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On a déjà proposé d'utiliser comme médicaments contre la malaria de nombreux systèmes à anneau aromatique et hétéro-nucléique contenant un groupe amino substitué par un composé amino aliphatique de la formule générale N-R- N R1R2, dans lequel le premier atome d'azote est relié à ( ou fait partie d'un, radical aromatique ou heteronucleique, tandis que R désigne un radical aliphatique, R1 et R2 dé- signant un radical alcoyle pouvant être substitué ou non.
On sait en outre que, pour obtenir ces médicaments contre la malaria, il est nécessaire d'amener le radical aliphatique R mentionné . ci... dessus dans un état tel que la copulation avec le système a anneau aromatique ou hétéro- nucléique , d'une part, et avec le groupe amino substitué ou non, d'autre part, soit possible.
Procède de préparation de médicaments contre la malaria.
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Les procédés connus décrits ci- dessus sont longs et coûteux, de telle sorte que le prix de revient des produits finis possédant une activité contre les parasites du sang est extrêmement élevé .Ces inconvénients sont dus, en grande partie, aux distillations fractionnées qui doivent être effectuées a plusieurs reprises, le plus souvent sous un vide poussé, afin de séparer le mélange de matières pre - mieres en ses éléments constitutifs et d'obtenir les matières premières et les produits intermédiaires dans un état aussi pur que possible. En outre, on a souvent constate que les distillations fractionnées ne donnent pas le résultat dési- rè, ce qui exige l'application de procédés de purification spéciaux, par example pour séparer deux ou plus de deux membres d'une série homologue.
Or on a trouvé que l'on obtient des médicaments ex- trêmement actifs contre la malaria en ne séparant pas les matières premières en leurs éléments constitutifs et en les utilisant au contraire à l'état de mélanges.
Conformément a la présente invention, on décompose, éventuellement avec oxydation, l'huila de ricin ou d'autres huiles ( telles qu'huile d'arachide, huile d'olive, huile d'amandes, huile de noix de coco ou autres huiles équiva- lentes ) en un mélange de composés contenant de préférence de 7 à 12 atomes de carbone, puis l'on transforme ce mélange a la manière courante en composés dont les atomes extrêmes de carbone portent des substitueants qui peuvent être rem- plaças par des groupes amino et d'une part l'on fait réagir ces composés d'une part sur un groupe amino d'une amine aromatique ou hétéronucléique, et d'autre part on y introduit un groupe amino qui peut être ou non substitué par des grou- pes alcoyles.
Le procède présente d'importants avantages , savoir :
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12) On économise beaucoup de temps et d'argent, car de nombreuses opérations de purification, telles que des distil- lations fractionnées, des cristallisations, etc. deviennent inutiles ;
22) du fait que les opérations de purification mention- nées sous 12) sont devenues superflues, il résulte que le rendement en différents produits intermédiaires et finis est considérablement plus grand que celui qui était normalement possible jusqu'ici ;
32) on a constaté de façon inattendue que le produit final, c'est-à-dire le mélange de composés obtenu en' dernier lieu,'est beaucoup plus actif contre les parasites du sang que les différents-composés élémentaires, On a constaté que ces derniers renforcent mutuellement leurs activités respec- tives ;
48) dans certains cas on a constaté aussi que les élé- ments constitutifs des produits finaux sont mutuellement des antagonistes, c'est-à- dire que les propriétés toxiques nui sibles des éléments constitutifs du mélange sont plus ou moins entravées ;
52) contrairement a la plupart des médicaments connus jusqu'ici pour lutter contre la malaria, certains des mélanges produits se sont montrés actifs contre toutes les formes du parasite de la malaria, et
62) les produits finaux peuvent être séparés en leurs éléments constitutifs par distillation ou par cristallisation de leurs sels, ce qui est utile dans des buts d'identification.
Ainsi, alors que, d'une part, les médicaments conformes a l'invention peuvent être produits à très peu de frais (comme il résulte des paragraphes 12) et 22 ci- dessus ), il résulte d'autre part des paragraphes 32), 42) et 52) ci- dessus que de très petites quantités de ces médicaments suffisent pour
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obtenir un effet thérapeutique satisfaisant. De ce fait, les indices chimico- thérapeutiques qui ont été obtenus avec quelques- uns des mélanges préparés de la manière indiquée plus haut sont favorables et sans précédents.
