BE422730A - - Google Patents

Description

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  "PREPARATION DE NOUVEAUX ETHERS-SELS ALIPHATIQUES DE LA
SERIE DE   LA.     DIHYDROOESTRINE"   
Parmi les éthers-sels aliphatiques de la série de la dihydrooestrine, seuls un mono- et un diacétate de l'oestradiol et le triacétate de l'oestriol ont déjà été mentionnés dans des   publications.   La demanderesse a trouvé que les éthers-sels aliphatinues de composés de la série de la dihydrooestrine, dont les restes acides contiennent dans le cas des monoétherssels plus de trois, dans le cas des   diéthers-sels,   ensemble, plus de quatre ou dans le cas des triéthers-sels, ensemble, 

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   plus   de six atomes de carbones, ont une   durée   d'action plus   longue   que celle des acétates correspondants.

   En choisissant   convenablement   le reste acide, la durée de l'action peut varier 
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 dans d.: la.ryes limites, ce qui est trèz important en tliéra- peutique. 



   On savait que le 3-monobenzoate de   l'oestradiol   a aussi une action d'une certaine durée. Mais on ne pouvait pas   pr-   voir que d'abrbs le   procède   de la présente invention on pourrait  préparer   des   composes   qui agiraient beaucoup plus long- 
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 temps que le j-iC012CbeYl:Ca'. 



   Lorsqu'on injecte des rates castrées, par exemple deux jours de suite avec chaque fois 25   d'un   éther-sel de l' oestradiol, dissous dans C,5 com d'huile de sésame, et qu'on détermine la durée de l'oestrus par frottis   vaginal, on   constate 
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 que le 3-rilonobenzoate, le 17-mcnoacétate ainsi que le diacétate n'agissent que 15-19 jours (le 3-monoacétate n'agit même que 3 jours) . Par contre la durée de l'oestrus se monte par ex- 
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 emple pour le 17-mozzo-n-èutyra.te . 27, pour le dip1'opionate à E µ; à;c;.;;. 1e île et -palpitât e a 76, pour le divalérianate -'- 80, pour le 3-ELOnostéaraie à 81, pour le 17-ncrc,- .viériar.ato 1. 37 et pour le dicaprate zéme 1 150 jours. 



   Pour la préparation des nouveaux éthers-sels, on éthérifie partiellement ou complètement les composés de la série dels 
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 ac llnnts dillydrooesbrine avec des aients aiiçhatin1-ies appropriés de la série des acides monocarboxylioues. 



  Cn obtient de manière connue les di- ev. les triét1:ers-sels ayant 2 ou 3 fois le même reste acide. Les 3-onoétlzers-sel sont obtenus de préférence d'après la méthode de Schctten- :3sLlJ.lalln. Lorsqu'on opcro LTEëLe1i:lllent en l'absence d'alcalis, on peut obtenir les 17-monoéthers-sels ou les 16.17-diétherssels, en particulier lorsqu'on emploie les acides libres ou leurs anhydrides. En poursuivant 1 ' éthérificat ion des com- posés partiellement éthérifiés.avec des agents acylants iden- 

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 tiques ou différents, on peut   préparer   les   di-   ou les   triéthers-   sels ayant les mêmes restes acides ou des restes   acides     difîé-   rents. 



   Les agents   acylants   appropriés sont par exemple les acides aliphatiques eux-mêmes définis ci-dessus, leurs   anhydrides,   leurs halogénures ou leurs éthers-sels avec des alcools inférieurs (transformation d'un éther-sel en   Lui   autre éther-sel) ou aussi les cétènes correspondants. Les acides aliphatiques employés peuvent être à chaîne normale ou ramifiée, saturée ou non saturée.

   Les acides entrant en   line   de compte sont par exemple l'acide propionique (pour les polyéthers-sels), les acides butyriques, l'acide crotonique, les acides valérianiques, l'acide   cproïque,   l'acide oenanthylique, l'acide caprylique, l'acide pélargonique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, etc., puis les éthers-sels appropriés de l'acide carbonique. 



   Les éthers-sels avec des acides substitués, par exemple des acides contenant des groupes hvdroxyles ou des atomes d'halogènes, par exemple l'acide lactique, présentent aussi de l'intérêt pour le procédé de la présente invention. Pour les éthers-sels mixtes l'un des composants acides peut aussi être par exemple l'acide formique ou l'acide acétique. 



   Parmi les composés de la série de la dihydrooestrine, on entend par exemple l'oestradiol, la dihydroéquilénine et l'oestriol. 



