l'eau dis- tillée à la température de la chambre sur le bichlorhy- drate après l'avoir purifié de la manière décrite ci-dessus.
Dans ce procédé, le bichlorhydrate dissocie immédiatement et quantitativement la molécule d'acide chlorhydrique et est ainsi transformé en monochlorhydrate chimiquement pur, c'est-à-dire en pyridium. Cette dernière substance est ensuite séparée soit par la force centrifuge, soit par filtrage sous pression et lavée dans une petite quantité d'eau glacée et séchée jusqu'à un poids constant dans un themostat à 40 - 60 c.
D'une façon générale, le nouveau procédé de séparation du pyridium permet de supprimer le procédé de recristal- lisation du produit brut dans l'eau froide, lequel procédé entraîne des pertes considérables de substance, et pour cette raison le nouveau procédé assure une économie con- sidérable ainsi qu'une grande simplification vis-à-vis des autres procédés! EXEMPLE I. 5191,28 grammes d'aniline fraîchement distillée sont dissous dans un mélange de 14 litres d'acide chlo- rhydrique à 37 % et 24 litres d'eau distillée. On cb it alors ajouter environ 10 kilogrammes de glace à la solution.
Le procédé de diazotation doit être conduit au
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moyen d'une solution de 3798 grammes de nitrite de sodium à 90% dans 30 litres d'eau à environ 12 c. Le procédé est évidemment contrôlé au moyen de papier à amidon iodé.
Lorsque la diazotation est achevée, on ajoute en une fois dans le produit obtenu une solution de 6000 grammes d'alpha-alpha-diaminopyridine dans 30 litres d'acide chlorhydrique 20 %.
L'expérience a montré qu'il ne faut pas laisser descendre la température du mélange fraîchement préparé en-dessous de 12 c. Cependant, la température la plus favorable pour cette réaction est de 16 à 18 c. Ce n'est qu'à cette température relativement élevée, après la dia- zotation, que le mélange, lorsqu'on l'a abandonné à lui- même pendant 30 -120 minutes, donne un dépôt abondant de bichlorhydrate de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine (les isomères bêta et gamma); il précipite rapidement au fond du récipient en faïence ou en porcelaine dans lequel la réaction est conduite.
Ce dépôt est d'abord séparé sur un appareil centrifuge dont la surface doit être couverte de bakélite ou de tout autre vernis résistant à l'acide; il est ensuite lavé dans de l'acide chlorhydrique à 10 % et séché à l'air dans un séchoir à 30 - 45 c, jusqu'à l'obtention d'un poids constant.
PROPRIETES DU BICHLORHYDRATE.- La substance obtenue de la manière décrite ci-dessus se distingue du pyridium en ce qu'elle se dissout très rapidement dans la pyridine froide; la solution est de coulaur rouge foncé; par conséquent, les propriétés basiques sont plus prononcées dans la
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phényl-a2n-alpha-alpha-diaminopyridine que dans la pyridine. D'autre part, les solutions faites avec de l'aniline froide sont jaunes avec une légère teinte rougeâtre.
Très vraisemblablement, ces solutions con-
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tiennent de la phënyl-azo'-diaminopyridine libre et du
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chlorhydrate d'aniline. Cette substance se dissout faci- leent dans l'alcool méthylique et éthylique; elle est presque insoluble dens la benzine et dans 1 acétone anhydre; lorsqu'on la fait bouillir avecle benzol -(83 ), elle conserve sa forme cristalline et son éclat. Contrai- rement au pyridium, le bichlorhydrate se dissout très ra- pidement dans de l'eau tiède. Mais même si on verse de l'eau froide sur ce bichlorhydrate, celui-ci perd immé- diatement son éclat et sa forme cristalline et sa trans- forme en illonochlorhydrate, c'est-à-dire en pyridium.
Les solutions de bichlorhydrate se distinguent des solutions aqueuses de pyridium en ce qu'elles ont une réaction acide distinctive avec le papier congo.
Sous l'action de l'ammoniaque, le bichlorhydrate en poudre change immédiatement sa couleur violet-rouge en une couleur jaune d'or et se transforme en un mélange de deux phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines isomères libres (bêta et gamma) à point de fusion à 130 c. Une analyse de cette substance coïncidait exactement avec la formule suivante :
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L'acide chlorhydrique concentré et même à 6 % ne produit aucune action sur le bichlorhydrate, mais celui-ci se décompose partiellement sous faction d'acide chlorhy- drique à 4 - 5 % en formant du pyridium. L'acide chlorhy- drique à 3 % décompose le bichlorhydrate en pyridium et en acide chlorhydrique libre. La réaction se fait gra- duellement, mais qusntitativement. Elle demande trois jours pour être achevée.
