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THE PYRIDIUM CORPORATION Perfectionnements aux procédés de préparation des colorants azotques solubles dans l'eau
La présente invention se rapporte à des perfection- nements aux procédés de préparation des colorants azoïques solubles dans l'eau, et plus particulièrement des procédés pour l'obtention de deux phényl-azo-di-alpha-diaminopy- ridines isomères (pyridium) ou leurs homologues et analogues.
Les colorants azoiques de la série des pyridines ont été décrits dans les publications d'abord par Marckwald.
Le chercheur russe, Chichibabin, a obtenu par l'action de l'alpha-alpha-diaminopyridine sur le chlorure de phényl- diazonium un colorant azotque auquel il a attribué, par
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analogie, la structure de la phényl-azo-(bita)-alpha- alpha-diaminopyridine. Or, on a constaté que, sous l'action de l'aniline diazotée sur l'alpha-alpha-diaminopyridine, il se forme toujours deux isomères du produit de la réaction. La composition de ces produits ainsi que leur nature chimique ne laissent aucun doute sur ce qu'ils doivent être formés d'un mélange de phényl-azo-(bêta)-
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alpha-alpha-diaminopyridine et de phényl-azo-(gamma)-
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alpha-alpha-diaminopyridine.
Ces deux substances peuvent être séparées l'une de l'autre par cristallisations fractionnées en partant d'eau bouillante. A en juger par leur apparence les bases libres de ces colorants ne diffèrent pas l'une de l'autre. Les deux substances peuvent recristalliser sous forme d'aiguilles jaunes brunâtres de très faible poids spécifique et présentant un bel éclat soyeux. L'un de ces isomères fond à environ 203 C, et le point de fusion de l'autre est environ de 135 C, ce qui coïncide avec les observations de Chiohi- babin. Les quantités relatives de ces isomères que l'on obtient dépendent des conditions sous lesquelles la réaction est conduite.
A la suite d'un certain nombre d'essais spéciaux, il a été possible de déterminer les conditions qui donnent un composé des deux isomères en question, présentant le pouvoir bactéricide le plus élevé et donnant dans l'eau une solution plus concentrée.
Les propriétés bactéricides excessivement intéressantes
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d'un mélange de deux phényl-azo-àiaminop6riàines ainsi que d'un certain nombre de.colorants azoïques à la pyri- dine ont été décrits dans "Scientifio Basis of Chemotherapy lère partie, 1926. A cet égard, il y a lieu de faire observer que, conformément à la théorie exposée dans cette publication, la toxicité de la diaminopyridine pure est presque 25 fois plus élevée que celle d'une combinaison de phényl-azo-diaminopyridines. Ces dernières substances, et particulièrement l'isomère dont le point de'fusion est 203 c et qui a été séparé le premier. présentent des caractères colloidank distincts malgré leur structure cristalline.
La réaction décrite ci-après dans l'exemple I donne un produit qui, quoique se distinguant par le pouvoir baotérioide le plus fort et par la toxicité la plus faible, se dissout dans l'eau froide avec une extrême
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facilité. Ce produit, qui sera désigné sous le nom de pyridium pour plus de brièveté, donne facilement une solution aqueuse saturée qui peut être employée pour des injections sous-cutanées. Même des suspensions de cette substance dans l'eau peut être employée pour des injections sous-cutanées sans causer d'irritation des tissus.
La diaminopyridine originale a été obtenue en chauffant la pyridine avec de l'amide de sodium; le pro- duit brut a été purifié soit par recristallisation dans la benzine bouillante, so. it en le transformant en sel trichloracétique qui est presque insoluble dans l'eau salée et est décomposé ensuite au moyen d'une forte solution de potasse. On a aussi constaté que la diamino- pyridine ne peut'pas être retirée sous forme de sels de ses solutions aqueuses ni au moyen de chlorure de sodium ni au moyen de potasse, de soude ou d'alcali caustique.
Mais si on introduit à la fois du chlorure de sodium et de l'alcali caustique (ou des carbonates) dans uns so- lution aqueuse de diaminopyridine, cette substance se sépare de la solution à l'état bien pur.
EXEMPLE I
A titre d'exemple du procédé d'obtention du pyri- dium, on refroidit avec dle la glace, jusque plus 6 , une solution de 93 grammes d'aniline fraîchement distillée dans 8500 c.o. d'acide chlorhydrique à 1 %. On opère la diazotation dans les conditions habituelles au moyen d'une solution de 69 grammes de nitrite de sodium dans 4 litres d'eau. Dans la solution obtenue d'aniline dia- zotée, on ajoute alors une autre solution de 54,5 grammes d'alpha-alpha-diaminopyridine dans 500 c.c. d'acide ohlorhydrique à 10 %.
