<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
procédé de préparetion de OOalp08és CWGIQpentano-polyhydrqc4 phénanthrène.
EMI1.2
Il est connu que l'on peut obtenir des eompogé! polyhydr-#:y de la série OYolOp6nt8Uo-pOlyhyclro-phénanthrène qui oontiert- nent , dans le système cyclique et dans le chaîne latérale, plus de deux groupes hydroxyles ou deux groupes hydroxyles et des atomes d'oxygène. qui sont directement attaches aux ato-
EMI1.3
mes de oerbone du système nucléaire des composés cyolopenteno sapolyhydro-phénenthrène.
<Desc/Clms Page number 2>
Conformément: à la présente invention, on peut obtenir des composes d'une valeur physiologique particulière quand les groupes hydroxyles primaires ou secondaires, qui sont présents dans la molécule des composes polyhydroxy de la série oyclo- pentano-polyhydro-phénenthrène, sont oxydes ou déhydrogénés en groupes oxo, soit individuellement ou collectivement.
De cette manière, on obtient les composés qui présentent, par exemple, l'effet de l'hormone du oortex surrénal. on peut utiliser oomme matière de départ tous les compo- sés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène, qui contiennent une chaîne latérale ayant au moins deux groupes hydroxyles ou au moins un groupe hydroxyle et un atome d'oxygène, et qui sont, en outre, substitués dans le système cyclique par au moins un groupe hydroxyle ou de ltoxygène, c'est-à-dire, par exemple, des composés des séries aetiooholane, prégnane, oestrane, hydro-oestrane et leurs stéréo-isomères, homologues et similaires.
on obtient des composés de valeur particulière à partir de tels composés dans lesquels la chaîne latérale est à l'atome carbone 17. Le système cyclique lui-même peut *être saturé ou non-saturé e,dans ce dernier cas, il est à recommander de protéger les doubles liaisons,qui sont présentes intermédiairement, oontre l'ettaque par les agents d'oxydation, par exemple par attachement d'halogène, d'hydride halogène et autres moyens connus. Les dcâbles liaisons peuvent finalement 'être réinstallées, par exemple, par l'action d'agents capables de séparer l'halogène ou l'hydride halogène.
Comme agents d'oxydation peuvent convenir tous les oompo- sée qui sont capables de déhydrogéner des groupes hydroxyles primaires ou secondaires, on peut mentionner, par exemple: l'acide chronique, les bichromates en solution acide, les aleslis ou des permanganates de terre alcaline, des peroxydes comme
<Desc/Clms Page number 3>
du peroxyde de plomb, clos métaux, tels du noir de platine ou des oxydes métalliques, par exemple de l'oxyde de cuivre, si l'on désire, sous pression réduire, en présence de gaz inerte et/ou en combinaison aveo des preneurs d'hydrogène, des alcalis métalliques, en particulier des alcoolats d'aluminium, tels que les propylates ou butylates d'aluminium en préaenoe de composée carbonyles, oomme le oyolohexanone ou l'aoétone,
selon la méthode d'échange de phases d'oxydation oonnue par l'ouvrage de Meerwein et co-auteurs. Dans ce cas, la protection de la double liaison du cycle au moyen d'halo- gène ou d'hydride d'halogène n'est pas nécessaire.
L'oxydation des groupes hydroxyles présents dans la molécule des composés cyclopentano-polyhydro-phénanthrène peut être partiellement exécutée. Dans ce cas, par l'application de quantités calculées de l'agent d'oxyde tien, les groupes hydroxyles primaires présents sont d'abord oxydés.
Si, d'autre part, il est désirable que oes groupes hydroxyles primaires ou autres groupes oxydables restent, ils doivent être convertis par transformation en tels groupes qui peuvent à nouveau être convertis en groupes hydroxyles, par exemple par hydrolyse, Ceci peut être exécuté, par exemple, par estérification partielle, halogénation et similaire, ou,mieux encore, par éthérification pa rtielle, par exemple par réaction avec des triaryl-méthylhalides qui, en présence de méthodes de travail appropriées, réagissent aveo le groupe hydroxyle primaire, mais non pas aveo celui-secondaire, en tous ces par conversion en tels groupes qui ne sont pas essentiellement attaqués par les agents d'oxydation,
il est évident qu'il est aussi possible de débu.cer au commencement de dérivés hydroxyles avec des groupes hydroxyles partiellement substitués et d'arriver ainsi aux dérivés oxohydroxy correspondants, tels les esters, éthers ou similaires.