Le bichlorhydrate chimiquement pur, chauffé en bain d'huile dans un tube à essai, ne commence à dégager de l'acide chlorhydrique de façon perceptible qu'à 180 . Les températures de décomposition
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complète et de coagulation pour les deux composés (c'est- à-dire le mono et le bichlorhydrate) par la méthode de chauffage dans un tube capillaire se trouvent aux environs de 220 224 c
Si on le veut, on peut obtenir ce bichlorhydrate à l'état chimiquement pur par une réaction conduite sous certaines conditions entre l'acide chlorhydrique et le pyridium préparé. Dans ce procédé, la température, ainsi que la concentration du pyridium et de l'acide chlorhydrique dans la solution originale sont de la plus grande impor- tance.
EXEMPLE II.- 10 grammes de pyridium sont chauffés au point d'ébullition avec 100 c.c. d'acide chlorhydrique à 10 %.
En peu de temps, la poudre primitive qui parait amorphe prend de plus en plus la forme cristalline caractéristique et est transformée quantitativement en bichlorhydrate correspondant. Même de l'acide chlorhydrique à 7-8 % opère cette transformation sans décomposer le bichlorhydrate à une température aussi faible que 80 à 100 c.
La transfor- mation du pyridium en bichlorhydrate, telle qu'elle est décrite dans l'exemple II, montre que la substance séparée et décrite dans la présente demande, ne peut pas présenter la structure du bichlorhydrate correspondant du composé diaxo-amido
Car, quoique la transformation du dit composé diazo- amido en un composé azo-amino (pyridium) s'effectue très facilement, notamment en le chauffant simplement avec de l'eau, la transformation inverse du composé am-amino en composé diazo-amido ne peut pas être faite réellement.
Le réarrangemant suivant est certainement impossible :
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par conséquent, la nouvelle substance qu'il a été possible de séparer doit, sans aucun dute, présenter la structure
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d'un bichlorhydrate de ph6nyl-azo-alpha-alpha-diamino- pyridine. Comme il a déjà été indiqué dans le texte ci-dessus le nouveau composé qui a été séparé, facilite et réduit le prix du procédé d'obtention du pyridium a un degré tout à fait notable.
Ce procédé est le suivant : EXEMPLE III. - Dans 3 kilogrammes de bichlorhydrate placés dans un récipient en fatence, on ajoute 70 - 100 litres d'eau distillée à la température normale; le mélange résultant est ensuite malaxé vigoureusement pendant 10 -
30 minutes et filtré sous pression ou par la force centri- fuge. Le pyridium chimiquement pur, qui est obtenu par ce procédé, est lavé dans une petite quantité d'eau distillée et séché ensuite à l'air dans un thermostat à 30 - 45 -
55 c jusqu'à l'obtention d'un poids constant. Si on le traite à l'eau de la façon convenable, le produit résul- tant donnera des solutions parfaitement neutres.
La liqueur- mère et les eaux de lavage, qui restent après que,le py- ridium a été séparé, peuvent être traitées avec dé l'amme- niaque, et la base pyridium qui apparaît dans cette réaction est soigneusement filtrée et lavée dans de grandes quan- tités d'eau distillée, ensuite enlevée et transformée en pyridium par recristallisation dans l'acide chlorhydrique à 3 %. Le rendement total en pyridium atteint jusque 99,3 % de la théorie.
Une étude plus approondie du pyridium, obtenu comme il a été décrit dans l'exemple III, montre que, quoique n'étant que faiblement toxique, il présente des propriétés bactéricides très énergiques. Il se dissout très facilement dans l'eau bouillante et les solutions aqueuses saturées à 1 à 2,5% faites avec lui ont une grande stabilité. Ce produit est identique an pyridium dans toutes ses pro-
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priétés chimiques, physiques, biochimiques, biologiques, bactériologiques et thérapeutiques et dans ses constantes.
Il en résulte que cette substance est un composé adsorbant
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de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines bêta et gamma.
Aussi, il y a lieu de conclure, des données de ce sujet, que le bichlorhydrate original doit être aussi regardé comme un composé adsorbant ou comme une solution solide (cristaux isomorphes) de deux bichlorhydrates isomères, notamment le bê- ta et le gamma.
Les homologues et analogues de l'aniline, tels que la phénétidine, l'anisidine, la toluidine, copulées avec l'alpha-alpha-diaminopyridine se comportent de façon iden- tique à l'aniline elle-même. A cet égard, il ne sera pas question ici de la formation des isomères (bêta et gamma).
On a simplement observé que, dans les mêmes conditions, ces amines produisent le bichlorhydrate des aryl-azo-alpha- alpha-diaminopyridines correspondantes. A leur tour, ces bichlorhydrates sont transformés par traitement à l'eau en monochlorhydrates correspondants. Les expériences ont cependant montré que, parmi ses analogues et homologues, le pyridium lui-même, quoiqu'ayant une toxicité moindre, produit l'action bactéricide la plus forte. De plus, le pyridium se dissout dans l'eau beaucoup plus facilement.