On abandonne ensuite le mélange résultant pendant
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deux à cinq heures à la température de la chambre, puis l'excès d'acide chlorhydrique est neutralisé en traitant avec une solution saturée d'acétate de sodium. On pour- suit la neutralisation jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction faible, nais nettement acide sur le papier congo.
On abandonne alors la solution pendant une nuit et on la filtre ensuite sous pression. Le dépôt de chlorhy- drate qui en résulte est pressé, lavé dans l'eau chaude en petite quantité, pressé de nouveau et séché. On peut alors faire recristalliser le produit en partant d'eau bouillante en quantité relativement grande.
Le produit est une poudre fine amorphe ou micro- cristalline d'un rouge brillant. Il présente des proprié- tés semi-colloïdales, se dissout difficilement dans l'eau chaude et n'est soluble dans l'eau froide qu'en petite quantité. Il se dissout facilement dans l'aniline et dans la pyridine bouillante. Si l'on ajoute à la solution de l'ammoniaque aqueuse, la base libre correspondante qui est presque insoluble dans l'eau, précipite immédiatement, même aux températuresnormales. Lorsqu'on la lave pendant un temps relativement long avec de l'eau chaude et qu'on la sèche dans un séchoir jusqu'à l'obtention d'un poids constant, la substance analysée correspond à la formule C11H11N5.
En résumé, pendant la copulation de l'aniline dia- zotée avec la diaminopyridine sous toutes conditions, les nouveaux composés (à point de fusion @ 203 c) sont tou- jours formés en même temps qu'une quantité plus ou moins grande de l'isomère -(à point de fusion :135 c) Néanmoins, on peut facilement isoler les composés à l'état chimi- quement pur.
Le chlorhydrate de phényl-azo-alpha-alpha-pyridine à point de fusion à 203 c a une solubilité beaucoup plus faible que l'isomère bêta. Cependant, ces substances
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donnent une solution sursaturée beaucoup plus stable.
C'est pourquoi le nouvel isomère se sépare fréquemment en certaine quantité, après la filtration des liqueurs-mères, de l'isomère à point de fusion le plus bas qui s'est déjà séparé. De même, les liqueurs-mères, qui restent après la recristallisation du pyridium dans l'eau bouillante, donnent, sous l'action de l'ammoniaque, des bases libres contenant une quantité relativement grande de l'isomère à point de fusion le plus élevé. Si l'on veut obtenir cet isomère à l'état pur, les produits bruts, sous forme d'un mélange de bases libres, doivent être soumis à des recristalli- sations fractionnées répétées en partant de grandes quanti- tés d'eau bouillante. pendant cette opération, la partie du produit primitif qui se dissout avec le plus de difficulté doit être séparée chaque fois.
La phényl-azo-diaminopyri- dine à l'état pur ne diffère que peu en apparence de l'iso- mère. Elle forme des aiguilles fines et délicates couleur jaune d'or, un peu plus foncées que son isomère qui fond dans un tube capillaire à 203 c- 20600(L'autre isomère, fond à 135 c- 137 c). Le sel chlorhydrique du colorant pur, malgré sa fine structure cristalline, présente des
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propriétés semi-eolLotdales. Sa couleur rouge brique est très semblable à celle de son isomère, mais elle est un peu plus ple et présente des reflets franchement bleuâtres.
L'analyse a donné les résultats suivants
1) 0,0792 grammes de la substance ont donné 0,1792 grammes de CO2 et 0,0434 grammes de H2O.
2) 0,0610 grammes de la substance ont donné 0,1382 grammes de CO2 et 0,0340 grammes de H2O.
3) 0,0665 grammes de la substance ont donné 20,2 c.c. d'azote à 33,5 c et à 755 millimètres de pression.
4) 0,1012 grammes de la substance ont donné 28,6 c.c d'azote à 25 c et à 758 millimètres de pression.
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CHSNScSnN (NH2 )2 H20.
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Teneurs théoriques C : 61,88 E : 5,2 N : 32,91 (1. C : 61,70 H :6,13 N : 31,95
Teneurs obtenues ( (2. C : 61,78 H :6,20 N : 31,24
Cette nouvelle substance se comporte chimiquement exactement comme son isomère. Une molécule d'acide sul- furique unit deux molécules de la substance colorante donnée. Sous l'aotion de l'hydrosulfite de sodium ou du sulfoxylate de formaldéhyde de sodium, cette substance devient incolore en peu de temps à la température normale.
PURIFICATION DE LA DIAMINOPYRIDINE BRUTE.
EXEMPLE 2.
