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Description

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procédé de préparetion de OOalp08és CWGIQpentano-polyhydrqc4 phénanthrène.
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Il est connu que l'on peut obtenir des eompogé! polyhydr-#:y de la série OYolOp6nt8Uo-pOlyhyclro-phénanthrène qui oontiert- nent , dans le système cyclique et dans le chaîne latérale, plus de deux groupes hydroxyles ou deux groupes hydroxyles et des atomes d'oxygène. qui sont directement attaches aux ato-
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mes de oerbone du système nucléaire des composés cyolopenteno sapolyhydro-phénenthrène.

Conformément: à la présente invention, on peut obtenir des composes d'une valeur physiologique particulière quand les groupes hydroxyles primaires ou secondaires, qui sont présents dans la molécule des composes polyhydroxy de la série oyclo- pentano-polyhydro-phénenthrène, sont oxydes ou déhydrogénés en groupes oxo, soit individuellement ou collectivement.

De cette manière, on obtient les composés qui présentent, par exemple, l'effet de l'hormone du oortex surrénal. on peut utiliser oomme matière de départ tous les compo- sés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène, qui contiennent une chaîne latérale ayant au moins deux groupes hydroxyles ou au moins un groupe hydroxyle et un atome d'oxygène, et qui sont, en outre, substitués dans le système cyclique par au moins un groupe hydroxyle ou de ltoxygène, c'est-à-dire, par exemple, des composés des séries aetiooholane, prégnane, oestrane, hydro-oestrane et leurs stéréo-isomères, homologues et similaires.

on obtient des composés de valeur particulière à partir de tels composés dans lesquels la chaîne latérale est à l'atome carbone 17. Le système cyclique lui-même peut *être saturé ou non-saturé e,dans ce dernier cas, il est à recommander de protéger les doubles liaisons,qui sont présentes intermédiairement, oontre l'ettaque par les agents d'oxydation, par exemple par attachement d'halogène, d'hydride halogène et autres moyens connus. Les dcâbles liaisons peuvent finalement 'être réinstallées, par exemple, par l'action d'agents capables de séparer l'halogène ou l'hydride halogène.

Comme agents d'oxydation peuvent convenir tous les oompo- sée qui sont capables de déhydrogéner des groupes hydroxyles primaires ou secondaires, on peut mentionner, par exemple: l'acide chronique, les bichromates en solution acide, les aleslis ou des permanganates de terre alcaline, des peroxydes comme

du peroxyde de plomb, clos métaux, tels du noir de platine ou des oxydes métalliques, par exemple de l'oxyde de cuivre, si l'on désire, sous pression réduire, en présence de gaz inerte et/ou en combinaison aveo des preneurs d'hydrogène, des alcalis métalliques, en particulier des alcoolats d'aluminium, tels que les propylates ou butylates d'aluminium en préaenoe de composée carbonyles, oomme le oyolohexanone ou l'aoétone,

selon la méthode d'échange de phases d'oxydation oonnue par l'ouvrage de Meerwein et co-auteurs. Dans ce cas, la protection de la double liaison du cycle au moyen d'halo- gène ou d'hydride d'halogène n'est pas nécessaire.

L'oxydation des groupes hydroxyles présents dans la molécule des composés cyclopentano-polyhydro-phénanthrène peut être partiellement exécutée. Dans ce cas, par l'application de quantités calculées de l'agent d'oxyde tien, les groupes hydroxyles primaires présents sont d'abord oxydés.

Si, d'autre part, il est désirable que oes groupes hydroxyles primaires ou autres groupes oxydables restent, ils doivent être convertis par transformation en tels groupes qui peuvent à nouveau être convertis en groupes hydroxyles, par exemple par hydrolyse, Ceci peut être exécuté, par exemple, par estérification partielle, halogénation et similaire, ou,mieux encore, par éthérification pa rtielle, par exemple par réaction avec des triaryl-méthylhalides qui, en présence de méthodes de travail appropriées, réagissent aveo le groupe hydroxyle primaire, mais non pas aveo celui-secondaire, en tous ces par conversion en tels groupes qui ne sont pas essentiellement attaqués par les agents d'oxydation,

il est évident qu'il est aussi possible de débu.cer au commencement de dérivés hydroxyles avec des groupes hydroxyles partiellement substitués et d'arriver ainsi aux dérivés oxohydroxy correspondants, tels les esters, éthers ou similaires.