REVENDICATIONS
1 .- Un procédé de préparation de phényl-azo-alpha- alpha-diaminopyridine, dénommé pyridium, caractérisé en ce que des solutions acides d'alpha-alpha-diaminopyridines sont copulées avec de l'aniline diazotée.
2 Un procédé de préparation de phényl-azo-alpha-
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THE PYRIDIUM CORPORATION Improvements to the preparation processes of water-soluble nitrogen dyes
The present invention relates to improvements to the processes for the preparation of water-soluble azo dyes, and more particularly to processes for obtaining two isomeric phenyl-azo-di-alpha-diaminopyridine (pyridium) or their counterparts and analogues.
The azo dyes of the pyridine series were first described in publications by Marckwald.
The Russian researcher, Chichibabin, obtained by the action of alpha-alpha-diaminopyridine on phenyl-diazonium chloride a nitrogen dye to which he attributed, by
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analogy, the structure of phenyl-azo- (bita) -alpha-alpha-diaminopyridine. However, it has been observed that, under the action of diazotized aniline on alpha-alpha-diaminopyridine, two isomers of the reaction product always form. The composition of these products as well as their chemical nature leaves no doubt as to what they must be formed from a mixture of phenyl-azo- (beta) -
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alpha-alpha-diaminopyridine and phenyl-azo- (gamma) -
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alpha-alpha-diaminopyridine.
These two substances can be separated from each other by fractional crystallizations starting from boiling water. Judging by their appearance the free bases of these dyes do not differ from each other. Both substances can recrystallize as brownish yellow needles of very low specific gravity with a beautiful silky sheen. One of these isomers melts at about 203 C, and the melting point of the other is about 135 C, which coincides with Chiohibabin's observations. The relative amounts of these isomers which are obtained depend on the conditions under which the reaction is carried out.
As a result of a number of special tests, it was possible to determine the conditions which give a compound of the two isomers in question, exhibiting the highest bactericidal power and giving in water a more concentrated solution.
Excessively interesting bactericidal properties
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of a mixture of two phenyl-azo-diaminopriaines as well as a number of azo pyridine dyes have been described in "Scientifio Basis of Chemotherapy Part 1, 1926. In this connection, it is necessary to point out that according to the theory set forth in this publication, the toxicity of pure diaminopyridine is almost 25 times that of a combination of phenyl-azo-diaminopyridines. These latter substances, and particularly the isomer whose point of fusion is 203 C and which was first separated exhibit distinct colloidank characters despite their crystal structure.
The reaction described below in Example I gives a product which, although distinguished by the strongest baoterioid potency and the weakest toxicity, dissolves in cold water with extreme
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ease. This product, which will be referred to as pyridium for brevity, readily yields a saturated aqueous solution which can be used for subcutaneous injections. Even suspensions of this substance in water can be used for subcutaneous injections without causing tissue irritation.
The original diaminopyridine was obtained by heating pyridine with sodium amide; the crude product was purified either by recrystallization from boiling benzine, n / a. it by transforming it into trichloroacetic salt which is almost insoluble in salt water and is then decomposed by means of a strong solution of potash. It has also been found that diaminopyridine cannot be removed as salts from its aqueous solutions either by sodium chloride or by means of potash, soda or caustic alkali.
However, if both sodium chloride and caustic alkali (or carbonates) are introduced into an aqueous solution of diaminopyridine, this substance will separate from the solution in a very pure state.
EXAMPLE I
As an example of the process for obtaining pyridium, a solution of 93 grams of freshly distilled aniline in 8500 C.O. is cooled with ice, up to 6. 1% hydrochloric acid. The diazotization is carried out under the usual conditions using a solution of 69 grams of sodium nitrite in 4 liters of water. Another solution of 54.5 grams of alpha-alpha-diaminopyridine in 500 c.c. of 10% hydrochloric acid is then added to the resulting solution of dialectic aniline.
The resulting mixture is then left for
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two to five hours at room temperature, then the excess hydrochloric acid is neutralized by treating with a saturated solution of sodium acetate. Neutralization is continued until a weak reaction is obtained, but not clearly acidic on the congo paper.
The solution is then left overnight and then filtered under pressure. The resulting hydrochloride deposit is squeezed, washed in hot water in a small amount, squeezed again and dried. The product can then be recrystallized by starting with boiling water in a relatively large quantity.
The product is a fine amorphous or microcrystalline powder of a brilliant red color. It has semi-colloidal properties, is difficult to dissolve in hot water and is only soluble in cold water in small quantities. It dissolves easily in aniline and in boiling pyridine. If aqueous ammonia is added to the solution, the corresponding free base, which is almost insoluble in water, precipitates immediately, even at normal temperatures. When washed for a relatively long time with hot water and dried in a dryer to a constant weight, the test substance corresponds to the formula C11H11N5.