9370 grammes d'huile brute, presque noire contenant
32 % d'alpha-alpha-diaminopyridine ont été dissous à la température d'ébullition dans 42 litres d'eau contenant
11 kilogs de chlorure de sodium. On a fait passer cette solution à travers un filtre, et, après environ 20 à 30 a) minutes, on y ajouté 1600 c.c. d'acide chlorhydrique de poids spécifique : 1,19. L'acide chlorhydrique a été ajouté pour neutraliser le sodium caustique dans la diamino- pyridine, et cette opération était contrôlée au moyen de papier congo. Le jour suivant, cette solution était fil- trée une fois de plus, afin d'enlever la substance huileuse très visqueuse et presque immobile qui s'en sépare. A ce produit de filtration, on a ajouté 6300 grammes d'acide trichloraoétique fondu.
Le sel trichloracétique qui se sépare dans ce procédé et la diaminopyridine ont été fil- trés quelques heures plus tard et pressés énergiquement; ensuite on a traité avec une solution de 13 kilogrammes de potassium dans 24 litres d'eau. Dans ces conditions, l'acide trichloracétique passe dans la solution sous la forme de son sel de potassium, tandis que la diaminopy- ridine reste dans le dépôt sous forme d'une fine substance cristalline (petites écailles ayant des reflets de nacre)
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On l'a séparée de sa liqueur-mère dans un appareil centrifuge et on l'a lavée soigneusement ensuite avec une solution saturée de carbonate de potassium fraîchement faite. Le produit résultant est un mélange de diaminopy- ridine pure avec une quantité assez grande de carbonate de potassium.
Le rendement était de 4215 grammes.
OBTENTION DU PYRIDIUM.
EXEMPLE 3.
3000 grammes de diaminopyridine, obtenus comme il est décrit ci-dessus, ont été dissous dans 28 litres d'eau et 7 litres d'acide chlorhydrique de poids spécifique 1,19 et 36 kilogs de glace.
A une solution de 3000 grammes d'aniline dans 10 litres d'eau et 8200 c.c d'acide chlorhydrique de poids spécifique 1,19, on a ajouté une solution de 2226 grammes de nitrite de sodium dans 15 litres d'eau.
On a mélangé dans un vase en poterie les solutions de diaminopyridine et d'aniline diazotée décrites ci-dessus, et une ou deux heures plus tard, on a versé dans ce mé- lange 36 litres d'une solution saturée d'acétate de sodium. L'acétate de sodium doit être ajouté avant qu'il ne se produise une réaotion très faiblement acide, con- trôlée au moyen du papier congo. Le pyridium qui s'en est séparé ne se décompose pas et il peut être laissé dans ce mélange pendant plusieurs jours. Il doit être ensuite séparé sur un appareil centrifuge, lavé à l'eau glacée et purifié par recristallisation en perlant d'eau distillée bouillante. Le rendement atteint presque 100 du ren- dement théorique.
Suivant les observations faites, l'alpha-alpha- diaminopyridine n'est pas extraite à l'état de sel de ses solutions aqueuses, ni au moyen de chlorure de so- dium, ni au moyen de soude caustique. Cependant, si on
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introduisait à la fois de la soude caustique et du chlorure de sodium dans la solution, la diaminopyridine se séparerait de la solution à l'éttt assez pur.
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PURIFICATION DE LA DI.AMINOP1RIDINE EXEMPLE 4.
16. 910 grammes de diaminopyridine à 23 % ont été dissous dans 37 litres d'eau contenant 9150 grammes de chlorure de sodium. Dans la solution ainsi obtenue, on a introduit 5600 grammes d'hydrate de sodium pur. On a aban- donné cette solution à elle-même pendant 12 à 48 heures. La diaminopyridine qui se séparait était filtrée et transformée ensuite en pyridium par le procédé décrit dans l'exemple 1.
Le procédé original pour obtenir deux phényl-azo- alpha-alpha-diaminopyridines isomères peut être effectuée de dent façons différentes. On peut appliquer le procédé dans lequel le pyridium est obtenu en partant du produit . primaire de réaction intermédiaire. A cet effet, il suffit d'ajouter, comme il a déjà été indiqué, une quantité rela- tivement petite d'un acide minéral ou d'un autre acide or- ganique dans le procédé. Dans l'un ou l'autre cas, on forme le produit primaire de réaction intermédiaire, notamment la phényl-diazo-amido- (alpha) - alpha-diaminopyridine, dont les propriétés seront données en détail ci-après.
