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"PREPARATION DE NOUVEAUX ETHERS-SELS ALIPHATIQUES DE LA
SERIE DE LA. DIHYDROOESTRINE"
Parmi les éthers-sels aliphatiques de la série de la dihydrooestrine, seuls un mono- et un diacétate de l'oestradiol et le triacétate de l'oestriol ont déjà été mentionnés dans des publications. La demanderesse a trouvé que les éthers-sels aliphatinues de composés de la série de la dihydrooestrine, dont les restes acides contiennent dans le cas des monoétherssels plus de trois, dans le cas des diéthers-sels, ensemble, plus de quatre ou dans le cas des triéthers-sels, ensemble,
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plus de six atomes de carbones, ont une durée d'action plus longue que celle des acétates correspondants.
En choisissant convenablement le reste acide, la durée de l'action peut varier
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dans d.: la.ryes limites, ce qui est trèz important en tliéra- peutique.
On savait que le 3-monobenzoate de l'oestradiol a aussi une action d'une certaine durée. Mais on ne pouvait pas pr- voir que d'abrbs le procède de la présente invention on pourrait préparer des composes qui agiraient beaucoup plus long-
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temps que le j-iC012CbeYl:Ca'.
Lorsqu'on injecte des rates castrées, par exemple deux jours de suite avec chaque fois 25 d'un éther-sel de l' oestradiol, dissous dans C,5 com d'huile de sésame, et qu'on détermine la durée de l'oestrus par frottis vaginal, on constate
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que le 3-rilonobenzoate, le 17-mcnoacétate ainsi que le diacétate n'agissent que 15-19 jours (le 3-monoacétate n'agit même que 3 jours) . Par contre la durée de l'oestrus se monte par ex-
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emple pour le 17-mozzo-n-èutyra.te . 27, pour le dip1'opionate à E µ; à;c;.;;. 1e île et -palpitât e a 76, pour le divalérianate -'- 80, pour le 3-ELOnostéaraie à 81, pour le 17-ncrc,- .viériar.ato 1. 37 et pour le dicaprate zéme 1 150 jours.
Pour la préparation des nouveaux éthers-sels, on éthérifie partiellement ou complètement les composés de la série dels
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ac llnnts dillydrooesbrine avec des aients aiiçhatin1-ies appropriés de la série des acides monocarboxylioues.
Cn obtient de manière connue les di- ev. les triét1:ers-sels ayant 2 ou 3 fois le même reste acide. Les 3-onoétlzers-sel sont obtenus de préférence d'après la méthode de Schctten- :3sLlJ.lalln. Lorsqu'on opcro LTEëLe1i:lllent en l'absence d'alcalis, on peut obtenir les 17-monoéthers-sels ou les 16.17-diétherssels, en particulier lorsqu'on emploie les acides libres ou leurs anhydrides. En poursuivant 1 ' éthérificat ion des com- posés partiellement éthérifiés.avec des agents acylants iden-
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tiques ou différents, on peut préparer les di- ou les triéthers- sels ayant les mêmes restes acides ou des restes acides difîé- rents.
Les agents acylants appropriés sont par exemple les acides aliphatiques eux-mêmes définis ci-dessus, leurs anhydrides, leurs halogénures ou leurs éthers-sels avec des alcools inférieurs (transformation d'un éther-sel en Lui autre éther-sel) ou aussi les cétènes correspondants. Les acides aliphatiques employés peuvent être à chaîne normale ou ramifiée, saturée ou non saturée.
Les acides entrant en line de compte sont par exemple l'acide propionique (pour les polyéthers-sels), les acides butyriques, l'acide crotonique, les acides valérianiques, l'acide cproïque, l'acide oenanthylique, l'acide caprylique, l'acide pélargonique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, etc., puis les éthers-sels appropriés de l'acide carbonique.
