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Procédé de préparation de di-(inoarylsulfone)-amides.
La présente invention a trait à des procédés de préparation de di-(aminoarylsulfone)-amides.
L'invention vise plus particulièrement des procédés pour l'obtention d'aminodisulfone-amides, dont certaines présentent des propriétés thérapeutiques ex- trèmement intéressantes pour la lutte contre les bacté- ries et les virus.
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L'invention n'est aucunement limitée à des ami- nodisulfone-amides particulières, et couvre très généra- lement des composés ayant la formule générale suivante:
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dans laquelle R désigne un radical organique contenant un groupe amino, ou un groupe amino substitué) R' est un radical organique, et X représente un hydrogène, un radical métallique ou un radical organique.
Bien que l'invention ne soitpas limitée aux
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di-(&linorYlsulfone)-&ides, cette catégorie constitue une catégorie préférée et correspond à la formule ci- dessus, lorsque R et R' représentent tous deux des groupements aminoaryle. Cette catégorie préférée comprend certains des agents thérapeutiques les plus actifs, dont la présente invention doit couvrir les procédés de fabrication.
La plupart des composés meilleur marché appartien- nent aux sérier benzénique et naphtalénique, :!lais l'in-
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vention n'e:t pas liuitée aux composés mono- et dinucl- aires et comprend au contraire les conposés tri- et poly- nucléaires, tels que ceux des ééries de l'anthracène, de la phénanthrène, de la fluorène et analogues,
La position du groupe amino par rapport au ra- dical R dans la formule ci-dessus peut varier, et, con- sidérée dans ees grandes lignes, l'invention comprend é- galement des composés dans lesquels le groupe amino occu- pe la position ortho, méta- ou para- par rapport au grou- pe SO2, dans le cas de composés mononucléaires et,
dans les positions [alpha] ou dans le cas de composés naphtaléniques.
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Dans le cas de composés aliphatiques, le groupe peut être situé en n'importe quel point dans la chine. Pour les emplois thérapeutiques, les composés dans lesquels le groupe amino est en position para- par rapport au groupe SO2 auront en général la p référence. Dans le cas où il s' agit de produits intermédiaires pour colorants azorques, d'autres positions du groupe amino seront souvent préfé- rables.
Etant donné l'emploi auquel sont plus particu- lièrement de'stinés les composés objets de l'invention, il est habituellement désirable, bien que non essentiel, que ces composés soient solubles, et on donnera de ce fait la préférence à des composés dans lesquels le term X de la formule ci-dessus est constitué par un métal alcalin, du magnésium, du calcium ou par d'autres bases formant des produits solubles.
Pour de nombreux emplois, il n'est pas nécessai- re d'avoir une solubilité élevée, et on pourra employer des sels d'autres bases, qui sont insolubles ou peu solubles.
Parmi ces bases, on peut citer les métaux lourds, tels que l'argent, l'or, le mercure, le bismuth, l'antimoine, le plomb, l'aluminium, le fer et les composés arsenicaux sus- peptibles de former des sels. D'autres composés insolubles comprennent les composés alkylés et arylés dans lesquels l'alkyl ou l'aryl remplace l'hydrogène restant du groupe amino. La possibilité de préparer des selsde métaux lourds et des composés semblables présente une importance considérable au point de vue thérapeutique, du fait que beaucoup de ces métaux exercent une action très énergique sur les bactéries ou autres organismes susceptibles de
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produire des maladies.
De tels composés, dans lesquels l'action bactériostatique des diaminoarylsulfonamides est renforcée ou aidée avec des métaux bu composés mé- talliques thérapeutiquement actifs, tels que les arsé- nicaux par exemple, augmentent considérablement le dhamp d'application des composés objets de l'invention.
Pour les emplois thérapeutiques, il est en gé- néral préférable d'employer un milieu pratiquement sou- tre ; de ce fait, les sels seront dans cet emploi préférés aux acides ; pour d'autres emplois, par exemple pour des produits intermédiaires de colorants azoïques, les' composés peuvent être présents sous la forme de leurs acides, (c'est-à-dire au cas où X représente de l'hydro- gène) et l'invention n'est donc aucunement limitée aux sel s.