On trouvera ci- après un exemple de réalisation du procédé de fabrication conforme à l'invention. Cet exemple est, bien entendu, donné titre non limitatif, il concerne la préparation d'un mélange du méthoxy-6 (diéthylamno-8' octylamino)-8 quinoléine et de méthoxy-6 ( diéthylamino-9 nonylamino)-8 quinoléine. Si l'on fait bouillir,1,5 kg d'huile de ricin - en utilisant un réfrigérant à reflux .. pendant 32 heures avec 6 kg d'acide azotique de densité 1,25 , il se forme deux couches liquides que l'on sépare ( pendant qu'elles sont encore chaudes ) dans un décanteur.
On soumet la couche inférieure acide à une distillation à la vapeur pour en éliminer les produits volatifs de décom- position ( acide heptylique ). Le résidu donne par cristal- lisation un abondant produit blanc que l'on extrait et qu'on lave à l'eau froide pour le débarrasser des acides dicarboxyliques inférieurs qui se sont formés. Ces acides sont principalement de l'acide oxalique et de l'acide malo- nique qui, étant des sous- produits, peuvent aussi être utilisés pour la production de médicaments contre la malaria.
Le reste, dont la poids est de 325 g , est constitué princi- palement par de l'acide subérique et de l'acide azélaïique On ne sépare pas ces acides ( ce qui représente en soi une économie très considérable de temps et d'argent), mais on les estérifie conjointement en les faisant bouillir avec du méthanol absolu dans lequel on a fait dissoudre de 2à 3 % d'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange d'estérification obtenu n'est soumis qu'une seule fois à une distillation fractionnée, mais cette opération est effectuée très exactement et la fraction bouillant entre 135 C et 1500 C
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sous une pression ac i i, 7 .1TlIR uo .I!!J.'(.au;c:. 0;;" "'''''''''''''''''''<;1 rx um traitement ultérieur.
Par réduction à la manière connue, on obtient un mélan- ge d'octane diol et de nonane diol ( dont le point d'ébulli- tion est 150-160 C sous une pression de 10 mm ces glycols sont transformés en chloro- octanol et en chloro- nonanol en les chauffant à 80 à 100 C avec dix fois leur quantité d'acide chlorhydrique concentré. Pour arrêter la formation de bichloru- res, on introduit de la benzine dans le mélange de réaction ; dans cette benzine se dissolvent les chlorhydrines formées , que l'on extrait ainsi en vue d'un chlorage ultérieur.
D'ailleurs des bichlorures qui peuvent être présents en petites quantités n'empêcheront pas le développement ultérieur de la réactiono le mélange de chlorhydrine bout entre 130 et 1500C sous une pression de il), mm de mercureo
En les chauffant avec de la diéthylamine, on transforme ensuite les chlorhydrines en diéthylaminoalcanols On isole du produit obtenu la fraction qui bout entre 145 et 165 C sous une pression de 12 mm de mercure et on la chlore en solution benzénique avec du chlorure de .thionyle ,
ce qui donne un mélange de diéthylamino-chloro-octane et d'iéthylamino-chloro- nonane qui bout entre 125 et 150 C sous une pression de 10 mm de mercureo
Les chaînes à 8 et 9 atomes de carbone ainsi amenées à l'état convenable, sont copulées avec de la méthoxy-6 amino-8 quinoléine préparée d'avance , en les chauffant dans des tubes en verre que l'on ferme par fusion. On fait ensuite dissoudre le contenu d'un tel tube dans de l'acide chlorhydrique 1:1) puis les bases sont précipitées par addition d'une solution d'alcali caustique et extraites par de l'éther qu'on élimine ensuite par évaporation.
Le produit final ainsi obtenu - qui est un mélange de méthoxy-6 ( diéthylamino-8' octylamino-8
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quinoléine et de méthoxy-é ( diéthylamino-9 nonylamino)-8 quinoleine - est débarrassé complètement d'impuretés par distillation sous un vide à peu près complet ( 0,5 mm de mercure @ car sous ce vide les impuretés entrent en ébulli- tion a des températures bien inférieures à 200 C , les dérivés désirés de la quinoléine distillant entre 200 et 220 C .