Les éthers-sels avec des acides substitués, par exemple des acides contenant des groupes hvdroxyles ou des atomes d'halogènes, par exemple l'acide lactique, présentent aussi de l'intérêt pour le procédé de la présente invention. Pour les éthers-sels mixtes l'un des composants acides peut aussi être par exemple l'acide formique ou l'acide acétique.
Parmi les composés de la série de la dihydrooestrine, on entend par exemple l'oestradiol, la dihydroéquilénine et l'oestriol.
Les nouveaux composés obtenus peuvent être employés en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
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Exemple 1
On chauffe un certain temps à 105 2,2 parties d'oestradiol dans un mélange de 12 parties de pyridine avec 9 parties d'anhydride propionique. Après refroidissement on dilue len- tement, en remuant, avec 300 parties d'eau; le dipropionate de
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l'cestradiol se sépare directement s. l'état cristallin. Après avoir abandonné le tout quelque temps à lui-même, on filtre les cristaux et les lave avec de l'acide sulfurique n/1, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium puis de nouveau
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avec de l'eau. i-ax purification a lieu par recristalliqation dans une solution aqueuse de méthanol.
Point de fusion 104-105 . aussi
On obtient le même composé/en propionylant l'oestradiol- o
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3-monopropionate fondant à 124,5 - 125,5 ou l'oestradiol-17monopropionate fondant a 199-200 .
Exemple
On chauffe un certain temps à 1150 un mélange de 2,4 parties d'oestradiol, avec 12 parties de pyridine et 10 parties de
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l'2.rLo.1Tdride de l'acide butyrique normal. Puis on refroidit et ajoute 250 parties d'eau en remuant; un produit huileux se sépare. On reprend ce produit dans l'éther et lave la solution dans l'éther avec de l'acide sulfurique n/1, del'eau, une solution de carbonate de sodium n/1 et de l'eau. On sèche la solution dans l'éther, on élimine l'éther par distillation, puis on distille l'huile restante sous un. vide élevé. On peut enfin re-
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crh, Gslli:.:;e.L' le di-l1-butTate de l' oestradiol dans un mélange " , ,0.' e.t ., .',...". l 64 -:-o d'eau et de r.", 0Lc.,u .
Iona. <.. 64-65 . ûii obtient aussi de manière analogue le di-iso-butyrs.te de 'oestradiol fondant à 100,5 - 101, 5.
Exemple
On chauffe un certain temps dans un bain d'huile, à 115 , 2,3 parties d'oestradiol avec 12 parties de pyridine et 10 parties d'anhydride de l'acide valérianique normal. On ajoute
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250 parties d'eau à la solution refroidie;il se sépare une huile qu'on reprend dans de l'éther. La solution éthérée est lavée avec de l'acide sulfurique n/1, de l'eau, une solution de carbonate de sodium 1 et de l'eau, puis séchée. On élimine l'éther et purifie le résidu par distillation sous un vide élevé. Le di-n-valérianate de l'oestradiol forme une huile jaunâtre.
On obtient aussi de manière analogue le di-iso-valérianate de l'oestradiol.
La réaction peut également avoir lieu en présence d'autres bases tertiaires, par exemple de diméthylaniline, de quinoléine, etc., ou même en l'absence de ces bases.
Exemple 4
On dissout 1,5 partie d'oestradiol dans 15 parties de pyridine et ajoute en remuant 4,5 parties de bromure de capryle.
On abandonne le mélange 12 heures à lui-même, puis ajoute de l'acide sulfurique n/2 et secoue avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide sulfurique n/1 puis avec de l'eau, avec une solution n/1 d'hydroxyde de sodium, avec une solution de carbonate de sodium à 10% et enfin avec de l'eau et on la sèche. On concentre la solution éthérée sèche et purifie le dicaprate de l'oestradiol restant sous forme d'une huile par distillation sous un vide élevé.
On obtient de manière analogue le dipalmitate de l'oestradiol fondant à 63-65 .