Cependant, les expériences ont montré qu'un composé "diazo-amido" donné est transformé avec une facilité extraordinaire en pyridium, c'est-à-dire en deux phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines isomères, et notamment en ses isomères bêta et gamma. Il sera donné ci-après une description détaillée de la transfor- mation de ce composé en pyridium. On peut aussi obtenir dans certaines conditions indiquées ci-après du bichlorhydrate pur de bêta et gamma phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine.
Cette substance n'a encore été décrite jusqu'ici dans aucune publication.
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D'une façon générale, la présente invention couvre non seulement le procédé basique de production du py- ridium par copulation directe de diaminopyridine et d'aniline diazotée, mais aussi le procédé par lequel on obtient le pyridium par séparation préliminaire soit de la phényl-diazo-amino-monoaminopyridine correspondante, soit par le bichlorhydrte de deux phényl-azo-diamino- pyridines isomères (bêta et gamma).
On a réussi a montrer que par la copulation de sels de phényl-diazonium avec l'alpha-alpha-diaminopyridine, on obtient, sous certaines conditions, du! chlorhydrate phényl-diazo-amido-(alpha)-alpha-monoamino, qui sera dé- signé ciaprès. pour plus de brièveté, sous la dénomination "composé Py-diazoamido" Ce. composé intéressant n'apparaît pas seulement lorsqu'on opère la copulation dans un milieu aqueux acidifié par des acides organiques, tels que l'acide acétique, mais aussi lorsqu'on emploie une quan- tité insuffisante d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique. Il se forme en cristaux fins, prismatiques, d'une jaune brunâtre et se dissout très facilement dans l'aniline et dans la pyridine.
Comme c'est un monochlo- rhydrate d'après la formule suivante :
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on peut faoilement le transformer par l'action de l'acide chlorhydrique en bichlorhydrate, qui est une substance cristalline à très jolis reflets, de couleur légèrement jaune-bruntre, Le bichlorhydrate se décompose rapidement sous l'action de l'eau bouillante.
Le caractère le plus frappant des mono et biehlorhy- drates du "compose py-diazoamido" est la facilité excessive avec laquelle ils se transforment en composé azo-amido correspondant, c'est-à-dire en pyridium. A cet effet, il suffit de faire bouillir le chlorhydrate donné (mono ou bi)
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avec de l'eau distillée pure pendant 30 à 120 minutes; pendant ce temps; le chlorhydrate original se dissout dans l'eau et est transformé quantitativement en pyridium, suivant la formule suivante :
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Lorsqu'on les fait bouillir avec de l'aniline, le mono et le bichlorhydrate du composé diazo-amido sont @ @ transformés quantitativement en composé amido-azo- correspondant, notamment en pyridinm,
Une recherche plus approfondie a montré que dans ce réarrangement il se forme simultanément deux monochlo- rhydrates isomères de phényl-alpha-alpha-diaminopyridine, notamment les isomères bêta et gamma comme il a été indiqué ci-dessus. L'un de ces isomères a un point de fusion à 135 c, tandis que l'autre, qui apparaît en quantité un peu moindre, fond à 203 C.
C'est précisément cette combi- naison des deux isomères en question, qui s'absorbent l'un l'autre ou qui forment des cristaux mixtes, que l'on a désigné sous le:nom de "pyridium". Ce composé se dis- tingue par son action bactéricide relativement puissante, par sa plus grande solubilité dans l'eau et par la stabi- lité notablement plus grande de ses solutions saturées.
(1- 3 )
Il en résulte que le procédé d'obtention du pyridium par le composé diazomido (ce procédé n'ayant été décrit dans aucune publication jusqu'ici) est nouveau et cons- titue un perfectionnement remarquable vis-à-vis des pro- cédés qui ont été décrits en détail ci-dessus. Cette substance n'est pas encore décrite dans aucune publica- tion.
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Lors de la copulation directe de l'aniline diazotée
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avec l'alpha-alpha-diamino-pyridine, les quantités rela- tives des phényl-azo-diamino-pyridines isomères (bêta et gamma) qui sont formées pendant cette réaction dépendent d'un certain nombre de conditions; notamment, la tempé- rature à laquelle le procédé est appliqué, la concentration des ions hydrogènes (PH), la concentration de l'aniline diazotée, de la diamino-pyridine, l'acide employé dans le milieu donné, etc. Dans la réaction produisant des colorants azoiques de la série des pyridines par ce procédé, l'iso- mère à point de fusion le plus élevé (203 C) est très susceptible d'apparaître en quantité relativement plus grande que l'autre.
Comme il se dissout dans l'eau avec plus de difficulté, on obtient dans ce cas un produit qui n'est pas entièrement soluble dans l'eau et qui donne des solutions à 1% instables. D'autre part, si on emploie de l'eau bouillante pour convertir le composé diazo-amido en pyridium (comme il a été décrit ci-dessus), les deux chlorhydrates isomères se forment en proportions précises assurant un produit final qui se dissout facilement et rapidement dans l'eau et donne des solutions à 1 % très stables.
