BE423593A - - Google Patents

Description

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   On a déjà proposé d'utiliser comme médicaments contre la malaria de nombreux systèmes à anneau aromatique et hétéro-nucléique contenant un groupe amino substitué par un composé amino aliphatique de la formule générale N-R- N R1R2, dans lequel le premier atome d'azote est relié à ( ou fait partie   d'un,   radical aromatique ou   heteronucleique,   tandis que R désigne un radical aliphatique, R1 et R2 dé- signant un radical alcoyle pouvant être substitué ou non. 



   On sait en outre que, pour obtenir ces médicaments contre la malaria, il est nécessaire d'amener le radical aliphatique R mentionné   . ci...   dessus   dans un   état tel que la copulation avec le système a anneau aromatique ou hétéro- nucléique , d'une part, et avec le groupe amino substitué ou non, d'autre part, soit possible. 



  Procède de préparation de médicaments contre la malaria. 

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   Les procédés connus décrits ci- dessus sont longs et coûteux, de telle sorte que le prix de revient des produits finis possédant une activité contre les parasites du sang est extrêmement élevé .Ces inconvénients sont dus, en grande partie, aux distillations fractionnées qui doivent être effectuées a plusieurs reprises, le plus souvent sous un vide poussé, afin de séparer le mélange de matières pre -   mieres   en ses éléments constitutifs et d'obtenir les matières premières et les produits intermédiaires dans un état aussi pur que possible. En outre, on a souvent constate que les distillations fractionnées ne donnent pas le résultat dési- rè, ce qui exige l'application de procédés de purification spéciaux, par example pour séparer deux ou plus de deux membres d'une série homologue. 



   Or on a trouvé que l'on obtient des médicaments ex- trêmement actifs contre la malaria en ne séparant pas les matières premières en leurs éléments constitutifs et en les utilisant au contraire à   l'état   de mélanges. 



   Conformément a la présente invention, on décompose, éventuellement avec oxydation, l'huila de ricin ou d'autres huiles ( telles qu'huile d'arachide, huile d'olive, huile d'amandes, huile de noix de coco ou autres huiles   équiva-   lentes ) en un mélange de composés contenant de préférence   de 7   à 12 atomes de carbone, puis l'on transforme ce mélange a la manière courante en composés dont les atomes extrêmes de carbone portent des substitueants qui peuvent être rem-   plaças   par des groupes amino et d'une part l'on fait réagir ces composés d'une part sur un groupe amino d'une amine aromatique ou hétéronucléique, et d'autre part on y introduit un groupe amino qui peut être ou non substitué par des grou- pes alcoyles. 



   Le procède présente d'importants avantages , savoir : 

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12) On économise beaucoup de temps et d'argent, car de nombreuses opérations de purification, telles que des distil- lations fractionnées, des cristallisations, etc. deviennent inutiles ; 
22) du fait que les opérations de purification mention- nées sous 12) sont devenues superflues, il résulte que le rendement en différents produits intermédiaires et finis est considérablement plus grand que celui qui était normalement possible jusqu'ici ; 
32) on a constaté de façon inattendue que le produit final, c'est-à-dire le mélange de composés obtenu en' dernier lieu,'est beaucoup plus actif contre les parasites du sang que les différents-composés élémentaires, On a constaté que ces derniers renforcent mutuellement leurs activités respec- tives ;

   
48) dans certains cas on a constaté aussi que les élé- ments constitutifs des produits finaux sont mutuellement des antagonistes, c'est-à- dire que les propriétés toxiques nui sibles des éléments constitutifs du mélange sont plus ou moins entravées ; 
52) contrairement a la plupart des médicaments connus jusqu'ici pour lutter   contre   la malaria, certains des mélanges produits se sont montrés actifs contre toutes les formes du parasite de la malaria, et 
62) les produits finaux peuvent être séparés en leurs éléments constitutifs par distillation ou par cristallisation de leurs sels, ce qui est utile dans des buts d'identification. 