Exemple 5
On ajoute lentement 5 parties d'éther-sel éthylique de l'acide chloroformique à une solution contenant 1 partie d'oestradiol, 5 parties de pyridine et 20 parties de dioxane et abandonne le mélange à lui-même pendant plusieurs heures. Puis on évapore à sec dans le vide et secoue le résidu avec de l'éther et de l'eau. On lave la solution éthérée avec un acide dilué,
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avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau, puis on sèche cette solution et chasse l'éther. Par recristallisation du résidu dans un mélange d'alcool et d'eau, on obtient le di-éthylcarbonate de l'oestradiol fondant à 138-139 .
Exemple 6
On dissout 1,5partie d'oestradiol dans 500 parties d'une solution n/a d'hvdroxyde de sodium et ajoute, en remuant, par portions, 6, 7 parties de chlorure de capryle. Au bout de 20 minutes on extrait avec de l'éther et lave la solution éthérée avec une solution n/a d'hydroxyde de sodium et de l'eau. Après avoir chassé l'éther on purifie le 3-monocaprate de l'oestradiol en letraitant avec une solution aqueuse de méthanol. On l'obtient sous forme d'aiguilles fondant à 60 .
On peut ausi obtenir de manière analogue le 3-monocaproate ou caprylae de l'oestradiol.
Exemple 7
A une solution de 1,5 partie d'oestradiol dans 500 parties d'une solution n/1 d'hydroxyde de sodium on ajoute, en remuant énergiquement, 4,8 parties de chlorure de palmityle par petites portions. Au bout de 1/2 heure on acidule en refroidissant, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec une solution n/1 d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Puis on distille l'éther et dissout le 3-monopalmitate d'oestradiol restant dans un mélange d'acétone et d'eau. Il fond à 70-710.
Exemple 8
A une solution de 1,5 partie d'oestradiol dans 500 parties d'une solution n/1 d'hydroxyde de sodium, on ajoute en remuant énergiquement, par portions, une solution de 5,2 parties de chlorure de stéaryle dans 5 parties de benzène. Lorsque la réaction est terminée on acidule faiblement en refroidissant et reprend l'huile qui s'est séparée dans de l'éther. On lave plu-
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sieurs fois la solution éthérée avec une solution -? d'hydroxyde de sodium et de-l'eau, puis on la sèche. Le 3-monostéarate de l'oestradiol qui reste après avoir chassé l'éther forme des cristaux fondant à 78-79 . On peut le recristalliser dans l'acétone.
Lorsqu'on ajoute au 3-monostéarate de l'oestradiol un agent propionylant, par exemple de l'anhydride propionique ou du chlorure de l'acide propionique, on obtient le 3-stéarate-17- propionate de l'oestradiol. On obtient aussi de manière analo- gue par exemple le 17-acétate, le 17-formiate, le 17-méthyl- carbonate, etc., du 3-stéarate de l'oestradiol.
Exemple 9
Lorsqu'on abandonne à la température ordinaire un mélange de 2,7 parties d'oestradiol avec 12 parties de pyridine et 2 parties d'anhydride de l'acide butyrique normal et qu'on opère ensuite de manière usuelle, on obtient après plusieurs recris- tallisation le 17-mono-n-butyrate de l'oestradiol fondant à
166,5 - 167 . On obtient aussi ce composé par exemple en fai- sant agir l'acide butyrique normal sur l'oestradiol à chaud, en opérant alors le cas échéant dans un récipient clos. On obtient aussi de manière analogue par exemple le 17-mono-iso- butyrate fondant à 183 - 183, 5., ainsi que le 17-mono-n-valéria- o nate fondant à 144 - 144,5,.etc..
En continuant l'éthérification on peut obtenir desdiéthers- sels de'l'oestradiol dont-les restes acyles' sont identiques ou différents, par exemple le 3.17-di-n-valérianate de l'oestradiol, le 3-acétate-17-n-valérianate de l'oestradiol, etc..