En purifiant l'alpha-alpha-diamino-pyridine au moyen d'acide trichloracétique, comme il a été décrit ci-dessus, il se forme un produit qui est tout à fait exempt de toutes impuretés organiques et en particulier de mnne- alpha-amino-pyridine, d'alpha-hydroxy-alpha-amino- pyridine, d'alpha-alpha-dioxypyridine, ainsi que de leurs produits d'oxydation et de décomposition. Cependant, la substance en question contient habituellement une quan- tité considérable de carbonate de potassium et d'eau, notamment de 25 à 70 %. On peut employer directement cette diamino-pyridine pour faire de la pyridine après l'avoir
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analysée par extraction avec la oenzine. Il est cependant très difficile d'obtenir de ce produit un échantillon moyen correct pour l'analyse.
Si les recherches ne cor- . respondent pas tout à fait à ce qui existe réellement, tous les calculs relatifs à la quantité d'acide chlorhy- drique en présence seront alors aussi incorrects, et dans ce cas la copulation-, avec l'aniline diazotée produira bon gré mal gré la formation des chlorhydrates corres- pondants du composé diazo-amido au lieu de pyridium. La. transformation du composé en pyridium (comme il est observé et décrit ci-après), qui se produit facilement et quantitativement si on le soumet à une ébullition suffi- samment prolongée avec de l'eau distillée, compense l'erreur d'analyse et permet d'obtenir sans pertes la préparation thérapeutique type chimiquement pure. En cela réside le second et le non moins important avantage de ce nouveau procédé d'obtention du pyridium.
D'un point de vue théorique, la réaction ainsi dé- couverte éclaircit le problème de la structure du pyridium et du mécanisme de sa formation comme combinaison (ou composé adsorbant) de deux isomères, notamment les formes
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bêta et gamma des phényl-azo-alpha.a1pha-diaminopyridines car la formation de ces isomères pourrait être expliquée par la présence d'une certaine quantité d'isomères corres- pondants dans la diaminopyridine primitive. A cet égard, on peut aussi supposer que les isomères se séparent diffi- cilement l'un de l'autre, parce qu'ils sont très aptes à. former des cristaux mixtes (isomorphisme) Cette suppo- sition peut être confirmée en se reportant aux deux
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points du fusion de l'alpha-alpha-diaminopyridine. Suivant Marckwald, elle fond à 118 c. et suivant Chichibabin, à 122 c.
Des expériences faites par la demanderesse avec
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oes deux types de substances à l'état parfaitement pur n'ont pas permis de déceler la propriété qu'on attribue à ces substances de s'absorber l'une l'autre, quoique des expériences spéciales aient été dirigées dans ce sens (par exemple, le maintien des deux préparations ensemble à des températures diverses, la recristallisation de so- lutions saturées en plongeant des cristaux simples des deux substances dans la solution donnée). Par conséquent, l'existence de ces préparations ne peut pas être attribuée au polymorphisme (isomérie physique).
Actuellement, cependant, la demanderesse en est arrivée à conclure que des composés diazoamido individuels, entièrement homogènes, de cristallisation homogène et présentant des propriétés caractéristiques (point de fusion de la base libre : 150 c) forment par un réarrangement semidinal simultanément deux phényl-azo-alpha-alpha- diaminopyridines isomères. Par conséquent ces isomères présentent la structure des isomères bêta et gamma. Et o'est précisément la formation de ces isomères qui épuisent les possibilités théoriques dans la réaotion donnée. Il n'y a pas de doute que dans le cas présent, la réaction a lieu dans deux directions.
On obtient facilement des composés diazo analogues dans les mêmes conditions en copulant l'alpha-alpha- diaminopyridine avec les homologues et analogues dia- zotés de l'aniline, tels que les toluidines, la phénétidine, l'anisidine, etc... diazotées.
De façon identique au premier et plus simple des membres de la série homologue, les chlorhydrates de tous ces sels de composés diazo-amido sont facilement trans- formés en composés amido-azo correspondants dans des conditions semblables, par exemple, par ébullition pro- longée,de ces substances dans l'eau distillée, ou dans l'aniline, etc.
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Tous ces chlorhydrates représentent des substances formées de fins cristaux colorés des différentes nuances de brun et de jaune brunâtre.