La préparation finale des produits de réaction a lieu selon des méthodes physiques ou chimiques connues, par exemple
<Desc/Clms Page number 4>
par recristellisation, sublimation, adsorption ou réaction avec des réactifs soi-disant oétones, tels le phényl-hydrazine, le semi-carbazide, l'hydroxylamine et similaires.
Les exemples suivants servent à illustrer l'invention: Exemple 1:
0,32 gr. de tétrahydroxy-prégnène sont dissous dans 9,3 cm3 de oyolohexanone et l'on chauffe à 100 . Après addi- tion de 0,9325 gr. d'isopropylate d'aluminium, le tout est chauffe,pendant 15 minutes subséquentes, à 100 C, cependant qu'on fait passer un lent courant d'azote à travers le liquide.
Finalement, le oyolohexanone est enlevé par distillation dans de la vapeur , et le résidu est traité à l'éther. Après acidi- fioetion avec de l'acide sulfurique dilué, l'éther est levé de carbonate de soude et avec de avec une solution diluée @ l'eau, séché et évaporé.
Quand le résidu obtenu est expérimenté sur un chat n'ayant pas de glandes surrénales, il présente une activité agrandie en comparaison avec la matière de départ.
L'oxydation peut également *être effectuée avec de l'acide ohromique, mais, dans ce cas, il est à recommander de proté- ger la double liaison du cycle contre l'action des agents d'oxydation en ajoutant du brome. Au li eu d'utiliser des moyens d'oxydation chimiques, on peut également procéder de le manière suivante :
Le solution de #5,6-tétrahydroxyprégnane-3.17.20.21 en dioxane aqueuse est introduite dans le jus pressé obtenu à partir de levure de bière. Ensuite, le mélange est inoculé avec de l'acétobactère suboxydane et maintenu, pendant envi- ron 14 jours, à 25-30 C. Le mélange de réaction est alors extrait à l'éther. Les solutions éthérées sont lavées avec une solution de carbonate de soude dans de l'eau et évaporées à siccité sous vide.
Le résidu est traité avec du réactif Girard, et donne, à partir de reoristallisation d'acétone di-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
lue 4ô Exemple S : Le tétrehydroxy-'prégnène est oonverti d'une manière connue en 1-mono-trityléther, par exemple par traitement aveo une quantité de ohlorure de trityle calculée pour éthérifioa- tion d'un groupe hydroxyle. Le procédé est maintenant poursuivi tel que déorit pour l'exemple 1, de façon que, après sépa-
EMI5.2
ration de l'éther, on ob ti ent le 3 f0dioéto17,f1-dihydroxy pregnène.
Exemple 3
EMI5.3
0,1 gr. de Il-hyd1:'oxy-pregnendionEl est mis en ébullition dans l'appareil à reflux dans un bain de glyoérol, pendant 15 heures à 110 0 de température de bain, avec 0,1 gr d'iso-
EMI5.4
propy1ete d'aluminium et un mélange de 4 om3 de benzène et 1 omS da oétone seo. Ensuite, la solution de réaction, après ad -dition d'éther, est extraite avec de l'acide sulfurique dilué, la solution éthérée est lavée plusieurs fois avec de l'eau et, après séohage . elle est évaporée.
Le produit d'oxydation est
EMI5.5
obtenu sous forme d'une huile légère dont, par reorisllsa tion, on peut isoler le l-eldéhydo pregnenâione¯3,a0. par une oxydation analogue du lwhydroxy¯pregnenol3N oj2-t4O9 on peut, de la même manière, produire le même 21-eldéhydcrpregnendi one-3. 0.
Exemple 4: 1 gr. de g..dihydroxy-.3.7éthinylaldrostène est dis- sous dans 500 cm3 d'éther. et la solution est concentrée à environ 300 cm3. Après addition de 150 om3 de tétrachlorure de carbone et d'une trace de pyridine, on ajoute, pendant
EMI5.6
une heure, en agitant, à la température de 0-boct et gouéte à goutte, üt5341 gr, de brome dissous dans 60 omz de tétra- chlorure de carbone. Finalement, le tout est évaporé sous
EMI5.7
vide à 80 " 86"C. et le résidu de distillation est moulu avec du méthanol, on obtient 1.25 gr. de dibromure à point
<Desc/Clms Page number 6>
de fusion 122-125 C.