In summary, during the coupling of the dialysis aniline with the diaminopyridine under any conditions, the new compounds (melting point @ 203c) are always formed together with a greater or lesser amount of the. - isomer (melting point: 135c) Nevertheless, the compounds can easily be isolated in a chemically pure state.
Phenyl-azo-alpha-alpha-pyridine hydrochloride with a melting point of 203 c has a much lower solubility than the beta isomer. However, these substances
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give a much more stable supersaturated solution.
Therefore, the new isomer frequently separates in some amount, after filtration of the mother liquors, from the lower melting point isomer which has already separated. Likewise, the mother liquors, which remain after the recrystallization of pyridium from boiling water, give, under the action of ammonia, free bases containing a relatively large quantity of the isomer with the highest melting point. Student. If this isomer is to be obtained in a pure state, the crude products, as a mixture of free bases, must be subjected to repeated fractional recrystallizations starting from large quantities of boiling water. during this operation, the part of the original product which dissolves with the most difficulty must be separated each time.
The pure phenyl-azo-diaminopyridine differs only little in appearance from the isomer. It forms fine and delicate needles in golden yellow color, a little darker than its isomer which melts in a capillary tube at 203 c-20600 (the other isomer, melts at 135 c-137 c). The hydrochloric salt of the pure dye, despite its fine crystalline structure, has
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semi-eolLotdales properties. Its brick-red color is very similar to that of its isomer, but it is a little paler and shows distinctly bluish reflections.
The analysis gave the following results
1) 0.0792 grams of the substance gave 0.1792 grams of CO2 and 0.0434 grams of H2O.
2) 0.0610 grams of the substance gave 0.1382 grams of CO2 and 0.0340 grams of H2O.
3) 0.0665 grams of the substance gave 20.2 c.c. of nitrogen at 33.5 c and 755 millimeters of pressure.
4) 0.1012 grams of the substance gave 28.6 c.c of nitrogen at 25 c and 758 millimeters of pressure.
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CHSNScSnN (NH2) 2 H2O.
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Theoretical contents C: 61.88 E: 5.2 N: 32.91 (1. C: 61.70 H: 6.13 N: 31.95
Contents obtained ((2. C: 61.78 H: 6.20 N: 31.24
This new substance behaves chemically exactly like its isomer. One molecule of sulfuric acid unites two molecules of the given coloring substance. Under the influence of sodium hydrosulfite or sodium formaldehyde sulfoxylate, this substance quickly becomes colorless at normal temperature.
PURIFICATION OF CRUDE DIAMINOPYRIDINE.
EXAMPLE 2.
9370 grams of crude oil, almost black containing
32% alpha-alpha-diaminopyridine was dissolved at boiling temperature in 42 liters of water containing
11 kilogs of sodium chloride. This solution was passed through a filter, and after about 20 to 30 (a) minutes, 1600 c.c. of hydrochloric acid of specific gravity was added thereto: 1.19. Hydrochloric acid was added to neutralize the caustic sodium in the diaminopyridine, and this was monitored using congo paper. The next day, this solution was filtered once more to remove the very viscous and almost immobile oily substance which separated from it. To this filter material was added 6300 grams of molten trichloraoetic acid.
The trichloroacetic salt which separates in this process and the diaminopyridine were filtered a few hours later and vigorously pressed; then treated with a solution of 13 kilograms of potassium in 24 liters of water. Under these conditions, the trichloroacetic acid passes into the solution in the form of its potassium salt, while the diaminopyridin remains in the deposit in the form of a fine crystalline substance (small scales with reflections of nacre).
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It was separated from its mother liquor in a centrifuge and then washed thoroughly with freshly made saturated potassium carbonate solution. The resulting product is a mixture of pure diaminopyridin with a fairly large amount of potassium carbonate.
The yield was 4215 grams.
OBTAINING PYRIDIUM.
EXAMPLE 3.
3000 grams of diaminopyridine, obtained as described above, were dissolved in 28 liters of water and 7 liters of hydrochloric acid of specific gravity 1.19 and 36 kg of ice.
To a solution of 3000 grams of aniline in 10 liters of water and 8200 c.c of hydrochloric acid of specific gravity 1.19 was added a solution of 2226 grams of sodium nitrite in 15 liters of water.
The solutions of diaminopyridine and diazotized aniline described above were mixed in a pottery vessel, and one or two hours later, 36 liters of saturated sodium acetate solution were poured into this mixture. . Sodium acetate should be added before a very weakly acidic reaction occurs, controlled with congo paper. The pyridium that is separated from it does not decompose and can be left in this mixture for several days. It must then be separated on a centrifugal apparatus, washed with ice water and purified by recrystallization by beading with boiling distilled water. The yield is almost 100 of the theoretical yield.