Conformément ;\ la présente invention, des acy- laminoarylsulfochlorures sont mis en réaction avec de l' ammoniac qu avec un mono-sulfonamide. Dans le cas de com- posés dont les acylaminoarylsulfochlorures ne sont pas d' une préparation facile, on peut utiliser le nitroarylsul- fochlorure correspondant, le groupe nitro étant ultérieu- roment céduit on groupe amino. Alors que le deuxième pro- cédéest applicable à l'obtention de n'importe lequel des composés objets de l'invention, il est en général inutile, dans le cas de p-aminoarylsulfochlorures qui peuvent être obtenus ou préparés facilement, et peuvent être employés dans le premier procédé.
Les composés isomériques, méta et ortho ne sont, par contre, pas faciles à obtenir sous forme de leur acylaminosulfochlorure et la deuxième va- riante constitue de ce fait le procédé le plus pratique pour la préparation de ces produi ts.
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L'invention va être décrite ci-après en détail, en se référant aux exemples spécifiques ci-après qui oht trait à la production de composés caractéristiques de l' invention, bien que cette dernière ne soit aucunement li- mitée aux détails donnés ci-après. Sauf indication con- traire, les parties mentionnées dans ces exemples sont des parties en poids, et les parties d'eau sont des par- ties en volume.
Exemple 1 Di-(N-acétylsulfonile) -amide
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1 molécule d'ammoniac est dissoute dans 150 parties d'eau à 10 C. et on y ajoute, sous agitation énergique, 2 molécules de pâte fraîchement préparée de
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N-acétylsulfanilylchlorure. On ajoute ensuite une quan- tité suffisante d'une solution de soude caustique à 50 % pour maintenir un pH compris entre 10 et'11,5, et on a- joute de temps en temps de la glace pour maintenir la température entre 32 et 37 0. Après addition de la to-
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talité de N-acétyloulfanilylelilorure et réglage du pH à l'aide de soude caustique, l'agitation est poursuivie pendant environ une heure.
Le mélange de réaction est refroidi à 10 C et les matières solides y contenues sont séparées par fil- tration. Le précipité constitue la di-(N-acétylsulfanil)- amide sodique brut qui est purifié par recristallisation dans de l'eau chaude dans laquelle il se dissout très fa-
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cilement, La di-(N-acétylsulfanil)-amide libre peut être obtenue par acidifiçation du sel sodique avec un acide
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minéral. La diamide libre est pratiquement insoluble dans les acides dilués et fond en se décomposant à 284-286 C.
Au lieu d t employer du N-acétylfanilylchlorure et de l'ammoniac, on peut aussi Employer des quantités équimoléculaires de N-acétylsulfanilylchlorure et de N-acétylsulfanilamide, le mode opératoire étant le même, et le produit obtenu étant également le même.
Exemple2 Disulfanilamide sodique
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Le di-(N-acétylsulfanil) amide sodique décrit à l'exemple 1 est hydrolysé en faisant bouillir 1 molécule de la pate brute avec 6 molécules de soude caustique dans 200 parties d'eau, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'aug- mentation de la quantité d'amine diazotable. Le mélange d'hydrolyse est ensuite refroidi à 10 C et le disulfa- nilamine sodique brut est séparépar filtration.
Le produit brut peut être purifié par recristal- lisation dans de l'eau chaude dans laquelle ce composé est très soluble, de préférence en présence de charbon décolo- rant. Les eaux-mères peuvent être traitées avec de l'acide pour donner un pH 2 à 3, valeur pour laquelle l'amide li- bre présente sa solubilité minima.. @ @ A la température du corps humain, la solubilité de la disulfanilamide sodique dans l'eau estde 20 g par 100 cem, et à 10 C, elle taro- be à 9,6 g par 100 com. Le produit fond en se décomposant, et en présentent une colorntion bleue caractéristique, à
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des températures supérieures à 300 C.
Lors de la diazo- tation avec de l'acide nitrique, on obtient un composé tétrazoïque qui peut être copulé avec les constituants de copulation habituels pour former des colorants azoïques.