1,2 gr. du dibromure obtenu est dissous dans 75 om3 d' éther sec et, après addition de 0,7 gr de tetroxyde d'osmium, on laisse reposer pendant 140 heures. pour séparation et débromination, l'ester d'osmium préoi -pité est enlevé dans 440 cm3 d'alcool aqueux à 50 , et la solution, après addition de 11 gr. de sulfite de soude et 5,5 gr. de poussière de zinc, est chauffée à ébullition pen- dent % 1/3 h. tout en agitant et en faisant passer de l'azote.
Le produit est alors filtré du sulfite sodique d'osmium séparé et le filtrat est; extrait à. l'éther. Le résidu (200 mgr) restant après évaporation de l'éther, est épuré par cristalli- sation à partir d'acétone-eau. La substance obtenue, dont le point de fusion est 205 C, présente toutes les propriétés des hormones du cortex surrénal. 2,66 gr. de la substance ainsi obtenue sont chauffés à 110 0 dans 110 cm3 de toluène et 20 cm3 de cyclohexanone . on introduit alors 2,66 gr.
d'isopropylate d'aluminium et la solution de réaction est maintenue pendant 1 heure à 110 C de température de bain,
Le produit est alors distillé en présenoe de vapeur jusqu'à ce qu'il ne passe plus de oyolohexanone. Le résidu ci* distillation est enlevé à l'éther, l'éther est lavé avec de l'acide sulfurique, dilué et avec de l'eau.
Après évaporation de l'éther, il est d'abord précipité..., de l'éthinyl-testostérone à point de fusion 260 C. Des eaux mères évaporées, on obtient, par recristallisation l'acétone, une substanoe à point de fusion 230-233 C. Essayé pour l'expérience de Cortin sur un chat n'ayant pas de grandes surrénales, ce produit est entièrement actif dans une quantité de 1 mgr.
<Desc/Clms Page number 7>
Exemple 5 :
EMI7.1
sous mgr. de pregnène-triol-(X?t0#1-on-(3) on ajoute , sous dans 10 cor g de pyridine.
A cette solution on ajoute 400 mgr. de triphény3ohlorométhane (1.1 mol.) et l'on chauf- fe pendent 1 heure dans un bain d'eau bouillante, Ensuite, la pyridine est enlevée par distillation sous vide, le résidu est dissous dans de l'éther, La solution éthérée est levée avec
EMI7.2
du bisulfate de soude, du bioarbonate de soude eie de l'eau.
Apres évaporaoion de l'éther, le résidu est reoüsstellisé à par -tir dte oéwo11e. Le produit obtenu est à un point de fusion de I,98 ao0oc.
L'oxydation de ce compose est effectuée de la même maniére que décrit pour l'exemple 3.
EMI7.3
Afin d'oxyder le mono-trityléther, on peu également pro- céder de la manière suivante:
L'éther est dissous dans de l'acide acétique glacial; à. cette solution, on a joute une solution de trioxyde de ohrome dans de l'acide acétique à 95%. puis le mélange est laissé au repos pendant 12 heures,, à le température de la chambre, L'excès de trioxyde de chrome est enlevé par addition d'alcool méthylique à la solution et ensuite le résidu trityle est dis- socié en traitant le mélange avec une solution d'acide ohlorhy- drique dans de l'acide acétique glacial.
Après enlèvement du
EMI7.4
ohlorure triphény1Qôthyle, la solution restante est extraite à l'éther, la solution d'éther est levée avec une solution de bicarbonate de soude et avec de l'eau, et évaporée ensuite
EMI7.5
à. sJ.o(Ji1ié. Du résidu on peut Isoler le Il 4.6..pregn'ned10ne"'3.0d3o119.1.
,Au lieu de l'acide chlorhydrique, on peut également employer pour la dissociation du résidu trityle, de l'acide bromhydrique, de préférence dissous dans un solvant organique indifférent ou de l'acide sulfonique, de préférence dissous
EMI7.6
dans de l'l'sloool/dU dioxene ou tout autre solvant organique
<Desc/Clms Page number 8>
soluble dans l'eau.