According to the observations made, the alpha-alpha-diaminopyridine is not extracted in the salt state from its aqueous solutions, neither by means of sodium chloride, nor by means of caustic soda. However, if we
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introduced both caustic soda and sodium chloride into the solution, the diaminopyridine would separate from the solution in a fairly pure state.
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PURIFICATION OF DI.AMINOP1RIDINE EXAMPLE 4.
16. 910 grams of 23% diaminopyridine was dissolved in 37 liters of water containing 9150 grams of sodium chloride. 5600 grams of pure sodium hydrate were introduced into the solution thus obtained. This solution was left on its own for 12 to 48 hours. The diaminopyridine which separated was filtered and then converted to pyridium by the method described in Example 1.
The original process for obtaining two isomeric phenyl-azo- alpha-alpha-diaminopyridines can be carried out in many different ways. The process in which pyridium is obtained starting from the product can be applied. intermediate reaction primer. For this it is sufficient to add, as already indicated, a relatively small amount of a mineral or other organic acid in the process. In either case, the primary intermediate reaction product is formed, in particular phenyl-diazo-amido- (alpha) - alpha-diaminopyridine, the properties of which will be given in detail below.
However, experiments have shown that a given "diazo-amido" compound is transformed with extraordinary ease into pyridium, that is to say into two isomeric phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines, and in particular into its isomers. beta and gamma. A detailed description of the conversion of this compound to pyridium will be given below. It is also possible to obtain, under certain conditions indicated below, pure beta and gamma phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine dihydrochloride.
This substance has not yet been described in any publication.
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In general, the present invention covers not only the basic process for the production of pyridium by direct coupling of diaminopyridine and diazotized aniline, but also the process by which pyridium is obtained by preliminary separation of either phenyl- corresponding diazo-amino-monoaminopyridine, or by the bichlorhydrte of two isomeric phenyl-azo-diamino-pyridines (beta and gamma).
It has been successfully shown that by coupling phenyl-diazonium salts with alpha-alpha-diaminopyridine, we obtain, under certain conditions,! phenyl-diazo-amido- (alpha) -alpha-monoamino hydrochloride, which will be referred to below. for the sake of brevity, under the name "compound Py-diazoamido" Ce. Compound of interest does not appear only when the coupling is carried out in an aqueous medium acidified with organic acids, such as acetic acid, but also when an insufficient amount of a mineral acid, such as acetic acid, is employed. 'hydrochloric acid. It forms as fine, prismatic, brownish-yellow crystals and dissolves very easily in aniline and pyridine.
Since it is a monochlorohydrate according to the following formula:
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it can easily be transformed by the action of hydrochloric acid into bichlorhydrate, which is a crystalline substance with very pretty reflections, slightly yellow-brown in color. The bichlorhydrate decomposes rapidly under the action of boiling water.
The most striking feature of the mono and bi-hydrochlorides of the "py-diazoamido compound" is the excessive ease with which they convert into the corresponding azo-amido compound, i.e., pyridium. For this purpose, it suffices to boil the given hydrochloride (mono or bi)
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with pure distilled water for 30 to 120 minutes; Meanwhile; the original hydrochloride dissolves in water and is quantitatively converted into pyridium, according to the following formula:
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When they are boiled with aniline, the mono and the dihydrochloride of the diazo-amido compound are quantitatively transformed into the corresponding amido-azo- compound, in particular into pyridinm,
Further investigation has shown that in this rearrangement, two monochlorhydrate isomers of phenyl-alpha-alpha-diaminopyridine are simultaneously formed, in particular the beta and gamma isomers as indicated above. One of these isomers has a melting point of 135 C, while the other, which appears in somewhat lesser amounts, melts at 203 C.
It is precisely this combination of the two isomers in question, which absorb each other or form mixed crystals, that has been referred to as "pyridium". This compound is distinguished by its relatively potent bactericidal action, by its greater solubility in water and by the markedly greater stability of its saturated solutions.
(1- 3)
As a result, the process for obtaining pyridium by the diazomido compound (this process not having been described in any publication hitherto) is new and constitutes a remarkable improvement with respect to the processes which have been described in detail above. This substance has not yet been described in any publication.
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During direct copulation of diazotized aniline
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with alpha-alpha-diamino-pyridine, the relative amounts of the isomeric phenyl-azo-diamino-pyridines (beta and gamma) which are formed during this reaction depend on a number of conditions; in particular, the temperature at which the process is applied, the concentration of hydrogen ions (PH), the concentration of diazotized aniline, diamino-pyridine, the acid employed in the given medium, and the like. In the reaction producing azo dyes of the pyridine series by this process, the higher melting point isomer (203 C) is very likely to appear in a relatively greater amount than the other.