Les sels autres que le sel sodique peuvent être obtenus, dans le cas de certaines bases plus fortes, par réactin d'un carbonate ou d'un hydroxyde de la base avec la disulfanilamide et, dans d'autres cas, par double dé- composition du sel sodique de la disulfanilamide avec un sel approprié du métal.
Le tableau ci-après énumère un certain nombre de sels caractéristiques, leur procédé de préparation et leurs propriétés. L'abréviation DSA est employée pour la disulfanilamide, et SOD pour le sodium. Dans la colonne relative à la solubilité on emploie les abréviations sui- vantes: s = soluble, t = très soluble, p = peu soluble, m = moyennement soluble et tt = très fortement soluble.
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Sels de la di sul fanilami de
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<tb> Sel <SEP> Procédé <SEP> de <SEP> Aspect <SEP> Solubili <SEP> té <SEP> dans
<tb>
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préparation l 'eaJ.,.6haude lau froide
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<tb> Lithium <SEP> DSA <SEP> + <SEP> LiCO3 <SEP> petites <SEP> tiges <SEP> ou <SEP> plaques <SEP> f.s. <SEP> t.s.
<tb>
Lithium <SEP> DSA <SEP> 'rick <SEP> blanches <SEP> V..3. <SEP> test
<tb> Magnésium <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> MgCl2 <SEP> plaques <SEP> rectangulaires <SEP> Tanches <SEP> t.s. <SEP> m.s.
<tb>
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Calcium DSA + Ca(OH)2 ¯ tiges -ou aiguilles tt, s. t. s.
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<tb>
Baryum <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> BaCl2 <SEP> aiguilles <SEP> m.s. <SEP> p.s.
<tb>
Cuprique <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> CuSO <SEP> aiguilles <SEP> vert <SEP> clair <SEP> (1) <SEP> m.s. <SEP> p.s.
<tb>
Nickel <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> NiCl2 <SEP> plaques <SEP> minces <SEP> vert <SEP> pâle <SEP> tt.s. <SEP> t.s.
<tb>
Argent <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> AgNO3 <SEP> grains <SEP> blancs <SEP> (2) <SEP> p.S. <SEP> t.p. <SEP> s. <SEP>
<tb>
Plomb <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> Pb(NO3)2 <SEP> petites <SEP> aiguilles <SEP> blanches <SEP> p.s. <SEP> t.p.s.
<tb>
Mercurique <SEP> Sod.DSA <SEP> ¯ <SEP> HgCl <SEP> ' <SEP> plaques <SEP> diamantées <SEP> blanches <SEP> p.s. <SEP> t.p.s.
<tb>
Bismuth <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> Bi(NO3)3 <SEP> aiguilles <SEP> blanches <SEP> t,p,s. <SEP> t.p.s.
<tb> dans <SEP> de <SEP> la <SEP> glycérine
<tb> Aluminium <SEP> Sod. <SEP> DSA <SEP> + <SEP> Al2 <SEP> (SO4) <SEP> 3 <SEP> tiges <SEP> et <SEP> aiguilles <SEP> blanches <SEP> -Des, <SEP> topos*
<tb> Ferrique <SEP> Sod.DSA <SEP> + <SEP> FeCl@ <SEP> flocons <SEP> jaune <SEP> clair <SEP> pose <SEP> t,p. <SEP> s. <SEP>
<tb>
Ammonium <SEP> DSA <SEP> + <SEP> NH4OH <SEP> aiguilles <SEP> blanches <SEP> t.s. <SEP> t.s.
<tb>
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Diéthyl ammonium DSA + (Q2H 2,ill prissaes rectangulaires c.s. D.S.
Mono-n-amyl amionium DSA + c Xll %d2 tétraèdres et segtfients sphériques s. p,s.
Di-n-amyl anunoniiarii Sod.DSA + (Co'I11)2Lit'1 f- 1 0 0oiis il ;.i.i 1 t.p.s.
Triethanol amfaonium DSA + (HO.CH2.I)ïT sirop difficilement cristàlli- tt.s. tt.s.