Exemple 6:
100 mgr. de #4,5-pregnendione-(3,20)-ol-21 sont dessous dans un mélange de 4 om3 de toluène et de oyolohexanone et mis en ébullition pendant 15 minutes en introduisant de l'azote seo, libre d'oxygène, on a joute ensuite 52 mgr. d'isopropylate d'aluminium et le mélange est maintenu en ébullition dans l'appareil à reflux pendant 4 heures.
Après avoir laissé le mélange se refroidir dans un courant d'azote, il est dilué à 500 cm3 aveo de l'éther fraîchement dilué, fortement agité en présence d'acide chlorhydrique 1 n, lavé avec de l'eau jusqu'à réaction neutre et soumis à une distillation à la vapeur ; lerésidu est dissous dans de l'éther, la solution éthérée est évaporée à siooité et le résidu est séché sous vide. on obtient ainsi 76 mgr. d'une substance qui présente,dans l'expérience sur le chat, environ deux fois l'activité de Cortin comme matière de départ.
De la solution éthérée de cette substance, on peut isoler avec une solution de carbonate de soude dilué d'autres quantités d'une fraction acide, on isole alors du #4,5-pregnendione-(3)- a1-21, et il est alors évidemment nécessaire de prendre toute précaution pour ne pas oxyder oet aldéhyde, il peut 'être épuré par recristallisation, analyse ohromatographique, sublimation ou similaire. A la place du cyclohexanone, on peut employer d'autres cétones comme preneurs d'hydr ogè ne, tels, par exemple, du benzophénone ou similaires.
Il est évident que d'autres changements et variantes peuvent être faits dans les conditions de réaction dans les ma- tiares de départ employées, les solvants utilisés, la température et la durée de la réaction, le travail de finissage et l'enlèvement des sous-produits et similaires, tout comme cela est généralement connu par l'homme de métier. par exemple, au
<Desc/Clms Page number 9>
lieu des manières de dépéri mentionnées ci-devant, on peut uti-
EMI9.1
liser les composes tétra-hydroxy et trihydxay-pregn8naw qui contiennent de l'oxygène ou des groupes hydroxy en position 11 ou 1%, tels que le A 4, 5"'pregnènetro3.aO-dione...ll. 17.:'0-tri 01, le ,L1.5pregnàne.,11.0-trione 17.1odiol ou similaires.
Toutes ces variantes peuvent 'être faites en concordance avec les principes exposés ci-devant et dans les revendications.
Revendicati ons,
1.- procédé pour la préparation de composés oyolopentano-
EMI9.2
p olyhydrophé#nthrène . dans lequel des composes polybydrcxy de la série oyolopentano..polyhyâro-phbanthr8ne , qui aontin- les nent une chaîne latérale avec au moine deux groupes hydroxy les ou au moins un group e hydroxyle et un atome d' oxygène suiva nt et sont substitués dans le système cyclique par au moins -un grou- pe hydroxyle ou de l'oxygène, sont soumis à l'action de tels
EMI9.3
agents d'oxydation ou agents de déhydrogên.ation qui sont capa- bles de convertir des groupes alcool primaire ou secondaire en groupes oerbonyles,
EMI9.4
8." irooéoeé comme revendiqué en 1,
dans lequel on utilise comme manière de départ des composés ayant une chaîne latérale à l'atome de carbone 17.
3.- procédé comme revendiqué en 1 ou 2, dans lequel on
EMI9.5
utilise comme ma cière de C1épart des composés prégnsne' saturés ou non saturés.
4,- procède comme revendiqua en 3, dans lequel on utilise
EMI9.6
comme matière de départ le 3,17.80.%1-%é%rahyàroxy-pregnéne.
5." procédé comme revendiqué en 3$ dans lequel on utilise comme matière de départ le LsWl hydrasywpregnendione. g.0.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
process for the preparation of OOalp08és CWGIQpentano-polyhydrqc4 phenanthrene.
EMI1.2
It is known that one can get eompogé! polyhydr - #: y of the OYolOp6nt8Uo-pOlyhyclro-phenanthrene series which contain, in the ring system and in the side chain, more than two hydroxyl groups or two hydroxyl groups and oxygen atoms. which are directly attached to the ato-
EMI1.3
mes of oerbone of the nuclear system compounds cyolopenteno sapolyhydro-phenanthrene.