As it dissolves in water with greater difficulty, in this case a product is obtained which is not entirely soluble in water and which gives unstable 1% solutions. On the other hand, if boiling water is used to convert the diazo-amido compound into pyridium (as described above), the two isomeric hydrochlorides are formed in precise proportions ensuring a final product which dissolves easily. and rapidly in water to give very stable 1% solutions.
By purifying the alpha-alpha-diamino-pyridine by means of trichloroacetic acid, as described above, a product is formed which is completely free from all organic impurities and in particular from mnne-alpha- amino-pyridine, alpha-hydroxy-alpha-amino-pyridine, alpha-alpha-dioxypyridine, as well as their oxidation and decomposition products. However, the substance in question usually contains a considerable amount of potassium carbonate and water, especially 25 to 70%. This diamino-pyridine can be used directly to make pyridine after having it.
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analyzed by extraction with oenzine. However, it is very difficult to obtain a correct average sample for analysis from this product.
If the searches don't cor-. do not quite correspond to what really exists, all the calculations relating to the quantity of hydrochloric acid present will then also be incorrect, and in this case the coupling with the diazotized aniline will produce willy-nilly the formation of the corresponding hydrochlorides of the diazo-amido compound instead of pyridium. The conversion of the compound to pyridium (as observed and described below), which occurs readily and quantitatively if subjected to a sufficiently prolonged boiling with distilled water, compensates for the analytical error. and enables the chemically pure typical therapeutic preparation to be obtained without losses. In this lies the second and the no less important advantage of this new process for obtaining pyridium.
From a theoretical point of view, the reaction thus discovered clarifies the problem of the structure of pyridium and the mechanism of its formation as a combination (or adsorbent compound) of two isomers, in particular the forms
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beta and gamma of phenyl-azo-alpha.a1pha-diaminopyridines because the formation of these isomers could be explained by the presence of a certain quantity of corresponding isomers in the primary diaminopyridine. In this regard, it can also be assumed that the isomers are difficult to separate from each other, because they are very good at. to form mixed crystals (isomorphism) This supposition can be confirmed by referring to the two
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alpha-alpha-diaminopyridine melting points. According to Marckwald, it melts at 118 c. and following Chichibabin, at 122 c.
Experiments made by the applicant with
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These two types of substances in a perfectly pure state have not made it possible to detect the property which is attributed to these substances of absorbing each other, although special experiments have been directed in this direction (for (example, keeping the two preparations together at various temperatures, recrystallizing saturated solutions by immersing single crystals of the two substances in the given solution). Therefore, the existence of these preparations cannot be attributed to polymorphism (physical isomerism).
Currently, however, the Applicant has come to the conclusion that individual diazoamido compounds, entirely homogeneous, of homogeneous crystallization and exhibiting characteristic properties (melting point of the free base: 150 c) form, by a semidinal rearrangement simultaneously, two phenyl-azo -alpha-alpha-diaminopyridines isomers. Hence these isomers have the structure of beta and gamma isomers. And it is precisely the formation of these isomers which exhaust the theoretical possibilities in the given reaction. There is no doubt that in the present case the reaction takes place in two directions.
Analogous diazo compounds are readily obtained under the same conditions by coupling alpha-alpha-diaminopyridine with the diazotized homologues and analogues of aniline, such as diazotized toluidines, phenetidine, anisidine, etc. .
Identically to the first and simpler member of the homologous series, the hydrochlorides of all of these salts of diazo-amido compounds are readily converted into the corresponding amido-azo compounds under similar conditions, for example, by prolonged boiling. , of these substances in distilled water, or in aniline, etc.
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All of these hydrochlorides represent substances made up of fine crystals colored in different shades of brown and brownish yellow.
Until. Presently, it was believed that alpha-alpha-diaminopyridine acts as a mono-acid, despite the fact that its molecule contains three nitrogen atoms, and each atom is believed to have basic properties. Professor Chichibabin has succeeded in separating under certain conditions only diaminopyridine monohydrochloride. He also believed that the sulfuric acid molecule unites two molecules of alpha-alpha-cliaminopyridine.
He attributed this peculiarity of alpha-alpha-diaminopyridine to its property of acting in the following form:
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In addition, despite all its efforts, Chichabalin has not succeeded in obtaining either the salts or the closest derivatives of alpha-alpha-diaminopyridine such as a basedacid or triacid; thus, for example, the azo compounds of alpha-alpha-diaminopyridine invariably form, under the action of hydrochloric acid or picric acid, only monohydrochloride or monochlorpicrate.