Jusqu'à. présent, on croyait que l'alpha-alpha-dia- minopyridine agit comme un mono-acide, malgré le fait que sa molécule contient trois atomes d'azote, et que chaque atome est supposé avoir des propriétés basiques. Le professeur Chichibabin a réussi à séparer sous certaines conditions uniquement du monochlorhydrate de diamino- pyridine. Il considérait aussi que la molécule d'acide sul- furique unit deux molécules dlalpha-alpha-cliaminopyridine.
Il attribuait cette particularité de l'alpha-alpha-diami- nopyridine à sa propriété d'agir sous la forme suivante :
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De plus, malgré tous ses efforts, Chichabalin n'a pas réussi à obtenir ni les sels ni les dérivés les plus voisins de l'alpha-alpha-diaminopyridine tels qu'une basediacide ou triacide; ainsi, par exemple, les composés azoiques de l'alpha-alpha-diaminopyridine forment invariablement, sous l'action de l'acide chlorhydrique ou de l'acide picrique, uniquement du monochlorhydrate ou du monochlorpicrate.
C'est l'acide sulfurique qui, dans chaque cas, unit les
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deux molécules d'aryl-azo-diaminopyridine. Sur la foi de nombreuses expériences faites par Chichibabin au cours de piusieurs années, on admettait généralement dans les publications qu'un seulement des trois atomes présents dans
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la molécule d'ipha-alpha-àiaminopyriàine présente des propriétés basiques particulières aux composés de pyridine.
Suivant Chichibabin , ces particularités constituent une ligne de démarcation nette entre les amines de la pyridine et celles de la série aromatique, et en particulier entre les diaminopyridines et les phénylène-diamines.
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Contrairement aux observations de Chichibabin, la demanderesse peut montrer que la phényl-azo-alpha-alpha- diaminopyridine agit non seulement comme une base de mono- acide, mais aussi comme une base de biacide. Le bichlorhy- drate de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine chimiquement pur, que la demanderesse a réussi à séparer, vient sous forme de beaux petits prismes brillants, de couleur rouge foncé avec une nuance violette à forte réfraction. Même sous l'action d'eau froide, ces eomposés dégagent une molécule d'acide chlorhydrique et sont transformés en monochlorhydrates bêta et gamme de phényl-azo-alpha-alpha- diaminopyridine, c'est-à-dire en pyridium.
Il est probable que c'est précisément cette hydrolyse qui se produit dans le bicnlorhydrate de cette substance qui a empêché Chichibabin de séparer des composés analogues.
En lavant avec de l'eau les divers composés qu'il obtenait, Chichibabin décomposait inévitablement les sels doubles et était par conséquent incapable de découvrir l'existence de ces sels. Comme l'acide chlorhydrique concentré, et même à 6 %, ne décompose pas le bichlorhydrate, ce composé est facilement produit par la simple copulation d'aniline diazotée avec l'alpha-alpha-diaminopyridine, pourvu, évi- demment que les solutions de ces substances soient suffi- samment concentrées et contiennent une quantité suffisante d'aide ohlorhydrique (pas moins de 6 %).
Le présent procédé d'obtention du bichlorhydrate de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine facilite et sim- plifie considérablement le mode opératoire pour séparer le monochlorhydrate correspondant, c'est-à-dire le pyridium.
Le produit résultant du procédé de copulation est séparé directement à l'état chimiquement pur et sous la forme des prismes caractéristiques mentionnés ci-dessus. Comme cette substance présente un poids spécifique élevé, elle précipite rapidement dans le récipient dans lequel la
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réaction est conduite. Elle se distingue du monochlo- rhydrate micro-cristallin presque amorphe (pyridium) en poudre, qui présente des propriétés colloïdales, en ce qu'elle est facilement et très rapidement aspirée sous pression et qu'elle est aussi très facilement séparée de sa liqueur-mère, dans un appareil centrifuge, le résidu qu'elle a adsorbé étant facilement enlevé en lavant la substance dans une faible solution d'acide chlorhydrique, à 10 % par exemple.
On peut obtenir le pyridium en versant de l'eau dis- tillée à la température de la chambre sur le bichlorhy- drate après l'avoir purifié de la manière décrite ci-dessus.
Dans ce procédé, le bichlorhydrate dissocie immédiatement et quantitativement la molécule d'acide chlorhydrique et est ainsi transformé en monochlorhydrate chimiquement pur, c'est-à-dire en pyridium. Cette dernière substance est ensuite séparée soit par la force centrifuge, soit par filtrage sous pression et lavée dans une petite quantité d'eau glacée et séchée jusqu'à un poids constant dans un themostat à 40 - 60 c.