Pemdant la distillation, on remarque très nettement que les températures de 206 C et de 218 C sont des points constants.
On peut séparer complètement les ceux éléments constitutifs purs par un fractionnement très minutieux, après quoi on peut les identifier sans difficulté.
Les produits obtenus ont les caractéristiques physiques suivantes : a) méthoxy-6( diéthylamino-8' octylamino)-8 quinoléine : liquide visqueux couleur d'or, bouillant à 206 C sous une pression de 0,5 mm de mercure ; d 15,5 = 0,9976 ; n 18,5 =
1,5595 ; son bihydrochloride , qui cristallise en belles aiguilles d'un rouge orange, fond à 112-113 C son bihydro- bromides, qui cristallise en aiguilles brillantes couleur d'or, fond à 84 C b) méthoxy-6 ( dléthylamino-9 nonylamino)-8 quinoléine :
Bout à 218 c sous une pression de 0,5 mm de mercure ; d 15.5 = 0.9943 n 17,2 1,5569.
D
Son bihydrochloride , qui cristallise en petites aiguilles d'un rouge orange, fond à 105-106 C
Son oxalate , qui cristallise en aiguilles jaunes qui for- ment des conglomérats en forme d'étoiles, fond à 86 C.
Le produit mixte obtenu suivant cet exemple pèse environ 360 g, soit près de 55% de la quantité théorique calculée a partir du mélange original d'acide subérique et diacide azélainique ( 325 g). Lorsque les produits a) et b) sont pré- pares séparément, le rendement ne dépasse pas 10% et dans la plupart des cas il n'est guère supérieura 5%
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Il apparaitra comme intéressant de donner également des indications sur les résultats chimico- thérapeutiques donnés par les produits préparés conformément à l'invention.
'On a fait des essais sur des canaris et des bruantins, Toutes les doses indiquées ci- dessous sont exprimées en milli- grammes par 20 g du poids de l'oiseau.
L'indice chimico- thérapeutique est la proportion entre la dose active minima et la dose maxima admissibleo
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a) avec le méthoxy-6 ( diéthylamino-8' oatylemino)008 quinoléine.
Canaris : 1) dose active minima 0.005 2) dose maxima admissible 2.5 3) dose mortelle 3.0 indice chimico- thérapeutique 1: 500 Bruantins : 1) dose active minima 0,02 2) dose maxima admissible 3.5 3) dose mortelle 4.- 4) indice chimico- thérapeutique 1: 175
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b) avec le méthoxy-é ( diéthylamino9'-nonylamino)-8 quinoléine:
Canaris :
1) dose active minima 0.005
2) dose maxima admissible 3.5
3) dose mortelle 4,0 41 indice chimico- thérapeutique 1 : 700
Bruantins : 1) dose active minima 0.025
2) dose maxima admissible 4,5
3) dose mortelle 5.0
4) indice chimico- thérapeutique 1 : 180 c) avec un mélange de a) et de b);
Canaris :
1) dose active minima 0.002
2) dose maxima admissible 5.0
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3) dose mortelle 5,5
4) indice chimico- thérapeutique 1: 2500
Bruantins :
1) dose active minima 0.01
2) dose maxima admissible 6.0
3) dose mortelle 6.5
4) indice chimico- thérapeutique 1:600
A titre de comparaison, on a donne ci- aptes les indices chimico- thérapeutiques de quelques médicaments connus, contre la malaria, obtenus par des procédés antérieurs et dénommés : "Quinine " (canaris ) 1 : 4 "Atébrine" (canaris ) 1 : 30 "Plasmochine " (canaris 1 : 30 id. (bruantins) 1 :150
Au lieu de méthoxy -6 amino-8 quinoléine, on peut utili- ser d'autres amino- quinoléines ou des dérivés amino du benzène, naphtalene, de l'isoquinoléine, de l'acridine, de la pyridine, de la quinine ou autres, substitues ou non.
En partant de l'huile de ricin ( ou d'autres huiles grasses telles que l'huile d'arachide, l'huile d'olive , l'huile d'amandes, l'huile de noix de coco, etc. )on peut préparer , en plus de l'acide subérique et de l'acide azélaf- nique, de nombreux autres acides dibasiques qui se prêtent admirablement bien à la préparation de composés analogues.