   Les nouveaux composés obtenus peuvent être employés en thérapeutique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 

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 Exemple 1 
On chauffe un certain temps à 105  2,2 parties d'oestradiol dans un mélange de 12 parties de pyridine avec 9 parties d'anhydride   propionique.   Après refroidissement on dilue len-   tement,   en remuant, avec 300 parties d'eau; le  dipropionate   de 
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 l'cestradiol se sépare directement s. l'état cristallin. Après avoir abandonné le tout   quelque   temps à lui-même, on filtre les cristaux et les lave avec de l'acide sulfurique n/1, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium puis de nouveau 
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 avec de l'eau. i-ax purification a lieu par recristalliqation dans une solution aqueuse de méthanol.

   Point de fusion 104-105 . aussi
On   obtient   le même composé/en propionylant l'oestradiol- o 
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 3-monopropionate fondant à 124,5 - 125,5 ou l'oestradiol-17monopropionate fondant a 199-200 . 



   Exemple
On   chauffe  un certain temps à 1150 un mélange de 2,4 parties d'oestradiol, avec 12 parties de pyridine et 10 parties de 
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 l'2.rLo.1Tdride de l'acide butyrique normal. Puis on refroidit et ajoute 250 parties d'eau en remuant; un produit huileux se sépare. On reprend ce produit dans l'éther et lave la solution dans l'éther avec de   l'acide   sulfurique n/1, del'eau, une solution de   carbonate   de sodium n/1 et de l'eau. On sèche la solution dans   l'éther,   on élimine l'éther par distillation, puis on distille l'huile restante sous   un.   vide élevé. On peut enfin re- 
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 crh, Gslli:.:;e.L' le di-l1-butTate de l' oestradiol dans un mélange " , ,0.' e.t ., .',...". l 64 -:-o d'eau et de r.", 0Lc.,u .

   Iona. <.. 64-65 . ûii obtient aussi de manière analogue le di-iso-butyrs.te de   'oestradiol   fondant à 100,5 - 101, 5. 



   Exemple
On chauffe un certain temps dans un bain d'huile, à 115 , 2,3 parties d'oestradiol avec 12 parties de pyridine et 10 parties   d'anhydride   de l'acide valérianique normal. On ajoute 

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 250 parties d'eau à la solution refroidie;il se sépare une huile qu'on reprend dans de l'éther. La solution éthérée est lavée avec de l'acide sulfurique n/1, de l'eau, une solution de carbonate de   sodium 1   et de l'eau, puis séchée. On élimine l'éther et purifie le résidu par distillation sous un vide élevé. Le di-n-valérianate de l'oestradiol forme une huile jaunâtre. 



   On obtient aussi de manière analogue le di-iso-valérianate de l'oestradiol. 



   La réaction peut également avoir lieu en présence d'autres bases tertiaires, par exemple de   diméthylaniline,   de quinoléine, etc., ou même en l'absence de ces bases. 



   Exemple 4
On dissout 1,5 partie d'oestradiol dans 15 parties de pyridine et ajoute en remuant 4,5 parties de bromure de capryle. 



  On abandonne le mélange 12 heures à lui-même, puis ajoute de l'acide sulfurique n/2 et secoue avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide sulfurique n/1 puis avec de l'eau, avec une solution n/1 d'hydroxyde de sodium, avec une solution de carbonate de sodium à 10% et enfin avec de l'eau et on la sèche. On concentre la solution éthérée sèche et purifie le dicaprate de l'oestradiol restant sous forme d'une huile par distillation sous un vide élevé. 



   On obtient de manière analogue le dipalmitate de l'oestradiol fondant à 63-65 . 



   Exemple 5
On ajoute lentement 5 parties d'éther-sel éthylique de l'acide chloroformique à une solution contenant 1 partie d'oestradiol, 5 parties de pyridine et 20 parties de dioxane et abandonne le mélange à lui-même pendant plusieurs heures. Puis on évapore à sec dans le vide et secoue le résidu avec de l'éther et de l'eau. On lave la solution éthérée avec un acide dilué, 

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 avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau, puis on sèche cette solution et chasse l'éther. Par recristallisation du résidu dans un mélange d'alcool et d'eau, on obtient le   di-éthylcarbonate   de l'oestradiol fondant à 138-139 . 



     Exemple   6
On dissout 1,5partie d'oestradiol dans 500 parties   d'une   solution n/a d'hvdroxyde de sodium et ajoute, en remuant, par portions, 6, 7 parties de chlorure de   capryle.   Au bout de 20 minutes on extrait avec de l'éther et lave la solution éthérée avec une solution n/a d'hydroxyde de sodium et de l'eau. Après avoir chassé l'éther on purifie le 3-monocaprate de l'oestradiol en letraitant avec une solution aqueuse de méthanol. On l'obtient sous forme d'aiguilles fondant à 60 . 



   On peut   ausi   obtenir de manière analogue le 3-monocaproate ou   caprylae   de l'oestradiol. 