La préparation finale des produits de réaction a lieu selon des méthodes physiques ou chimiques connues, par exemple

par recristellisation, sublimation, adsorption ou réaction avec des réactifs soi-disant oétones, tels le phényl-hydrazine, le semi-carbazide, l'hydroxylamine et similaires.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention: Exemple 1:
0,32 gr. de tétrahydroxy-prégnène sont dissous dans 9,3 cm3 de oyolohexanone et l'on chauffe à 100 . Après addi- tion de 0,9325 gr. d'isopropylate d'aluminium, le tout est chauffe,pendant 15 minutes subséquentes, à 100 C, cependant qu'on fait passer un lent courant d'azote à travers le liquide.

Finalement, le oyolohexanone est enlevé par distillation dans de la vapeur , et le résidu est traité à l'éther. Après acidi- fioetion avec de l'acide sulfurique dilué, l'éther est levé de carbonate de soude et avec de avec une solution diluée @ l'eau, séché et évaporé.

Quand le résidu obtenu est expérimenté sur un chat n'ayant pas de glandes surrénales, il présente une activité agrandie en comparaison avec la matière de départ.

L'oxydation peut également *être effectuée avec de l'acide ohromique, mais, dans ce cas, il est à recommander de proté- ger la double liaison du cycle contre l'action des agents d'oxydation en ajoutant du brome. Au li eu d'utiliser des moyens d'oxydation chimiques, on peut également procéder de le manière suivante :
Le solution de #5,6-tétrahydroxyprégnane-3.17.20.21 en dioxane aqueuse est introduite dans le jus pressé obtenu à partir de levure de bière. Ensuite, le mélange est inoculé avec de l'acétobactère suboxydane et maintenu, pendant envi- ron 14 jours, à 25-30 C. Le mélange de réaction est alors extrait à l'éther. Les solutions éthérées sont lavées avec une solution de carbonate de soude dans de l'eau et évaporées à siccité sous vide.

Le résidu est traité avec du réactif Girard, et donne, à partir de reoristallisation d'acétone di-

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lue 4ô Exemple S : Le tétrehydroxy-'prégnène est oonverti d'une manière connue en 1-mono-trityléther, par exemple par traitement aveo une quantité de ohlorure de trityle calculée pour éthérifioa- tion d'un groupe hydroxyle. Le procédé est maintenant poursuivi tel que déorit pour l'exemple 1, de façon que, après sépa-
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ration de l'éther, on ob ti ent le 3 f0dioéto17,f1-dihydroxy pregnène.

Exemple 3
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0,1 gr. de Il-hyd1:'oxy-pregnendionEl est mis en ébullition dans l'appareil à reflux dans un bain de glyoérol, pendant 15 heures à 110 0 de température de bain, avec 0,1 gr d'iso-
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propy1ete d'aluminium et un mélange de 4 om3 de benzène et 1 omS da oétone seo. Ensuite, la solution de réaction, après ad -dition d'éther, est extraite avec de l'acide sulfurique dilué, la solution éthérée est lavée plusieurs fois avec de l'eau et, après séohage . elle est évaporée.

Le produit d'oxydation est
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obtenu sous forme d'une huile légère dont, par reorisllsa tion, on peut isoler le l-eldéhydo pregnenâione¯3,a0. par une oxydation analogue du lwhydroxy¯pregnenol3N oj2-t4O9 on peut, de la même manière, produire le même 21-eldéhydcrpregnendi one-3. 0.

Exemple 4: 1 gr. de g..dihydroxy-.3.7éthinylaldrostène est dis- sous dans 500 cm3 d'éther. et la solution est concentrée à environ 300 cm3. Après addition de 150 om3 de tétrachlorure de carbone et d'une trace de pyridine, on ajoute, pendant
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une heure, en agitant, à la température de 0-boct et gouéte à goutte, üt5341 gr, de brome dissous dans 60 omz de tétra- chlorure de carbone. Finalement, le tout est évaporé sous
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vide à 80 " 86"C. et le résidu de distillation est moulu avec du méthanol, on obtient 1.25 gr. de dibromure à point

de fusion 122-125 C.

1,2 gr. du dibromure obtenu est dissous dans 75 om3 d' éther sec et, après addition de 0,7 gr de tetroxyde d'osmium, on laisse reposer pendant 140 heures. pour séparation et débromination, l'ester d'osmium préoi -pité est enlevé dans 440 cm3 d'alcool aqueux à 50 , et la solution, après addition de 11 gr. de sulfite de soude et 5,5 gr. de poussière de zinc, est chauffée à ébullition pen- dent % 1/3 h. tout en agitant et en faisant passer de l'azote.