It is sulfuric acid which in each case unites the
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two molecules of aryl-azo-diaminopyridine. On the basis of numerous experiments made by Chichibabin over the course of several years, it was generally assumed in the publications that only one of the three atoms present in
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the ipha-alpha-aminopyriain molecule exhibits basic properties peculiar to pyridine compounds.
According to Chichibabin, these peculiarities constitute a clear dividing line between the amines of the pyridine and those of the aromatic series, and in particular between the diaminopyridines and the phenylenediamines.
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Contrary to the observations of Chichibabin, the Applicant can show that phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine acts not only as a mono- acid base, but also as a biacid base. The chemically pure phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine bichloride, which the Applicant has succeeded in separating, comes in the form of beautiful small shiny prisms, dark red in color with a highly refractive violet shade. Even under the action of cold water, these compounds give off a hydrochloric acid molecule and are transformed into beta monohydrochlorides and the phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine range, that is to say pyridium.
It is probable that it is precisely this hydrolysis which occurs in the hydrochloride of this substance which prevented Chichibabin from separating similar compounds.
By washing the various compounds he obtained with water, Chichibabin inevitably broke down the double salts and was therefore unable to discover the existence of these salts. As concentrated hydrochloric acid, even at 6%, does not decompose the dihydrochloride, this compound is easily produced by the simple coupling of diazotized aniline with alpha-alpha-diaminopyridine, provided, of course, that solutions of these substances are sufficiently concentrated and contain a sufficient quantity of hydrochloric aid (not less than 6%).
The present process for obtaining phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine dihydrochloride considerably facilitates and simplifies the procedure for separating the corresponding monohydrochloride, i.e., pyridium.
The product resulting from the coupling process is separated directly in a chemically pure state and in the form of the characteristic prisms mentioned above. As this substance has a high specific gravity, it precipitates rapidly in the container in which the
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reaction is conducted. It differs from the almost amorphous micro-crystalline monochloride (pyridium) powder, which exhibits colloidal properties, in that it is easily and very quickly aspirated under pressure and is also very easily separated from its liquor- mother, in a centrifugal apparatus, the residue which it has adsorbed being easily removed by washing the substance in a weak solution of hydrochloric acid, at 10% for example.
Pyridium can be obtained by pouring distilled water at chamber temperature over the bichloride after purifying it as described above.
In this process, the dihydrochloride immediately and quantitatively dissociates the hydrochloric acid molecule and is thus converted into chemically pure monohydrochloride, i.e. pyridium. The latter substance is then separated either by centrifugal force or by filtering under pressure and washed in a small amount of ice-water and dried to constant weight in a themostat at 40 - 60 c.
In general, the new pyridium separation process makes it possible to eliminate the process of recrystallizing the crude product in cold water, which process results in considerable losses of substance, and for this reason the new process ensures savings. Considerable as well as a great simplification vis-à-vis other processes! EXAMPLE I. 5191.28 grams of freshly distilled aniline are dissolved in a mixture of 14 liters of 37% hydrochloric acid and 24 liters of distilled water. About 10 kilograms of ice are then added to the solution.
The diazotization process must be carried out at
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average of a solution of 3798 grams of 90% sodium nitrite in 30 liters of water at about 12 tbsp. The process is obviously controlled by means of iodized starch paper.
When the diazotization is completed, a solution of 6000 grams of alpha-alpha-diaminopyridine in 30 liters of 20% hydrochloric acid is added all at once to the product obtained.
Experience has shown that the temperature of the freshly prepared mixture should not be allowed to drop below 12 c. However, the most favorable temperature for this reaction is 16-18 c. It was only at this relatively high temperature, after dizotation, that the mixture, when left on its own for 30-120 minutes, gave an abundant deposit of phenyl-azo- dihydrochloride. alpha-alpha-diaminopyridine (beta and gamma isomers); it precipitates rapidly to the bottom of the earthenware or porcelain vessel in which the reaction is carried out.
This deposit is first separated on a centrifugal apparatus, the surface of which must be covered with bakelite or any other acid resistant varnish; it is then washed in 10% hydrochloric acid and air dried in a dryer at 30 - 45 c, until a constant weight is obtained.
PROPERTIES OF BICHLORHYDRATE.- The substance obtained as described above differs from pyridium in that it dissolves very quickly in cold pyridine; the solution is dark red color; therefore, the basic properties are more pronounced in the
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phenyl-a2n-alpha-alpha-diaminopyridine than in pyridine. On the other hand, solutions made with cold aniline are yellow with a slight reddish tint.
Very likely, these solutions
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hold free phenyl-azo'-diaminopyridine and
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aniline hydrochloride. This substance dissolves easily in methyl and ethyl alcohol; it is almost insoluble in benzine and in anhydrous acetone; when boiled with benzol - (83), it retains its crystalline form and its luster. Unlike pyridium, dihydrochloride dissolves very quickly in lukewarm water. But even if cold water is poured over this dihydrochloride, it immediately loses its luster and crystalline form and is transformed into illonochlorhydrate, ie pyridium.