D'une façon générale, le nouveau procédé de séparation du pyridium permet de supprimer le procédé de recristal- lisation du produit brut dans l'eau froide, lequel procédé entraîne des pertes considérables de substance, et pour cette raison le nouveau procédé assure une économie con- sidérable ainsi qu'une grande simplification vis-à-vis des autres procédés! EXEMPLE I. 5191,28 grammes d'aniline fraîchement distillée sont dissous dans un mélange de 14 litres d'acide chlo- rhydrique à 37 % et 24 litres d'eau distillée. On cb it alors ajouter environ 10 kilogrammes de glace à la solution.
Le procédé de diazotation doit être conduit au
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moyen d'une solution de 3798 grammes de nitrite de sodium à 90% dans 30 litres d'eau à environ 12 c. Le procédé est évidemment contrôlé au moyen de papier à amidon iodé.
Lorsque la diazotation est achevée, on ajoute en une fois dans le produit obtenu une solution de 6000 grammes d'alpha-alpha-diaminopyridine dans 30 litres d'acide chlorhydrique 20 %.
L'expérience a montré qu'il ne faut pas laisser descendre la température du mélange fraîchement préparé en-dessous de 12 c. Cependant, la température la plus favorable pour cette réaction est de 16 à 18 c. Ce n'est qu'à cette température relativement élevée, après la dia- zotation, que le mélange, lorsqu'on l'a abandonné à lui- même pendant 30 -120 minutes, donne un dépôt abondant de bichlorhydrate de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridine (les isomères bêta et gamma); il précipite rapidement au fond du récipient en faïence ou en porcelaine dans lequel la réaction est conduite.
Ce dépôt est d'abord séparé sur un appareil centrifuge dont la surface doit être couverte de bakélite ou de tout autre vernis résistant à l'acide; il est ensuite lavé dans de l'acide chlorhydrique à 10 % et séché à l'air dans un séchoir à 30 - 45 c, jusqu'à l'obtention d'un poids constant.
PROPRIETES DU BICHLORHYDRATE.- La substance obtenue de la manière décrite ci-dessus se distingue du pyridium en ce qu'elle se dissout très rapidement dans la pyridine froide; la solution est de coulaur rouge foncé; par conséquent, les propriétés basiques sont plus prononcées dans la
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phényl-a2n-alpha-alpha-diaminopyridine que dans la pyridine. D'autre part, les solutions faites avec de l'aniline froide sont jaunes avec une légère teinte rougeâtre.
Très vraisemblablement, ces solutions con-
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tiennent de la phënyl-azo'-diaminopyridine libre et du
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chlorhydrate d'aniline. Cette substance se dissout faci- leent dans l'alcool méthylique et éthylique; elle est presque insoluble dens la benzine et dans 1 acétone anhydre; lorsqu'on la fait bouillir avecle benzol -(83 ), elle conserve sa forme cristalline et son éclat. Contrai- rement au pyridium, le bichlorhydrate se dissout très ra- pidement dans de l'eau tiède. Mais même si on verse de l'eau froide sur ce bichlorhydrate, celui-ci perd immé- diatement son éclat et sa forme cristalline et sa trans- forme en illonochlorhydrate, c'est-à-dire en pyridium.
Les solutions de bichlorhydrate se distinguent des solutions aqueuses de pyridium en ce qu'elles ont une réaction acide distinctive avec le papier congo.
Sous l'action de l'ammoniaque, le bichlorhydrate en poudre change immédiatement sa couleur violet-rouge en une couleur jaune d'or et se transforme en un mélange de deux phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines isomères libres (bêta et gamma) à point de fusion à 130 c. Une analyse de cette substance coïncidait exactement avec la formule suivante :
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L'acide chlorhydrique concentré et même à 6 % ne produit aucune action sur le bichlorhydrate, mais celui-ci se décompose partiellement sous faction d'acide chlorhy- drique à 4 - 5 % en formant du pyridium. L'acide chlorhy- drique à 3 % décompose le bichlorhydrate en pyridium et en acide chlorhydrique libre. La réaction se fait gra- duellement, mais qusntitativement. Elle demande trois jours pour être achevée.
Le bichlorhydrate chimiquement pur, chauffé en bain d'huile dans un tube à essai, ne commence à dégager de l'acide chlorhydrique de façon perceptible qu'à 180 . Les températures de décomposition
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complète et de coagulation pour les deux composés (c'est- à-dire le mono et le bichlorhydrate) par la méthode de chauffage dans un tube capillaire se trouvent aux environs de 220 224 c
Si on le veut, on peut obtenir ce bichlorhydrate à l'état chimiquement pur par une réaction conduite sous certaines conditions entre l'acide chlorhydrique et le pyridium préparé. Dans ce procédé, la température, ainsi que la concentration du pyridium et de l'acide chlorhydrique dans la solution originale sont de la plus grande impor- tance.