   Ainsi, alors que, d'une part, les médicaments conformes a l'invention peuvent être produits à très peu de frais (comme il résulte des paragraphes 12) et 22 ci- dessus ), il résulte d'autre part des paragraphes 32), 42) et 52) ci- dessus que de très petites quantités de ces médicaments suffisent pour 

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 obtenir un effet thérapeutique satisfaisant. De ce fait, les indices chimico- thérapeutiques qui ont été obtenus avec quelques- uns des mélanges préparés de la manière indiquée plus haut sont favorables et sans   précédents.   



   On trouvera ci- après un exemple de réalisation du procédé de fabrication conforme à l'invention. Cet exemple est, bien entendu, donné titre non limitatif, il concerne la préparation d'un mélange du méthoxy-6 (diéthylamno-8' octylamino)-8 quinoléine et de méthoxy-6 ( diéthylamino-9   nonylamino)-8   quinoléine. Si l'on fait   bouillir,1,5   kg d'huile de ricin - en utilisant un réfrigérant à   reflux ..   pendant 32 heures avec 6 kg d'acide azotique de densité 1,25 , il se forme deux couches liquides que l'on sépare ( pendant qu'elles sont encore chaudes ) dans un décanteur. 



  On soumet la couche inférieure acide à une distillation à la vapeur pour en éliminer les produits volatifs de décom- position ( acide heptylique ). Le résidu donne par cristal- lisation un abondant produit blanc que l'on extrait et qu'on lave à l'eau froide pour le débarrasser des acides dicarboxyliques inférieurs qui se sont formés. Ces acides sont principalement de l'acide oxalique et de l'acide malo- nique qui, étant des sous- produits, peuvent aussi être utilisés pour la production de médicaments contre la malaria. 



  Le reste, dont la poids est de 325 g , est constitué princi- palement par de l'acide subérique et de l'acide azélaïique On ne sépare pas ces acides ( ce qui représente en soi une économie très considérable de temps et d'argent), mais on les estérifie conjointement en les faisant bouillir avec du méthanol absolu dans lequel on a fait dissoudre de 2à 3 % d'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange d'estérification obtenu n'est soumis qu'une seule fois à une distillation fractionnée, mais cette opération est effectuée très exactement et la fraction bouillant entre 135  C et 1500 C 

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 EMI5.1 
 sous une pression ac i i, 7 .1TlIR uo .I!!J.'(.au;c:. 0;;" "'''''''''''''''''''<;1 rx um traitement ultérieur. 



   Par réduction à la manière connue, on obtient un   mélan-   ge d'octane diol et de nonane diol ( dont le point   d'ébulli-   tion est 150-160 C sous une pression de 10 mm ces glycols sont transformés en chloro- octanol et en chloro- nonanol en les chauffant à 80 à   100 C   avec dix fois leur quantité d'acide chlorhydrique concentré. Pour arrêter la formation de bichloru- res, on introduit de la benzine dans le mélange de réaction ; dans cette benzine se dissolvent les   chlorhydrines   formées , que l'on extrait ainsi en vue d'un chlorage ultérieur. 



   D'ailleurs des bichlorures qui peuvent être présents en petites quantités n'empêcheront pas le développement ultérieur de la   réactiono   le mélange de chlorhydrine bout entre 130 et   1500C   sous une pression de   il),   mm de   mercureo   
En les chauffant avec de la   diéthylamine,   on transforme ensuite les chlorhydrines en diéthylaminoalcanols On isole du produit obtenu la fraction qui bout entre 145 et 165 C sous une pression de 12 mm de mercure et on la chlore en solution benzénique avec du chlorure de .thionyle ,

   ce qui donne un mélange de   diéthylamino-chloro-octane   et d'iéthylamino-chloro- nonane qui bout entre 125 et 150 C sous une pression de 10 mm de   mercureo   
Les chaînes à 8 et 9 atomes de carbone ainsi amenées à l'état convenable, sont copulées avec de la   méthoxy-6     amino-8   quinoléine préparée d'avance , en les chauffant dans des tubes en verre que l'on ferme par fusion. On fait ensuite dissoudre le contenu d'un tel tube dans de l'acide chlorhydrique 1:1) puis les bases sont précipitées par addition d'une solution d'alcali caustique et extraites par de l'éther qu'on élimine ensuite par évaporation.