<Desc / Clms Page number 2>
In accordance with the present invention, compounds of particular physiological value can be obtained when the primary or secondary hydroxyl groups, which are present in the molecule of the polyhydroxy compounds of the oyclopentano-polyhydro-phenanthrene series, are oxidized or dehydrogenated. into oxo groups, either individually or collectively.
In this way, compounds are obtained which exhibit, for example, the effect of the hormone of the adrenal cortex. all compounds of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene series which contain a side chain having at least two hydroxyl groups or at least one hydroxyl group and one oxygen atom can be used as the starting material and which are additionally substituted in the ring system by at least one hydroxyl or oxygen group, i.e., for example, compounds of the aetiooholane, pregnan, estran, hydro-estrane series and their stereoisomers, homologues and the like .
compounds of particular value are obtained from such compounds in which the side chain is at the 17 carbon atom. The ring system itself can * be saturated or unsaturated, in the latter case it is recommended to protect the double bonds, which are present intermediately, against etching by oxidizing agents, for example by attachment of halogen, halogenated hydride and other known means. The bonds can finally be reinstalled, for example, by the action of agents capable of separating the halogen or the halogenated hydride.
Suitable oxidizing agents are all compounds which are capable of dehydrogenating primary or secondary hydroxyl groups, for example: chronic acid, dichromates in acid solution, aleslis or alkaline earth permanganates. , peroxides like
<Desc / Clms Page number 3>
lead peroxide, closed metals, such as platinum black or metal oxides, for example copper oxide, if desired, under pressure to reduce, in the presence of inert gas and / or in combination with takers hydrogen, metal alkalis, in particular aluminum alcoholates, such as aluminum propylates or butylates in the presence of carbonyl compounds, such as oyolohexanone or aoetone,
according to the oxidation phase exchange method known by Meerwein and co-authors. In this case, protection of the double bond of the ring by means of halogen or halogen hydride is not necessary.
The oxidation of hydroxyl groups present in the molecule of cyclopentano-polyhydro-phenanthrene compounds can be partially carried out. In this case, by the application of calculated amounts of the tien oxide agent, the primary hydroxyl groups present are first oxidized.
If, on the other hand, it is desirable that these primary hydroxyl groups or other oxidizable groups remain, they must be converted by transformation into such groups which can be converted back to hydroxyl groups, for example by hydrolysis. This can be carried out, for example, by partial esterification, halogenation and the like, or, more preferably, by partial etherification, for example by reaction with triaryl-methylhalides which, in the presence of suitable working methods, react with the primary hydroxyl group, but not with the secondary one, in all of these by conversion into such groups which are not essentially attacked by oxidizing agents,
It is evident that it is also possible to start at the beginning of hydroxyl derivatives with partially substituted hydroxyl groups and thus to arrive at the corresponding oxohydroxy derivatives, such as esters, ethers or the like.
The final preparation of the reaction products takes place according to known physical or chemical methods, for example
<Desc / Clms Page number 4>
by recrystellization, sublimation, adsorption or reaction with so-called oetone reagents, such as phenyl-hydrazine, semi-carbazide, hydroxylamine and the like.
The following examples serve to illustrate the invention: Example 1:
0.32 gr. of tetrahydroxy-pregnene are dissolved in 9.3 cm3 of oyolohexanone and heated to 100. After addition of 0.9325 gr. of aluminum isopropylate, the whole is heated, for 15 subsequent minutes, at 100 ° C., while a slow stream of nitrogen is passed through the liquid.
Finally, the oyolohexanone is removed by steam distillation, and the residue is treated with ether. After acidification with dilute sulfuric acid, the ether is lifted from sodium carbonate and with dilute water solution, dried and evaporated.
When the residue obtained is tested on a cat having no adrenal glands, it shows an increased activity compared to the starting material.