Exemple 10
On mélange 1 partie d'oestradiol avec 1,3 partie d'acide caprique et chauffe un certain temps dans'une atmosphère d'azote à 2000. Puis on reprend avec de l'éther, lave la solution éthé- rée avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau, s'èche
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et chasse le dissolvant. Par plusieurs recristallisations du résidu dans une solution aqueuse de méthanol, on obtient @
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le 17-monocaprate pur de l'oestradiol, fordant &. 112 - 112,5.
Cette éthérification au doyen de l'acide libre peut aussi avoir lieu avantageusement en présence d'un agent de condensation.
A la la.ce de l'acide mentionne ci-dessus, on peut ausi employer pour l'éthérification ses éthers-sels avec des alcools inférieurs, par exemple son éther-sel méthylique.
La dihydroéquilénine et l'oestriol peuvent aussi être transformés de manière analogue en leurs éthers-sels correspondants, par exemple en dipropionates, en dibutyrates, en propionatebutyrates, en tripropionate, en tributyrates, en tricaprate, etc..
Revendications.
La présente invention a pour objet : 1.) Un procédé de préparation de nouveaux éthers-sels aliphatiques de la série de la dihydrooestrine, consistant à transformer les composés de la série de la dihydrooestrine avec des agents acrlants aliphatiques appropriés de la série des acides monocarboxyliques en mono-, di ou tri-éthers-sels, dont les restes acides contiennent dans le cas des monoéthers-sels plus de trois, dans le cas des diéthers-sels, ensemble, plus de quatre ou dans le cas des triéthers-sels, ensemble, plus de six atomes de carbone.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"PREPARATION OF NEW ALIPHATIC ETHERS-SALTS FROM
SERIES OF THE. DIHYDROOESTRIN "
Among the aliphatic ethers-salts of the dihydrooestrine series, only an estradiol mono- and diacetate and estriol triacetate have already been mentioned in publications. The Applicant has found that the aliphatine ethers-salts of compounds of the dihydrooestrine series, the acid residues of which contain in the case of monoethers salts more than three, in the case of the diethers-salts, together, more than four or in the case of triethers-salts, together,
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more than six carbon atoms, have a longer duration of action than that of the corresponding acetates.
By properly choosing the acidic residue, the duration of the action can vary
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in d .: la.ryes limits, which is very important in telerability.
It was known that estradiol 3-monobenzoate also has a lasting effect. However, it could not be predicted that by shortening the process of the present invention one could prepare compounds which would act much longer.
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time that the j-iC012CbeYl: Ca '.
When injecting castrated spleens, for example two days in a row, each time with 25 of an ether-estradiol salt, dissolved in C, 5 com of sesame oil, and determining the duration of the treatment. estrus by vaginal smear, we see
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that 3-rilonobenzoate, 17-mcnoacetate as well as diacetate only act for 15-19 days (3-monoacetate only acts for 3 days). On the other hand, the duration of estrus amounts to ex-
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example for 17-mozzo-n-èutyra.te. 27, for the dip1'opionate at E µ; at; c;. ;;. 1st island and -palpitât e at 76, for divalérianate -'- 80, for 3-ELOnostéaraie at 81, for 17-ncrc, - .viériar.ato 1. 37 and for dicaprate zeme 1150 days.
For the preparation of the new ethers-salts, the compounds of the dels series are partially or completely etherified.
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hydro-oesbrin additions with appropriate aliçhatin1-ies agents of the monocarboxylic acid series.
Cn obtains the di-evs in a known manner. triet1: ers-salts having 2 or 3 times the same acid residue. The 3-onoethylzers-salts are preferably obtained according to the method of Schctten-: 3sLlJ.lalln. When one opcro LTEëLe1i: lllent in the absence of alkalis, one can obtain 17-monoethers-salts or 16.17-dietherssals, in particular when employing free acids or their anhydrides. By continuing the etherification of partially etherified compounds with similar acylating agents.
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Tick or different, the di- or triethersalt having the same acid residues or different acid residues can be prepared.
Suitable acylating agents are, for example, the aliphatic acids themselves defined above, their anhydrides, their halides or their ethers-salts with lower alcohols (conversion of an ether-salt into another ether-salt) or also the corresponding ketenes. The aliphatic acids employed can be normal chain or branched, saturated or unsaturated.