   Le produit final ainsi obtenu - qui est un mélange de méthoxy-6 ( diéthylamino-8'   octylamino-8   

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 quinoléine et de   méthoxy-é   ( diéthylamino-9 nonylamino)-8 quinoleine - est débarrassé complètement d'impuretés par distillation sous un vide à peu près complet ( 0,5 mm de mercure   @   car sous ce vide les impuretés entrent en ébulli- tion a des températures bien inférieures à  200 C ,   les dérivés désirés de la quinoléine distillant entre 200  et   220 C .   



  Pemdant la distillation, on remarque très nettement que les températures de 206 C et de   218 C   sont des points constants. 



  On peut séparer complètement les ceux éléments constitutifs purs par un fractionnement très minutieux, après quoi on peut les identifier sans difficulté. 



   Les produits obtenus ont les caractéristiques physiques suivantes : a) méthoxy-6(   diéthylamino-8'   octylamino)-8 quinoléine : liquide visqueux couleur d'or, bouillant à 206 C sous une pression de 0,5 mm de mercure ; d 15,5 = 0,9976 ; n 18,5 = 
1,5595 ; son bihydrochloride , qui cristallise en belles aiguilles d'un rouge orange,   fond à   112-113 C son bihydro- bromides, qui cristallise en aiguilles brillantes couleur d'or,  fond à  84 C b) méthoxy-6 ( dléthylamino-9 nonylamino)-8 quinoléine : 
Bout à   218 c   sous une pression de 0,5 mm de mercure ; d 15.5 = 0.9943 n 17,2   1,5569.   



   D 
Son bihydrochloride , qui cristallise en petites aiguilles d'un rouge orange, fond à 105-106 C 
Son oxalate , qui cristallise en aiguilles jaunes qui for- ment des conglomérats en forme d'étoiles, fond à 86 C. 



   Le produit mixte obtenu suivant cet exemple pèse environ 360 g, soit près de   55% de   la quantité théorique calculée a partir du mélange original d'acide subérique et diacide azélainique ( 325 g). Lorsque les produits a) et b) sont pré- pares séparément, le rendement ne dépasse pas 10% et dans la plupart des cas il n'est guère supérieura 5% 

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Il apparaitra comme intéressant de donner également des indications sur les résultats chimico- thérapeutiques donnés par les produits préparés   conformément   à l'invention. 



   'On a fait des essais sur des canaris et des   bruantins,   Toutes les doses indiquées ci- dessous sont exprimées en milli- grammes par 20 g du poids de l'oiseau. 



   L'indice chimico- thérapeutique est la proportion entre la dose active minima et la dose maxima admissibleo 
 EMI7.1 
 a) avec le méthoxy-6 ( diéthylamino-8' oatylemino)008 quinoléine. 



  Canaris : 1) dose active minima 0.005 2) dose maxima admissible 2.5 3) dose mortelle 3.0 indice chimico- thérapeutique 1: 500 Bruantins : 1) dose active minima 0,02 2) dose maxima admissible 3.5 3) dose mortelle 4.- 4) indice chimico- thérapeutique 1: 175 
 EMI7.2 
 b) avec le méthoxy-é ( diéthylamino9'-nonylamino)-8 quinoléine: 
Canaris : 
1) dose active minima 0.005 
2) dose maxima admissible 3.5 
3) dose mortelle 4,0   41 indice   chimico- thérapeutique 1 : 700 
Bruantins :   1)   dose active minima 0.025 
2) dose maxima admissible 4,5 
3) dose mortelle 5.0 
4) indice chimico- thérapeutique 1 : 180 c) avec un mélange de a) et de b); 
Canaris : 
1) dose active minima 0.002 
2) dose maxima admissible 5.0 

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3) dose mortelle 5,5 
4) indice chimico- thérapeutique 1: 2500 
Bruantins :