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<tb> sable
<tb>
(1) En solution froide, se précipite sous forme d'écailles bronzées qui se transforment spontané:nent en aiguilles vert clair, (2) Paraisseat être Iras stables à la lumière.
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Exemple 3 Dimétanilamide
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1 molécule de métanitrobenzènesulfonamide est dissoute dans 1600 parties d'eau contenant 16 parties de carbonate de soude et 30 parties de soude caustique, à la température de 45 C. On ajoute ensuite, pendant une
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demi-heure, 1,5 molécule de métanitrobenzènesulfocllloru- re, en maintenant un pH 10 à 11, par addition adéquate de solution de soude caustique. Pendant la réaction, la tem- pérature est maintenue entre 45 et 60 C, et après la fin de la réaction, on continue à agiter encore pendant une heure. Le mélange est ensuite refroidi, le produit brut est séparé par cristallisation et filtré. La purification est effectuée par recristallisation dans de l'eau et four-
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nit la di-(métani txobenzénesulfone) -amide sodique.
Le nitro-composé tel que produit suivant le procédé qui vient d'être décrit est réduit dans deux fois et demi son poids d'ammoniac à 28"%, en faisant passer un courant d'hydrogène sulfuré 'dans la suspension, soumise à une agitation énergique. On refroidit au début, mais lors- que la réaction ralentit, le mélange est chauffé à une é- bullition lente sous un condenseur à reflux, en continuant à faire passer l'hydrogène sulfuré pendant une heure. Lors- que la réaction est pratiquement terminée, on fait passer de l'air dans la solution chaude poàr enlever les sels d' ammoniac et oxyder les sulfures en soufre. Le mélange est ensuite rendu alcalin à l'égard de la phénolphtaléine avec
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de la soude caustique et le soufre est séparé par filtra- tion.
On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique pour ame- ner le pH de la solution clarifiée à une valeur de 4,5 à 5 et la dimétanilamide brute est séparée par filtration.
La purification s'effectue par recristallisation à partir d'une solution alcaline, de préfétence après traitement avec du charbon actif. Au dessus de 3300 le produit fond en se décomposant pour former un liquide bleu-vert foncé.
Exemple 4
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Lréta!1i trobenzèneslllfone-(N-métazi trobenzènesul fonyl sul fanil)- ami de
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1 molécule de sulfanilamide est mise en suspen- sion dans 500 parties d'eau et on y ajoute sous agitation et progressivement 2 molécules de métanitrobenzènesulfonyl- chlorure. On maintient un pH 9 à 11, par addition de soude caustique à 50 %, suivant les nécessités, la température étant maintenue à 40 à 50 C par addition de glace.
Après addition complète et réglage du pH, le mélange de réaction est agité pendant une heure, puis fortement acidifié, après
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quoi le précipité de métanitrobenznesulfonyl-(N-métaizitro.. benzènesalfonesL1lfanil) -m'nide brute est séparé par filtra- tion
Exemple5
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Uétanil-{N-métanilylsulfanil) -e..'11ide sodique
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Le nitro-composé tel que produit à l'exemple 4 est dissous dans 800 parties d'ammoniac fort et est réduit en y faisant passer un courant rapide d'hydrogène sulfuré, d'abord en refroidissant, puis en chauffant, jusqu'à amener le mélange de réaction au voi si nage de l'ébullition, Après avoir fait passer l'hydrogène sulfuré pendant environ 1 heure et demie,
on fait passer de l'air dans le mélange de méduction pour éliminer les restants d'hydrogène sulfuré et oxyder le sulfure d'ammonium produitafin de le trans- former en soufre. Ce dernier est séparé par filtration, le filtrat est acidifié et le produit brut est séparé par fila tration. La purification s'effectue en dissolvant le pro- duit brut dans une solution de soude caustique, neutrali- sée au pH 7 ; on sépare ensuite par filtrage les matières
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uoiidoa, on traite avec du OhD.l'&-Ol1 dooolorûnb ost on rôpi<6- cipite avec de l'acide. Le cas échéant, le produit purifié peut être dissous dans une très petite quantité d'eau chau- de, additionné de soude caustique et réduit à un pH 7.