Le produit est alors filtré du sulfite sodique d'osmium séparé et le filtrat est; extrait à. l'éther. Le résidu (200 mgr) restant après évaporation de l'éther, est épuré par cristalli- sation à partir d'acétone-eau. La substance obtenue, dont le point de fusion est 205 C, présente toutes les propriétés des hormones du cortex surrénal. 2,66 gr. de la substance ainsi obtenue sont chauffés à 110 0 dans 110 cm3 de toluène et 20 cm3 de cyclohexanone . on introduit alors 2,66 gr.

d'isopropylate d'aluminium et la solution de réaction est maintenue pendant 1 heure à 110 C de température de bain,
Le produit est alors distillé en présenoe de vapeur jusqu'à ce qu'il ne passe plus de oyolohexanone. Le résidu ci* distillation est enlevé à l'éther, l'éther est lavé avec de l'acide sulfurique, dilué et avec de l'eau.

Après évaporation de l'éther, il est d'abord précipité..., de l'éthinyl-testostérone à point de fusion 260 C. Des eaux mères évaporées, on obtient, par recristallisation l'acétone, une substanoe à point de fusion 230-233 C. Essayé pour l'expérience de Cortin sur un chat n'ayant pas de grandes surrénales, ce produit est entièrement actif dans une quantité de 1 mgr.

Exemple 5 :
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sous mgr. de pregnène-triol-(X?t0#1-on-(3) on ajoute , sous dans 10 cor g de pyridine.

A cette solution on ajoute 400 mgr. de triphény3ohlorométhane (1.1 mol.) et l'on chauf- fe pendent 1 heure dans un bain d'eau bouillante, Ensuite, la pyridine est enlevée par distillation sous vide, le résidu est dissous dans de l'éther, La solution éthérée est levée avec
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du bisulfate de soude, du bioarbonate de soude eie de l'eau.

Apres évaporaoion de l'éther, le résidu est reoüsstellisé à par -tir dte oéwo11e. Le produit obtenu est à un point de fusion de I,98 ao0oc.

L'oxydation de ce compose est effectuée de la même maniére que décrit pour l'exemple 3.
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Afin d'oxyder le mono-trityléther, on peu également pro- céder de la manière suivante:
L'éther est dissous dans de l'acide acétique glacial; à. cette solution, on a joute une solution de trioxyde de ohrome dans de l'acide acétique à 95%. puis le mélange est laissé au repos pendant 12 heures,, à le température de la chambre, L'excès de trioxyde de chrome est enlevé par addition d'alcool méthylique à la solution et ensuite le résidu trityle est dis- socié en traitant le mélange avec une solution d'acide ohlorhy- drique dans de l'acide acétique glacial.

Après enlèvement du
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ohlorure triphény1Qôthyle, la solution restante est extraite à l'éther, la solution d'éther est levée avec une solution de bicarbonate de soude et avec de l'eau, et évaporée ensuite
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à. sJ.o(Ji1ié. Du résidu on peut Isoler le Il 4.6..pregn'ned10ne"'3.0d3o119.1.

,Au lieu de l'acide chlorhydrique, on peut également employer pour la dissociation du résidu trityle, de l'acide bromhydrique, de préférence dissous dans un solvant organique indifférent ou de l'acide sulfonique, de préférence dissous
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dans de l'l'sloool/dU dioxene ou tout autre solvant organique

soluble dans l'eau.

Exemple 6:
100 mgr. de #4,5-pregnendione-(3,20)-ol-21 sont dessous dans un mélange de 4 om3 de toluène et de oyolohexanone et mis en ébullition pendant 15 minutes en introduisant de l'azote seo, libre d'oxygène, on a joute ensuite 52 mgr. d'isopropylate d'aluminium et le mélange est maintenu en ébullition dans l'appareil à reflux pendant 4 heures.

Après avoir laissé le mélange se refroidir dans un courant d'azote, il est dilué à 500 cm3 aveo de l'éther fraîchement dilué, fortement agité en présence d'acide chlorhydrique 1 n, lavé avec de l'eau jusqu'à réaction neutre et soumis à une distillation à la vapeur ; lerésidu est dissous dans de l'éther, la solution éthérée est évaporée à siooité et le résidu est séché sous vide. on obtient ainsi 76 mgr. d'une substance qui présente,dans l'expérience sur le chat, environ deux fois l'activité de Cortin comme matière de départ.

De la solution éthérée de cette substance, on peut isoler avec une solution de carbonate de soude dilué d'autres quantités d'une fraction acide, on isole alors du #4,5-pregnendione-(3)- a1-21, et il est alors évidemment nécessaire de prendre toute précaution pour ne pas oxyder oet aldéhyde, il peut 'être épuré par recristallisation, analyse ohromatographique, sublimation ou similaire. A la place du cyclohexanone, on peut employer d'autres cétones comme preneurs d'hydr ogè ne, tels, par exemple, du benzophénone ou similaires.