Dihydrochloride solutions differ from aqueous pyridium solutions in that they have a distinctive acid reaction with congo paper.
Under the action of ammonia, the powdered dihydrochloride immediately changes its purple-red color to a golden yellow color and turns into a mixture of two free isomeric phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines (beta and gamma ) melting at 130 c. An analysis of this substance coincided exactly with the following formula:
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Concentrated hydrochloric acid and even at 6% does not produce any action on the hydrochloride, but the latter decomposes partially under the faction of hydrochloric acid at 4 - 5%, forming pyridium. 3% hydrochloric acid breaks down the dihydrochloride into pyridium and free hydrochloric acid. The reaction takes place gradually, but qualitatively. It takes three days to be completed.
The chemically pure dihydrochloride, heated in an oil bath in a test tube, does not begin to give off perceptible hydrochloric acid until 180. Decomposition temperatures
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complete and coagulation for both compounds (i.e. mono and dihydrochloride) by the heating method in a capillary tube are found at around 220 224 c
If desired, this dihydrochloride can be obtained in a chemically pure state by a reaction carried out under certain conditions between hydrochloric acid and the pyridium prepared. In this process, the temperature as well as the concentration of pyridium and hydrochloric acid in the original solution are of the utmost importance.
EXAMPLE II 10 grams of pyridium are heated to the boiling point with 100 c.c. of 10% hydrochloric acid.
In a short time, the primitive powder which appears amorphous takes more and more the characteristic crystalline form and is quantitatively transformed into the corresponding bichlorhydrate. Even 7-8% hydrochloric acid does this transformation without breaking down the dihydrochloride at a temperature as low as 80-100c.
The conversion of pyridium to the dihydrochloride as described in Example II shows that the substance separated and described in the present application cannot have the structure of the corresponding dihydrochloride of the diaxo-amido compound.
Because, although the transformation of said compound diazo- amido into an azo-amino compound (pyridium) is carried out very easily, in particular by simply heating it with water, the reverse transformation of the am-amino compound into a diazo-amido compound cannot actually be done.
The following rearrangement is certainly impossible:
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therefore, the new substance which it has been possible to separate must, without any dute, have the structure
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of a phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine dihydrochloride. As has already been indicated in the above text, the new compound which has been separated, facilitates and reduces the cost of the process for obtaining pyridium to a quite significant degree.
This process is as follows: EXAMPLE III. - 70 - 100 liters of distilled water at normal temperature are added to 3 kilograms of bichlorhydrate placed in a fatence container; the resulting mixture is then kneaded vigorously for 10 -
30 minutes and filtered under pressure or by centrifugal force. The chemically pure pyridium, which is obtained by this process, is washed in a small amount of distilled water and then air dried in a thermostat at 30 - 45 -
55 c until a constant weight is obtained. If properly treated with water, the resulting product will give perfectly neutral solutions.
The mother liquor and the washings, which remain after the pyridium has been separated, can be treated with ammonia, and the pyridium base which appears in this reaction is carefully filtered and washed in water. large quantities of distilled water, then removed and converted to pyridium by recrystallization from 3% hydrochloric acid. The total pyridium yield is up to 99.3% of theory.
A more in depth study of the pyridium, obtained as it was described in Example III, shows that, although it is only slightly toxic, it has very strong bactericidal properties. It dissolves very easily in boiling water, and saturated 1 to 2.5% aqueous solutions made with it have high stability. This product is identical to pyridium in all its properties.
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chemical, physical, biochemical, biological, bacteriological and therapeutic properties and in its constants.
As a result, this substance is an adsorbent compound
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of phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines beta and gamma.
Also, it should be concluded from the data of this subject that the original dihydrochloride should also be regarded as an adsorbent compound or as a solid solution (isomorphic crystals) of two isomeric dihydrochlorides, notably beta and gamma.
Homologues and analogues of aniline, such as phenetidine, anisidine, toluidine, copulated with alpha-alpha-diaminopyridine behave identically to aniline itself. In this regard, there will be no question here of the formation of isomers (beta and gamma).
It was simply observed that, under the same conditions, these amines produce the bichlorhydrate of the corresponding aryl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines. In turn, these dihydrochlorides are converted by treatment with water into the corresponding monohydrochlorides. Experiments have shown, however, that among its analogs and homologues, pyridium itself, although having less toxicity, produces the strongest bactericidal action. In addition, pyridium dissolves in water much more easily.
CLAIMS
1 .- A process for the preparation of phenyl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine, called pyridium, characterized in that acid solutions of alpha-alpha-diaminopyridines are copulated with diazotized aniline.
2 A process for the preparation of phenyl-azo-alpha-