On citera a titre d'exemple la formation d'acide sébacinique, d'acide nonane dicarboxylique, d'acide décane-et undécane .. dicrboxylique à partit d'acide undécylénique obtenue comme sous- produit presque sans valeur dans la préparation de l'oenanthal ( par distillation sous vide de l'huilé de ricin).
On a constate que les produits de décomposition des huiles qui provoquent la formation de composés ayant des chaînes de 7 à 12 atomes de carbone ont une importance remarquable, car avec ces composés les avantages mentionnés
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sous 12) à 42) ci- dessus sont plus sensibleso
D'une manière aalogue à celle qui a été décrite dans l'exemple cité plus haut, on peut aussi préparer les mélanges suivants :
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a) chloro-3 méthoxy-8 (diethylamino-111 undécylamino)-10 acri- dîne , et chloro-3 méthoxy-8 ( diëthylamino-121 dodécylamino) -10 acridine ; b) (diéthylamino-7' heptylamino)-g quinine et ( diéthylamino-
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8 'octyiamino)-9 quinine ; c) (diéthylaminow8t octylamino¯5 z quinine et ( diéthylamino- 9' nonylamino'Ï-5 (-8)quinine ;
et dj (dimethylamino-10' decylamino)-l amino ¯2 méthoxy 5 benzène et (diméthylamino-11' undé cylamino ) w1 amino -2 mé thoxy5 benzène.
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It has already been proposed to use as drugs against malaria many aromatic and heteronucleic ring systems containing an amino group substituted by an aliphatic amino compound of the general formula NR-N R1R2, in which the first nitrogen atom is linked to (or part of an aromatic or heteronucleic radical, while R denotes an aliphatic radical, R1 and R2 denoting an alkyl radical which may or may not be substituted.
It is further known that, in order to obtain these drugs against malaria, it is necessary to introduce the mentioned aliphatic radical R. above ... in such a state that coupling with the aromatic or heteronucleic ring system, on the one hand, and with the substituted or unsubstituted amino group, on the other hand, is possible.
Process for the preparation of drugs against malaria.
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The known methods described above are long and expensive, so that the cost price of the finished products having activity against blood parasites is extremely high. These disadvantages are due, in large part, to the fractional distillations which must be carried out. carried out several times, most often under a high vacuum, in order to separate the mixture of raw materials into its constituent parts and to obtain the raw materials and intermediate products in as pure a state as possible. In addition, it has often been found that fractional distillations do not give the desired result, requiring the application of special purification procedures, for example to separate two or more members of a homologous series.
However, it has been found that drugs which are extremely active against malaria are obtained by not separating the raw materials into their constituent elements and by using them, on the contrary, in the form of mixtures.
In accordance with the present invention, the castor oil or other oils (such as peanut oil, olive oil, almond oil, coconut oil or other oils are decomposed, optionally with oxidation). equivalent) to a mixture of compounds preferably containing 7 to 12 carbon atoms, then this mixture is converted in the usual way into compounds whose extreme carbon atoms bear substituents which can be replaced by amino groups and on the one hand these compounds are reacted on the one hand with an amino group of an aromatic or heteronucleic amine, and on the other hand an amino group which may or may not be substituted by groups is introduced therein. - alkyl pes.
The process has important advantages, namely:
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12) A lot of time and money is saved, because many purification operations, such as fractional distilations, crystallizations, etc. become unnecessary;
22) the fact that the purification operations mentioned under 12) have become superfluous, it follows that the yield of various intermediate and finished products is considerably greater than that which was normally possible heretofore;
32) it was unexpectedly found that the final product, that is to say the mixture of compounds obtained 'lastly,' is much more active against blood parasites than the different elementary compounds. that the latter mutually reinforce their respective activities;
48) in certain cases it has also been found that the constituent elements of the final products are mutually antagonists, that is to say that the harmful toxic properties of the constituent elements of the mixture are more or less hampered;
52) unlike most of the drugs heretofore known to control malaria, some of the mixtures produced have been shown to be active against all forms of the malaria parasite, and
62) The final products can be separated into their constituent parts by distillation or by crystallization of their salts, which is useful for identification purposes.