Il est évident que d'autres changements et variantes peuvent être faits dans les conditions de réaction dans les ma- tiares de départ employées, les solvants utilisés, la température et la durée de la réaction, le travail de finissage et l'enlèvement des sous-produits et similaires, tout comme cela est généralement connu par l'homme de métier. par exemple, au

lieu des manières de dépéri mentionnées ci-devant, on peut uti-
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liser les composes tétra-hydroxy et trihydxay-pregn8naw qui contiennent de l'oxygène ou des groupes hydroxy en position 11 ou 1%, tels que le A 4, 5"'pregnènetro3.aO-dione...ll. 17.:'0-tri 01, le ,L1.5pregnàne.,11.0-trione 17.1odiol ou similaires.

Toutes ces variantes peuvent 'être faites en concordance avec les principes exposés ci-devant et dans les revendications.

Revendicati ons,
1.- procédé pour la préparation de composés oyolopentano-
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p olyhydrophé#nthrène . dans lequel des composes polybydrcxy de la série oyolopentano..polyhyâro-phbanthr8ne , qui aontin- les nent une chaîne latérale avec au moine deux groupes hydroxy les ou au moins un group e hydroxyle et un atome d' oxygène suiva nt et sont substitués dans le système cyclique par au moins -un grou- pe hydroxyle ou de l'oxygène, sont soumis à l'action de tels
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agents d'oxydation ou agents de déhydrogên.ation qui sont capa- bles de convertir des groupes alcool primaire ou secondaire en groupes oerbonyles,
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8." irooéoeé comme revendiqué en 1,

dans lequel on utilise comme manière de départ des composés ayant une chaîne latérale à l'atome de carbone 17.

3.- procédé comme revendiqué en 1 ou 2, dans lequel on
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utilise comme ma cière de C1épart des composés prégnsne' saturés ou non saturés.

4,- procède comme revendiqua en 3, dans lequel on utilise
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comme matière de départ le 3,17.80.%1-%é%rahyàroxy-pregnéne.

5." procédé comme revendiqué en 3$ dans lequel on utilise comme matière de départ le LsWl hydrasywpregnendione. g.0.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

6.- prooéaé comme revendiqué de 1 à 5, dans lequel on utilise comme agents dl oxydation des alcoolats métalliques en présence de composés oxo. EMI9.7 bzz procédé comme revendiqué 'de 1 à 5. dans lequel l'cacy-' ubion est effectuée par des méthocles biochimiques. <Desc/Clms Page number 10>

8.- procédé comme revendiqué de 1 à 7. dans lequel les groupes hydroxyles présents ne sont que partiellement oxydés.

9.- procédé comme revendiqué de 1 à 8, dans lequel oertains groupes hydroxyles sont convertis avant l'oxydation en de tels groupes, qui peuvent à nouveau 'être reoonvertis en grou -pes hydroxyles.

10.- procédé comme revendiqué 'en 8, dans lequel l'agent d'oxydation est utilisé dans la quantité calculée pour l'oxyda -tion d'un nombre particulier de groupes hydroxyles.

11,- procède comme revendiqué de 1 à 5 ou de 8 à 10, dans lequel des doubles liaisons de carbone-carbone non saturées sont protégées de façon intermédiaire contre l'attaque des agents d'oxydation, par exemple par l'addition de brome. la.- procédé pour la préparation de composés cyclopentano- polyhydro-phénanthrène, en substance comme décrit dans les exemples.

Messieurs, EMI11.1 Procédé de préparation de coposés oyclopentano-polyhydro- phénanthrène.- Nous référant à la demande de brevet ci-dessus, nous nous permettons de vous signaler que quelques erreurs se présentent dans la description déposée à son appui et notamment les suivantes: EMI11.2 à la page 4, ligne 9 d'en bas "té trahyd-rovyprènane .1. , 1 doit etre: "tétrahydro:rypre:nane-3,17,?0.1 même page ligne 6 d'en bas le mot: suboxydale doit être "suboxydms.. page 8 ligne 20 d'en haut "pregnendione-(3)-" doit être:

"prepnendione- (3,20)-" EMI11.3 page 9 ligne 4 d'en haut "pregnéne-3.T10-dione-11,17.20-triol" doit être "prenène a.0-dione-11.17."l-trial Etant donné qu'il n'y a pas moyen de faire ces corrections dans le texte déposé, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.

-L'Administration est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet correspon- EMI11.4 dant, en vertu de la lettre Ministérielle du 15 mai 1955 no4052/5899.

Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et nous vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative dans cette affaire.

En vous remerciant, nous vous présentons, Messieurs, l'assurance de notre haute considération.