Relevant acids are for example propionic acid (for polyether salts), butyric acids, crotonic acid, valerianic acids, cproic acid, enanthylic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, etc., then the appropriate ethers-salts of carbonic acid.
Ether salts with substituted acids, for example acids containing hydroxyl groups or halogen atoms, for example lactic acid, are also of interest for the process of the present invention. For mixed ethers-salts, one of the acid components can also be, for example, formic acid or acetic acid.
Among the compounds of the dihydrooestrine series, are meant, for example, estradiol, dihydroequilenin and estriol.
The new compounds obtained can be used in therapy.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
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Example 1
It is heated for some time to 105 2.2 parts of estradiol in a mixture of 12 parts of pyridine with 9 parts of propionic anhydride. After cooling, the mixture is diluted slowly, with stirring, with 300 parts of water; dipropionate
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estradiol separates directly. crystalline state. After leaving everything to itself for a while, the crystals are filtered and washed with n / 1 sulfuric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and then again
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with water. i-ax purification takes place by recrystallization from aqueous methanol solution.
Melting point 104-105. as well
The same compound is obtained by propionylating oestradiol- o
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3-monopropionate melting at 124.5 - 125.5 or oestradiol-17monopropionate melting at 199-200.
Example
A mixture of 2.4 parts of estradiol with 12 parts of pyridine and 10 parts of
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2.rLo.1Tdride of normal butyric acid. Then cooled and added 250 parts of water while stirring; an oily product separates. This product is taken up in ether and the solution in ether is washed with n / 1 sulfuric acid, water, n / 1 sodium carbonate solution and water. The ether solution is dried, the ether is removed by distillation, then the remaining oil is distilled under a. high vacuum. We can finally re-
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crh, Gslli:.:; e. The di-l1-butTate of estradiol in a mixture ",, 0. ' e.t.,. ', ... ". l 64 -: - o water and r. ", 0Lc., u.
Iona. <.. 64-65. It also obtains in an analogous manner the di-isobutyrste of oestradiol melting at 100.5-101.5.
Example
The mixture is heated for some time in an oil bath at 115.2.3 parts of estradiol with 12 parts of pyridine and 10 parts of normal valerianic acid anhydride. We add
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250 parts of water to the cooled solution; an oil separates which is taken up in ether. The ethereal solution is washed with n / 1 sulfuric acid, water, 1 sodium carbonate solution and water, then dried. The ether is removed and the residue is purified by distillation under high vacuum. Estradiol di-n-valerianate forms a yellowish oil.
The estradiol di-iso-valerianate is also obtained in an analogous manner.
The reaction can also take place in the presence of other tertiary bases, for example dimethylaniline, quinoline, etc., or even in the absence of these bases.
Example 4
1.5 parts of estradiol are dissolved in 15 parts of pyridine and 4.5 parts of capryl bromide are added with stirring.
The mixture is left for 12 hours on its own, then n / 2 sulfuric acid is added and shaken with ether. The ethereal solution is washed with n / 1 sulfuric acid then with water, with n / 1 sodium hydroxide solution, with 10% sodium carbonate solution and finally with water and we dry it. The dry ethereal solution is concentrated and the remaining estradiol dicaprate purified as an oil by high vacuum distillation.
Estradiol dipalmitate, melting at 63-65, is obtained in an analogous manner.
Example 5
5 parts of ether-ethyl salt of chloroformic acid are slowly added to a solution containing 1 part of estradiol, 5 parts of pyridine and 20 parts of dioxane and the mixture is left on its own for several hours. Then evaporated to dryness in vacuo and the residue shaken with ether and water. The ethereal solution is washed with dilute acid,
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with water, with dilute sodium carbonate solution and again with water, then this solution is dried and the ether removed. By recrystallization of the residue from a mixture of alcohol and water, the estradiol di-ethyl carbonate is obtained, melting at 138-139.