Thus, while, on the one hand, the medicaments according to the invention can be produced at very low cost (as it follows from paragraphs 12) and 22 above), it follows on the other hand from paragraphs 32) , 42) and 52) above that very small amounts of these drugs are sufficient to
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achieve a satisfactory therapeutic effect. Therefore, the chemical-therapeutic indices which have been obtained with some of the mixtures prepared as indicated above are favorable and unprecedented.
An embodiment of the manufacturing process according to the invention will be found below. This example is, of course, given as non-limiting, it relates to the preparation of a mixture of methoxy-6 (8-diethylamino) -8 quinoline and of methoxy-6 (9-diethylamino nonylamino) -8 quinoline. If one boils 1.5 kg of castor oil - using a reflux condenser .. for 32 hours with 6 kg of nitrogenous acid of density 1.25, two liquid layers are formed which the it is separated (while they are still hot) in a decanter.
The acidic lower layer is subjected to steam distillation to remove the volatile decomposition products (heptylic acid). The residue crystallizes out to an abundant white product which is extracted and washed with cold water to rid it of the lower dicarboxylic acids which have formed. These acids are mainly oxalic acid and malonic acid which, being byproducts, can also be used for the production of drugs against malaria.
The rest, which weighs 325 g, consists mainly of suberic acid and azelaic acid. These acids are not separated (which in itself represents a very considerable saving of time and money. ), but they are esterified together by boiling them with absolute methanol in which 2 to 3% gaseous hydrochloric acid has been dissolved. The esterification mixture obtained is subjected only once to fractional distillation, but this operation is carried out very exactly and the fraction boiling between 135 C and 1500 C
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under pressure ac ii, 7 .1TlIR uo .I !! J. '(. au; c :. 0 ;; ""' '' '' '' '' '' '' '' '' '' <; 1 x um subsequent treatment.
By reduction in the known manner, a mixture of octane diol and nonane diol is obtained (the boiling point of which is 150-160 C under a pressure of 10 mm, these glycols are converted into chloro-octanol and in chlorononanol by heating them to 80 to 100 C with ten times their quantity of concentrated hydrochloric acid. To stop the formation of dichlorides, benzine is introduced into the reaction mixture; in this benzine the hydrochlorides are dissolved. formed, which is thus extracted for subsequent chlorination.
Moreover, bichlorides which may be present in small quantities will not prevent the subsequent development of the reaction o the mixture of chlorohydrin boils between 130 and 1500C under a pressure of 11), mm of mercury o
By heating them with diethylamine, the hydrochlorides are then converted into diethylaminoalkanols. The product obtained is the fraction which boils between 145 and 165 ° C. under a pressure of 12 mm of mercury and is chlorinated in a benzene solution with thionyl chloride. ,
which gives a mixture of diethylamino-chloro-octane and ethylamino-chloro-nonane which boils between 125 and 150 C under a pressure of 10 mm of mercuryo
The chains with 8 and 9 carbon atoms thus brought to the suitable state are copulated with methoxy-6-amino-8-aminoquinoline prepared in advance, by heating them in glass tubes which are closed by melting. The contents of such a tube are then dissolved in hydrochloric acid 1: 1) then the bases are precipitated by adding a solution of caustic alkali and extracted with ether which is then removed by evaporation. .
The final product thus obtained - which is a mixture of methoxy-6 (diethylamino-8 'octylamino-8
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quinoline and methoxy-e (9-diethylamino nonylamino) -8 quinoleine - is completely freed of impurities by distillation under an almost complete vacuum (0.5 mm of mercury @ because under this vacuum the impurities come to the boil at temperatures well below 200 C, the desired derivatives of quinoline distilling between 200 and 220 C.
During the distillation, it can be seen very clearly that the temperatures of 206 C and 218 C are constant points.
These pure constituent elements can be completely separated by very careful fractionation, after which they can be identified without difficulty.