Lors du refroidissement, le sel sodique se sépare par cris- tallisation et peut être soumis à une purification complé- mentaire, jusqu'à obtention d'une blancheur totale, par re- cristallisation dans de l'eau chaude. La titration au ni- trite fournit un poids équivalent de 251 contre un équiva- lent théorique de 252.
Exemple6
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Di-(AT-sulfanilylsulfanil)-amide trisodique
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1 molécule de disulfanilamide sodique, préparée comme indiqué à l'exemple 2 est dissoute dans 1700 parties d'eau. On ajoute 50 parties de carbonate de soude puis on introduit sous agitation 2,2 molécules de pâte d'acétylsul- fanilylchlorure fraîchement préparée, en maintenant un pH 8 à 10, par addition des quantités voulues de soude caus- tique à 50 %. La température est maintenue à 35 à 40 C @ par refroidissement extérieur, et l'agitation à la même température est poursuivie pendant 2 heures, après la fin de l'addition de l'acétylsulfanilylchlorure.
Le mélange de réaction est alors chauffé à 90 C, clarifié, et le liquide clarifié est ncidifié avec onviron 400 parties d' acide chlorhydrique concentré. Le sel précipité est séparé par filtration et le filtrat est rejeté.
La pâte est hydrolysée par ébulli ti on pendantune demi-heure avec 1200 parties d'acide chlorhydrique à 18 % après dissolution complète. Le mélange de réaction est ensuite neutralisé avec de la soude caustique à un pH 4 à 5 ; il se dépose alors une masse goudronneuse. Cette masse est dissoute dans une quantité minima d'eau chaude conte- nant une quantité suffisante de soude caustique à 50 % pour porter le pH à 9 à 10 ; on ajoute ensuite du charbon décolo- rant pour clarifier la. solution, on refroidit le mélange et on ajoute 3 volumes d'alcool. Le produit cristallin qui précipite est séparé par fil tra tion etlavé à l'alcool.
La
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1>u.t'lt'.lurLt.lc>tt peut. v'r1'L'cctw<. 1,." dinnolntioll iilp <1 t, ,lc dnnn de faibles quantités d'eau chaude, traitement avec du char- bon décolorant et précipitation avec de l'alcool. Le pro- duit ainsi obtenu constitue un mélange des sels disoique et trisodique, et une titration au nitrite montre un poids
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moléculaire de 698, correspondant à un poids théorique de 703 pour le sel tris odique. L'analyse par rapport au sodium donne 9,5 %, contre 9,81 % correspondant à la théorie.
Exemple7
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S LÜ fe.nil- (N -s LÜ fe.nilyl s.ul fanil) -amide sodique
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1 molécule de sulfanilamide est dissoute dans 1000 parties d'eau à 35 C avec addition d'une quantité suffisante de soude caustique pour porter le pH à 11. On ajoute ensuite pendant 20 minutes 2,4 molécules de pâte
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fra:i: éhen.t,:'>J:;.4i':e':.d'ac tyl sul fanil ylc hl Orure, en main- tenant un pH 10 à 11 par addition des quantités voulues de solution de soude caustique de 50 %. De temps en temps, on ajoute des quantités suffisantes de glace pour maintenir la température à 35 à 45 C, et on continue à agiter pen- dant une heure après la fin de l'addition.
Le produit est hydrolysé par addition de 200 par- ties de soude caustique au mélange de réaction et par ébul- lition pendant 2 heures, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d' , augmentation de l'amine diazo tabl e. Le mélange d'hydrolyse est neutralisé jusqu'à un pH 7,5, refroidi, et le produit brut est séparé par cristallisation. La purification s'ef- fectue par recristallisation répétée dans de l'eau chaude et en employant du charbon décolorant. La titration au ni- trite indique un poids moléculaire de 256, contre un poids théorique de 252.