   Exemple 7
A une solution de 1,5 partie d'oestradiol dans 500 parties   d'une   solution n/1 d'hydroxyde de sodium on ajoute, en remuant énergiquement,   4,8   parties de chlorure de palmityle par petites portions. Au bout de 1/2 heure on acidule en refroidissant, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec une solution n/1 d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Puis on distille l'éther et dissout le 3-monopalmitate d'oestradiol restant dans   un   mélange d'acétone et d'eau. Il fond à   70-710.   



   Exemple 8
A une solution de 1,5 partie d'oestradiol dans 500 parties d'une solution n/1 d'hydroxyde de sodium, on ajoute en remuant énergiquement, par portions, une solution de 5,2 parties de chlorure de stéaryle dans 5 parties de benzène. Lorsque la réaction est terminée on acidule faiblement en refroidissant et reprend l'huile qui s'est séparée dans de l'éther. On lave plu- 

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 sieurs fois la solution éthérée avec une solution -?   d'hydroxyde   de sodium et   de-l'eau,   puis on la sèche. Le 3-monostéarate de l'oestradiol qui reste après avoir chassé l'éther forme des cristaux fondant à 78-79 . On peut le recristalliser dans l'acétone. 



   Lorsqu'on ajoute au 3-monostéarate de l'oestradiol un agent propionylant, par exemple de l'anhydride propionique ou du chlorure de l'acide propionique, on obtient le 3-stéarate-17- propionate de l'oestradiol. On obtient aussi de manière analo- gue par exemple le 17-acétate, le 17-formiate, le 17-méthyl- carbonate, etc., du 3-stéarate de l'oestradiol. 



   Exemple 9 
Lorsqu'on abandonne à la température ordinaire un mélange de 2,7 parties d'oestradiol avec 12 parties de pyridine et 2 parties d'anhydride de l'acide butyrique normal et qu'on opère ensuite de manière usuelle, on obtient après plusieurs recris- tallisation le 17-mono-n-butyrate de l'oestradiol fondant à 
166,5 - 167 . On obtient aussi ce composé par exemple en fai- sant agir l'acide butyrique normal sur l'oestradiol à chaud, en opérant alors le cas échéant dans un récipient clos. On obtient aussi de manière analogue par exemple le 17-mono-iso- butyrate fondant à 183 - 183, 5., ainsi que le 17-mono-n-valéria- o nate fondant à 144 - 144,5,.etc.. 



   En continuant l'éthérification on peut obtenir desdiéthers- sels de'l'oestradiol dont-les restes acyles' sont identiques ou différents, par exemple le 3.17-di-n-valérianate de l'oestradiol, le 3-acétate-17-n-valérianate de l'oestradiol, etc.. 



   Exemple 10 
On mélange 1 partie d'oestradiol avec 1,3 partie d'acide caprique et chauffe un certain temps dans'une atmosphère d'azote à 2000. Puis on reprend avec de l'éther, lave la solution éthé- rée avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau, s'èche 

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 et chasse le dissolvant. Par plusieurs recristallisations du résidu dans une solution aqueuse de méthanol, on obtient   @   
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 le 17-monocaprate pur de l'oestradiol, fordant &. 112 - 112,5. 



   Cette éthérification au doyen de l'acide libre peut aussi avoir lieu avantageusement en présence d'un agent de condensation. 



   A la  la.ce   de l'acide   mentionne   ci-dessus, on peut   ausi   employer pour l'éthérification ses éthers-sels avec des alcools inférieurs, par exemple son éther-sel méthylique. 



   La dihydroéquilénine et l'oestriol peuvent aussi être transformés de manière analogue en leurs éthers-sels correspondants, par exemple en   dipropionates,   en   dibutyrates,   en propionatebutyrates, en tripropionate, en tributyrates, en   tricaprate,   etc.. 



   Revendications. 



  La présente invention a pour objet : 1.) Un procédé de préparation de nouveaux éthers-sels aliphatiques de la série de la dihydrooestrine, consistant à transformer les composés de la série de la dihydrooestrine avec des agents   acrlants   aliphatiques appropriés de la série des acides monocarboxyliques en mono-, di ou tri-éthers-sels, dont les restes acides contiennent dans le cas des monoéthers-sels plus de trois, dans le cas des diéthers-sels, ensemble, plus de quatre ou dans le cas des triéthers-sels, ensemble, plus de six atomes de carbone. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2.) Ce procédé peut être en outre caractérisé par les points suivants pris ensemble ou séparément : a) Pour préparer les 3-monoéthers-sels on fait agir l'agent acylant en présence d'alcalis. b ) Poux préparer les 17--mono- ou les 16,17-diéthers on fait agir prudemmentles agents acylants. c) On effectue l'acylation en plusieurs phases. <Desc/Clms Page number 9> d) On emploie dans la deuxième phase de l'acylation des agents acylants identiques aux agents acylants employés dans la première phase. e) On emploie dans la deuxième phase de l'acylation des agents acylants différents des agents acylants employés dans la première phase.