The products obtained have the following physical characteristics: a) methoxy-6 (8-diethylamino-octylamino) -8 quinoline: viscous liquid gold color, boiling at 206 C under a pressure of 0.5 mm of mercury; d 15.5 = 0.9976; n 18.5 =
1.5595; its bihydrochloride, which crystallizes in beautiful orange-red needles, melts at 112-113 C its bihydro-bromides, which crystallizes in shiny gold-colored needles, melts at 84 C b) 6-methoxy (9-dlethylamino nonylamino) -8 quinoline:
Boils at 218 c under a pressure of 0.5 mm Hg; d 15.5 = 0.9943 n 17.2 1.5569.
D
Its bihydrochloride, which crystallizes in small orange-red needles, melts at 105-106 C
Its oxalate, which crystallizes in yellow needles that form conglomerates in the shape of stars, melts at 86 C.
The mixed product obtained according to this example weighs about 360 g, ie nearly 55% of the theoretical amount calculated from the original mixture of suberic acid and azelainic acid (325 g). When products a) and b) are prepared separately, the yield does not exceed 10% and in most cases it does not exceed 5%.
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It will appear to be interesting to also give information on the chemotherapeutic results given by the products prepared in accordance with the invention.
Tests were carried out on canaries and sparrows. All the doses given below are expressed in milligrams per 20 g of the weight of the bird.
The chemical-therapeutic index is the proportion between the minimum active dose and the maximum admissible dose.
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a) with methoxy-6 (8-diethylamino-oatylemino) 008 quinoline.
Canaries: 1) minimum active dose 0.005 2) maximum admissible dose 2.5 3) lethal dose 3.0 chemotherapeutic index 1: 500 Bruantins: 1) minimum active dose 0.02 2) maximum admissible dose 3.5 3) lethal dose 4.- 4 ) chemical-therapeutic index 1: 175
EMI7.2
b) with methoxy-é (diethylamino9'-nonylamino) -8 quinoline:
Canaries:
1) minimum active dose 0.005
2) maximum admissible dose 3.5
3) lethal dose 4.0 41 chemotherapy index 1: 700
Sparrows: 1) minimum active dose 0.025
2) maximum admissible dose 4.5
3) lethal dose 5.0
4) chemical-therapeutic index 1: 180 c) with a mixture of a) and b);
Canaries:
1) minimum active dose 0.002
2) maximum admissible dose 5.0
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3) lethal dose 5.5
4) chemical-therapeutic index 1: 2500
Sparrows:
1) minimum active dose 0.01
2) maximum admissible dose 6.0
3) lethal dose 6.5
4) chemical-therapeutic index 1: 600
By way of comparison, we have given below the chemical-therapeutic indices of some known drugs, against malaria, obtained by previous processes and called: "Quinine" (canaries) 1: 4 "Atbrine" (canaries) 1: 30 "Plasmochine" (canaries 1: 30 id. (Sparrows) 1: 150
Instead of methoxy -6 amino-8 quinoline, other aminoquinolines or amino derivatives of benzene, naphthalene, isoquinoline, acridine, pyridine, quinine or the like can be used. , substitutes or not.
Starting with castor oil (or other fatty oils such as peanut oil, olive oil, almond oil, coconut oil, etc.) can prepare, in addition to suberic acid and azelaffinic acid, many other dibasic acids which lend themselves admirably to the preparation of analogous compounds.
As an example, the formation of sebacinic acid, nonane dicarboxylic acid, decane and undecane, dicrboxylic acid from undecylenic acid obtained as an almost worthless by-product in the preparation of. oenanthal (by vacuum distillation of castor oil).
It has been found that the decomposition products of oils which cause the formation of compounds having chains of 7 to 12 carbon atoms are of remarkable importance, because with these compounds the mentioned advantages
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under 12) to 42) above are more sensitive o
In a manner analogous to that which was described in the example cited above, the following mixtures can also be prepared:
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a) 3-chloro-8-methoxy (111-diethylamino-undecylamino) -10 acridine, and 3-chloro-8-methoxy (121-diethylamino-dodecylamino) -10 acridine; b) (7 'diethylamino heptylamino) -g quinine and (diethylamino-
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8 'octyiamino) -9 quinine; c) (diethylaminow8t octylaminō5z quinine and (diethylamino-9 'nonylamino'I-5 (-8) quinine;
and dj (10 'dimethylamino decylamino) -1 amino ¯2 methoxy 5 benzene and (11' dimethylamino undecylamino) w1 amino -2 methoxy 5 benzene.