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Si l'on désire obtenir l'amide libre, celle-ci peut être obtenue par acidification d'une solution du sel sodique. L'amide se précipite sous forme d'une masse gou- dronneuse qui cristallise lorsqu'elle est traitée dans de l'alcool. La titration au nitrite montre un poids équiva- lent de 243 contre une valeur théorique de 241.
Exemplee 8
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lté thyl -Di - (àM-ac é tylsL1l fea1il ) -atli de
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1 molécule de di-(N-9.cétylsulfanil) -8mide sodique ;rL i 1 ;i<; oft OI1IJY'11IÜOII iltiiiu 3000 pnrticn de xy10ne 1Jce ct on ajoute 2 molécules de diméthylsulfate. Le mélange est chauffé sous reflux pendant trois heures et le produit ob- tenu est séparé par filtration, le filtrat étant rejeté.
Le produit solide est mis en suspension dans 3000 parties d'eau et chauffé, avec addition d'une solution de soude caustique à 50 %, jusqu'à, ce que la solution présente une alcalinité permanente à l'égard de la phénolphtaléine. La matière insoluble est séparée par filtration et constitue le produit méthylé brut. Les fractions non méthylées peu- vent être récupérées par acidification du filtrat et sou- mis à nouveau au traitement. Le produit brut peut être pu- rifié en le dissolvant dans de l'acide acétique glacial et en le précipitant par dissolution avec de l'eau. Lorsqu' il est chauffé , le produitse décompose indéfiniment au- dessus de 210 C.
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Le composé acétylé est hydrolysé en mettant en suspension 425 parties du produitdans 2500 parties d'al- cool à 95 % et en portant à ébullition, suivie de l'ad- dition de 80 parties d'acide chlorhydrique à 36 %, en pe- tites quantités réparties sur deux heures. Le liquide est essayé de temps en temps par touche sur papier au violet- méthyl qui ne doit à aucun moment tourner au vert. S'il se produitune tache verte, l'addition d'acide est suspendue jusqu'à disparition de la tache. Un échantillon de la so- lution est titré avec du nitrite de sodium, et l'ébulli- tion avec l'acide est continuée jusqu'à ce que la titra- tion au nitrite de sodium ne montre plus d'augmentation de l'amine diazotable. Cette opération demande habituel- lement une demi-heure à une heure.
Au mélange de réaction, on ajoute une solution de soude caustique à 50 %, jusqu'à obtention d'un pH 5 à 6.
L'alcool est ensuite évaporé jusqu'à ce que le volume ne représente plus que 850 parties, et le' sel précipité est séparé par filtration. La solution est ensuite refroidie
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et la ll-ù1éthyl-disalfani1aùlide brute est séparée par cris- tallisation. Le produit peut être purifié par recristalli- sation.dans de l'alcool ou de l'alcool dilué, en utilisant du charbon décolorant;, le produitpar est constitué par des plaques cristallines blanches fondant à 180 - 181 C.
Exemple 9
Naphthion-(p-toluènesulfanil)-amide
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1 molécule d'acétylnaphthionamide est mise en suspension dans 1000 parties d'eau et le pH est réglé à 10 à 11 par addition de soude caustique. On ajoute pen-
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dant deux heures 1,5 molécules de paratoluènesul foc1110- rure, en .iiainteaant le jiélange de réaction à 60 à 65 C, et en ajoutant une solution concentrée de soude caustique, pour maintenir lepH entre 0 et 10. Le mélange estensuite Neutralisé à un pH 7,5 et clarifié avec du charbon décolo- tant. Après clarification, la solution est rendue acide au Congo avec de l'acide chlorhydrique etle précipité est séparé par filtration. Ce précipité constitue la parato-
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1 uâne sul f onylac é tyl ns.phthi ona.i de .
Le produitt est hydrolysé en le dissolvant dans 1000 parties d'eau contenant 3 molécules de soude causti- que et maintenu à l'ébullition pendant deux heures et demie.
Le mélange hydrolyse est acidifié jusqu'à réaction rouge au Congo, puis refroidi, le produit brut étant séparé par filgration. La purification s'effectue par recristallisa- tion dans de la dioxane et en employant du charbon déco- lorant. Le produit fond en se dépomposant à 156 à 157 C.