The oxidation can also be carried out with ohromic acid, but in this case it is recommended to protect the double bond of the ring against the action of oxidizing agents by adding bromine. Instead of using chemical oxidation means, one can also proceed as follows:
The solution of # 5,6-tetrahydroxyprégnane-3.17.20.21 in aqueous dioxane is introduced into the pressed juice obtained from brewer's yeast. Then, the mixture is inoculated with acetobacter suboxydane and maintained, for about 14 days, at 25-30 ° C. The reaction mixture is then extracted with ether. The ethereal solutions are washed with a solution of sodium carbonate in water and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is treated with Girard reagent, and gives, from reoristallization of acetone di-
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
Read 40 Example S: Tetrehydroxy-prregnene is converted in a known manner to 1-mono-tritylether, for example by treatment with an amount of trityl chloride calculated for etherification of a hydroxyl group. The process is now continued as described for example 1, so that, after separation
EMI5.2
ration of ether, 3 f0dioeto17, f1-dihydroxy pregnene are obtained.
Example 3
EMI5.3
0.1 gr. of Il-hyd1: 'oxy-pregnendionEl is boiled in the reflux device in a glyoerol bath for 15 hours at 110 ° C. of bath temperature, with 0.1 g of iso-
EMI5.4
aluminum propylene and a mixture of 4 om3 of benzene and 1 omS of oetone seo. Then the reaction solution, after addition of ether, is extracted with dilute sulfuric acid, the ethereal solution is washed several times with water and, after drying. it is evaporated.
The oxidation product is
EMI5.5
obtained in the form of a light oil from which, by reorisllsa tion, the l-eldehydo pregnenâionē3, a0 can be isolated. by a similar oxidation of lwhydroxy¯pregnenol3N oj2-t4O9 one can, in the same way, produce the same 21-eldehydcrpregnendi one-3. 0.
Example 4: 1 gr. of g..dihydroxy-.3.7ethinylaldrostene is dissolved in 500 cm3 of ether. and the solution is concentrated to about 300 cc. After addition of 150 om3 of carbon tetrachloride and a trace of pyridine, one adds, during
EMI5.6
for one hour, with stirring, at a temperature of 0-boct and dropwise, üt5341 g of bromine dissolved in 60 ounces of carbon tetrachloride. Finally, the whole thing is evaporated under
EMI5.7
vacuum to 80 "86" C. and the distillation residue is ground with methanol to give 1.25 gr. dibromide to point
<Desc / Clms Page number 6>
fusion 122-125 C.
1.2 gr. of the dibromide obtained is dissolved in 75 om3 of dry ether and, after addition of 0.7 g of osmium tetroxide, the mixture is left to stand for 140 hours. for separation and debromination, the pre-titrated osmium ester is removed in 440 cm3 of aqueous alcohol at 50, and the solution, after addition of 11 gr. of sodium sulphite and 5.5 gr. of zinc dust, is heated to a boil for% 1/3 h. while stirring and passing nitrogen through.
The product is then filtered off from the separated sodium osmium sulfite and the filtrate is; extracted at. ether. The residue (200 mgr) remaining after evaporation of the ether is purified by crystallization from acetone-water. The resulting substance, whose melting point is 205 C, exhibits all the properties of hormones of the adrenal cortex. 2.66 gr. of the substance thus obtained are heated to 110 0 in 110 cm3 of toluene and 20 cm3 of cyclohexanone. then introduced 2.66 gr.
aluminum isopropylate and the reaction solution is maintained for 1 hour at 110 ° C. bath temperature,
The product is then distilled in the presence of steam until no more oyolohexanone passes. The residue from the distillation is removed with ether, the ether is washed with sulfuric acid, diluted and with water.
After evaporation of the ether, it is first precipitated ..., ethinyl-testosterone with a melting point of 260 C. From the evaporated mother liquors, acetone is obtained by recrystallization, a substance with a melting point. 230-233 C. Tried for Cortin's experiment on a cat not having large adrenals, this product is fully active in an amount of 1 mgr.
<Desc / Clms Page number 7>
Example 5:
EMI7.1
under mgr. of pregnene-triol- (X? t0 # 1-on- (3) is added, in 10 cor g of pyridine.
To this solution is added 400 mgr. of triphenylohloromethane (1.1 mol.) and the mixture is heated for 1 hour in a boiling water bath, Then the pyridine is removed by vacuum distillation, the residue is dissolved in ether, The ethereal solution is lifted with
EMI7.2
sodium bisulfate, sodium bioarbonate and water.