EXEMPLE II.- 10 grammes de pyridium sont chauffés au point d'ébullition avec 100 c.c. d'acide chlorhydrique à 10 %.
En peu de temps, la poudre primitive qui parait amorphe prend de plus en plus la forme cristalline caractéristique et est transformée quantitativement en bichlorhydrate correspondant. Même de l'acide chlorhydrique à 7-8 % opère cette transformation sans décomposer le bichlorhydrate à une température aussi faible que 80 à 100 c.
La transfor- mation du pyridium en bichlorhydrate, telle qu'elle est décrite dans l'exemple II, montre que la substance séparée et décrite dans la présente demande, ne peut pas présenter la structure du bichlorhydrate correspondant du composé diaxo-amido
Car, quoique la transformation du dit composé diazo- amido en un composé azo-amino (pyridium) s'effectue très facilement, notamment en le chauffant simplement avec de l'eau, la transformation inverse du composé am-amino en composé diazo-amido ne peut pas être faite réellement.
Le réarrangemant suivant est certainement impossible :
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par conséquent, la nouvelle substance qu'il a été possible de séparer doit, sans aucun dute, présenter la structure
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d'un bichlorhydrate de ph6nyl-azo-alpha-alpha-diamino- pyridine. Comme il a déjà été indiqué dans le texte ci-dessus le nouveau composé qui a été séparé, facilite et réduit le prix du procédé d'obtention du pyridium a un degré tout à fait notable.
Ce procédé est le suivant : EXEMPLE III. - Dans 3 kilogrammes de bichlorhydrate placés dans un récipient en fatence, on ajoute 70 - 100 litres d'eau distillée à la température normale; le mélange résultant est ensuite malaxé vigoureusement pendant 10 -
30 minutes et filtré sous pression ou par la force centri- fuge. Le pyridium chimiquement pur, qui est obtenu par ce procédé, est lavé dans une petite quantité d'eau distillée et séché ensuite à l'air dans un thermostat à 30 - 45 -
55 c jusqu'à l'obtention d'un poids constant. Si on le traite à l'eau de la façon convenable, le produit résul- tant donnera des solutions parfaitement neutres.
La liqueur- mère et les eaux de lavage, qui restent après que,le py- ridium a été séparé, peuvent être traitées avec dé l'amme- niaque, et la base pyridium qui apparaît dans cette réaction est soigneusement filtrée et lavée dans de grandes quan- tités d'eau distillée, ensuite enlevée et transformée en pyridium par recristallisation dans l'acide chlorhydrique à 3 %. Le rendement total en pyridium atteint jusque 99,3 % de la théorie.
Une étude plus approondie du pyridium, obtenu comme il a été décrit dans l'exemple III, montre que, quoique n'étant que faiblement toxique, il présente des propriétés bactéricides très énergiques. Il se dissout très facilement dans l'eau bouillante et les solutions aqueuses saturées à 1 à 2,5% faites avec lui ont une grande stabilité. Ce produit est identique an pyridium dans toutes ses pro-
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priétés chimiques, physiques, biochimiques, biologiques, bactériologiques et thérapeutiques et dans ses constantes.
Il en résulte que cette substance est un composé adsorbant
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de phényl-azo-alpha-alpha-diaminopyridines bêta et gamma.
Aussi, il y a lieu de conclure, des données de ce sujet, que le bichlorhydrate original doit être aussi regardé comme un composé adsorbant ou comme une solution solide (cristaux isomorphes) de deux bichlorhydrates isomères, notamment le bê- ta et le gamma.
Les homologues et analogues de l'aniline, tels que la phénétidine, l'anisidine, la toluidine, copulées avec l'alpha-alpha-diaminopyridine se comportent de façon iden- tique à l'aniline elle-même. A cet égard, il ne sera pas question ici de la formation des isomères (bêta et gamma).
On a simplement observé que, dans les mêmes conditions, ces amines produisent le bichlorhydrate des aryl-azo-alpha- alpha-diaminopyridines correspondantes. A leur tour, ces bichlorhydrates sont transformés par traitement à l'eau en monochlorhydrates correspondants. Les expériences ont cependant montré que, parmi ses analogues et homologues, le pyridium lui-même, quoiqu'ayant une toxicité moindre, produit l'action bactéricide la plus forte. De plus, le pyridium se dissout dans l'eau beaucoup plus facilement.
REVENDICATIONS
1 .- Un procédé de préparation de phényl-azo-alpha- alpha-diaminopyridine, dénommé pyridium, caractérisé en ce que des solutions acides d'alpha-alpha-diaminopyridines sont copulées avec de l'aniline diazotée.
2 Un procédé de préparation de phényl-azo-alpha-