Example 6
1.5 parts of estradiol are dissolved in 500 parts of an n / a solution of sodium hydroxide and added, with stirring, in portions, 6.7 parts of capryl chloride. After 20 minutes it is extracted with ether and the ethereal solution washed with n / a sodium hydroxide solution and water. After removing the ether, the 3-monocaprate from estradiol is purified by treating it with an aqueous solution of methanol. It is obtained in the form of needles melting at 60.
The 3-monocaproate or caprylae of estradiol can also be obtained analogously.
Example 7
To a solution of 1.5 parts of estradiol in 500 parts of an n / 1 solution of sodium hydroxide is added, with vigorous stirring, 4.8 parts of palmityl chloride in small portions. After 1/2 hour, the mixture is acidified while cooling, extracted with ether and the ethereal solution is washed with an n / 1 solution of sodium hydroxide and with water. The ether is then distilled off and the remaining estradiol 3-monopalmitate is dissolved in a mixture of acetone and water. It melts at 70-710.
Example 8
To a solution of 1.5 parts of estradiol in 500 parts of an n / 1 solution of sodium hydroxide is added, with vigorous stirring, in portions, a solution of 5.2 parts of stearyl chloride in 5 parts. of benzene. When the reaction is complete, the mixture is weakly acidified while cooling and the oil which has separated is taken up in ether. We wash more
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many times the ethereal solution with a solution -? of sodium hydroxide and water, then dried. The estradiol 3-monostearate which remains after expelling the ether forms crystals melting at 78-79. It can be recrystallized from acetone.
When a propionylating agent, for example propionic anhydride or propionic acid chloride, is added to estradiol 3-monostearate, estradiol 3-stearate-17-propionate is obtained. Also obtained analogously, for example, 17-acetate, 17-formate, 17-methylcarbonate, etc., estradiol 3-stearate.
Example 9
When a mixture of 2.7 parts of estradiol with 12 parts of pyridine and 2 parts of normal butyric acid anhydride is left at room temperature and then carried out in the usual manner, after several recruits are obtained - tallization of 17-mono-n-butyrate of estradiol melting at
166.5 - 167. This compound is also obtained, for example, by causing normal butyric acid to act on the estradiol while hot, then working, if necessary, in a closed container. Also obtained in a similar manner, for example, 17-mono-isobutyrate melting at 183 - 183.5, as well as 17-mono-n-valerianate melting at 144 - 144.5, .etc ..
By continuing the etherification, it is possible to obtain diethers-salts of estradiol, the acyl residues of which are identical or different, for example estradiol 3.17-di-n-valerianate, 3-acetate-17-n -estradiol valerianate, etc.
Example 10
1 part of estradiol is mixed with 1.3 parts of capric acid and heated for a time in a nitrogen atmosphere at 2000. Then the residue is taken up in ether, the ethereal solution washed with a sodium solution. sodium carbonate and water, dries up
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and flushes out the solvent. By recrystallizing the residue several times in an aqueous solution of methanol, @
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pure estradiol 17-monocaprate, fordant &. 112 - 112.5.
This dean etherification of the free acid can also advantageously take place in the presence of a condensing agent.
Apart from the acid mentioned above, its ether-salts with lower alcohols, for example its methyl ether-salt, can also be used for the etherification.
Dihydroequilenin and estriol can also be converted in an analogous manner into their corresponding ether salts, for example into dipropionates, dibutyrates, propionatebutyrates, tripropionate, tributyrates, tricaprate, etc.
Claims.
The present invention relates to: 1.) A process for the preparation of novel aliphatic ethers-salts of the dihydrooestrine series, consisting in converting the compounds of the dihydrooestrine series with suitable aliphatic acrlants of the monocarboxylic acid series. in mono-, di or tri-ethers-salts, the acid residues of which contain, in the case of monoethers-salts, more than three, in the case of diethers-salts, together, more than four or in the case of triethers-salts, together more than six carbon atoms.
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