After evaporation of the ether, the residue is reoüsstellisé starting from oéwo11e. The product obtained has a melting point of I 98% ooc.
The oxidation of this compound is carried out in the same manner as described for Example 3.
EMI7.3
In order to oxidize the mono-tritylether, one can also proceed as follows:
The ether is dissolved in glacial acetic acid; at. To this solution was added a solution of ohromium trioxide in 95% acetic acid. then the mixture is left to stand for 12 hours, at room temperature. The excess chromium trioxide is removed by adding methyl alcohol to the solution and then the trityl residue is dissociated by treating the mixture. with a solution of hydrochloric acid in glacial acetic acid.
After removal of the
EMI7.4
triphenylQethyl chloride, the remaining solution is extracted with ether, the ether solution is lifted with a solution of baking soda and with water, and then evaporated
EMI7.5
at. sJ.o (Ji1ié. From the residue we can isolate the Il 4.6..pregn'ned10ne "'3.0d3o119.1.
Instead of hydrochloric acid, it is also possible to use for the dissociation of the trityl residue, hydrobromic acid, preferably dissolved in an indifferent organic solvent or sulfonic acid, preferably dissolved.
EMI7.6
in loool / dU dioxene or any other organic solvent
<Desc / Clms Page number 8>
soluble in water.
Example 6:
100 mgr. of # 4,5-pregnendione- (3,20) -ol-21 are below in a mixture of 4 om3 of toluene and oyolohexanone and boiled for 15 minutes by introducing seo nitrogen, free of oxygen, we then added 52 mgr. of aluminum isopropylate and the mixture is kept boiling in the reflux apparatus for 4 hours.
After allowing the mixture to cool in a stream of nitrogen, it is diluted to 500 cm3 with freshly diluted ether, stirred vigorously in the presence of 1 n hydrochloric acid, washed with water until neutral reaction. and subjected to steam distillation; The residue is dissolved in ether, the ethereal solution is evaporated to zero and the residue is dried in vacuo. we thus obtain 76 mgr. of a substance which in the cat experiment shows about twice the activity of Cortin as a starting material.
From the ethereal solution of this substance, one can isolate with a solution of dilute sodium carbonate other quantities of an acid fraction, one then isolates # 4,5-pregnendione- (3) - a1-21, and it It is then obviously necessary to take all precaution not to oxidize the aldehyde and it can be purified by recrystallization, ohromatographic analysis, sublimation or the like. Instead of cyclohexanone, other ketones can be employed as hydrogen scavengers, such as, for example, benzophenone or the like.
It is evident that other changes and variations can be made in the reaction conditions in the starting materials employed, the solvents used, the temperature and time of the reaction, the finishing work and the removal of sub. -products and the like, just as is generally known to those skilled in the art. for example, at
<Desc / Clms Page number 9>
instead of the aforementioned ways of wasting away, one can use
EMI9.1
liser tetra-hydroxy and trihydxay-pregn8naw compounds which contain oxygen or hydroxy groups in the 11 or 1% position, such as A 4.5 "'pregnenetro3.aO-dione ... 11. 17 .:' 0-tri 01, le, L1.5pregnane., 11.0-trione 17.1odiol or the like.
All of these variations can be made in accordance with the principles set out above and in the claims.
Claims,
1.- process for the preparation of oyolopentano- compounds
EMI9.2
p olyhydrophé # nthrene. in which polybydrooxy compounds of the oyolopentano..polyhyâro-phbanthr8ne series, which have a side chain with at least two hydroxy groups or at least one hydroxyl group and one oxygen atom following and are substituted in the chain. cyclic system by at least one hydroxyl group or oxygen, are subjected to the action of such
EMI9.3
oxidizing agents or dehydrogenating agents which are capable of converting primary or secondary alcohol groups into erbonyl groups,
EMI9.4
8. "irooéoeé as claimed in 1,
in which compounds having a side chain at the 17 carbon atom are used as the starting manner.
3.- process as claimed in 1 or 2, in which
EMI9.5
as a starting material, saturated or unsaturated pregnant compounds are used.
4, - proceeds as claimed in 3, in which we use
EMI9.6
as starting material 3,17.80.% 1-% rahyàroxy-pregnene.
5. "Process as claimed in $ 3 in which LsWl hydrasywpregnendione is used as starting material. G.0.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.