   
1) dose active minima 0.01 
2) dose maxima admissible 6.0 
3) dose mortelle 6.5 
4) indice chimico- thérapeutique 1:600 
A titre de comparaison, on a donne ci-   aptes   les indices chimico- thérapeutiques de quelques médicaments connus, contre la malaria, obtenus par des procédés antérieurs et dénommés : "Quinine   "   (canaris ) 1 : 4 "Atébrine" (canaris ) 1 : 30 "Plasmochine " (canaris 1 : 30 id. (bruantins) 1 :150 
Au lieu de méthoxy -6 amino-8 quinoléine, on peut utili- ser d'autres amino- quinoléines ou des dérivés amino du benzène, naphtalene, de   l'isoquinoléine,   de l'acridine, de la pyridine, de la quinine ou autres, substitues ou non. 



   En partant de l'huile de ricin ( ou d'autres huiles grasses telles que l'huile d'arachide, l'huile d'olive , l'huile d'amandes, l'huile de noix de coco, etc. )on peut préparer , en plus de l'acide subérique et de l'acide azélaf- nique, de nombreux autres acides dibasiques qui se prêtent admirablement bien à la préparation de composés analogues. 



  On citera a titre d'exemple la formation d'acide sébacinique, d'acide nonane dicarboxylique, d'acide décane-et   undécane ..   dicrboxylique à partit d'acide   undécylénique   obtenue comme sous- produit presque sans valeur dans la préparation de l'oenanthal ( par distillation sous vide de l'huilé de ricin). 



   On a constate que les produits de décomposition des huiles qui provoquent la formation de composés ayant des chaînes de 7 à 12 atomes de carbone ont une importance remarquable, car avec ces composés les avantages mentionnés 

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 sous 12) à 42) ci- dessus sont plus sensibleso 
D'une manière aalogue à celle qui a été décrite dans l'exemple cité plus haut, on peut aussi préparer les mélanges suivants : 
 EMI9.1 
 a) chloro-3 méthoxy-8 (diethylamino-111 undécylamino)-10 acri- dîne , et chloro-3 méthoxy-8 ( diëthylamino-121 dodécylamino) -10 acridine ; b) (diéthylamino-7'   heptylamino)-g   quinine et (   diéthylamino-   
 EMI9.2 
 8 'octyiamino)-9 quinine ; c) (diéthylaminow8t octylamino¯5 z quinine et ( diéthylamino- 9' nonylamino'Ï-5 (-8)quinine ;

   et dj (dimethylamino-10' decylamino)-l amino ¯2 méthoxy 5 benzène et (diméthylamino-11' undé cylamino ) w1 amino -2 mé thoxy5 benzène.

Claims (1)

1. RESUME 1, Procédé de préparation de médicaments contre la malaria, caractérise en ce que l'on décompose éventuellement avec oxy- dation, de l'huile de ricin ou d'autres huiles équivalentes, en un mélange de composes contenant préférablement de 7 à 12 atomes de carbone, puis que l'on transforme à la manière connue ce mélange en composés dont les atomes extrêmes de carbone portent des substituants qui peuvent être remplacés par des groupes amino, et que d'aune part on fait réagir ces composes sur un EMI9.3 groupe amino d'une amine aromatique ou hétéronucléique, et que d'autre part on y introduit un groupe amino qui peut être ou non substitué par des groupes alcoyles.

   Liège le 14 septembre 1937.

   P.P.R.F.A.Altman P.P.N.V.Borneo Sumatra Bandai Mij

   Monsieur le Ministre des Classes Moyennes et des Affaires Economiques.

   "Procédé de préparation de médicaments contre la malaria".

   Or je suis informé qu'il existe une omission dans la description dépôsée à l'appui de cette demande,en ce sens que page 9 de oe tte desoriotion, aux lignes 10 et Il,le mot "hydro" doit preécder chaque fois le mot "quinine".

   Je vous prie de bien vouloir joindre la présente lettre rectificative au dossier de cette demande de brevet et joins ici un timbre fiscal de Frs.15 Enfin j'autorise votre Administration à délivrer co- pie de la présente lettre.

   Veuillez me croire,Monsieur le Ministre,votre res- pectueux et dévoué serviteur.