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La présente invention est relative à de nouveaux biguani-' des et, plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux bis-biguanides qui possèdent une activité anti-microbienne ainsi qu'à des procédés de fabrication de ces nouveaux bis-biguanides.
Suivent la présente invention, on obtient les nouveaux bis-biguanides qui ont la formule
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dans laquelle A représente un radical phényle, qui peut, si on le désire, être substitué par des groupes alkyle, alcoxy ou nitro ou par du halogène,. dans laquelle les deux A peuvent être identiques
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ou différents, dans laquelle X et X', qui peuvent être identiques ou différents , désignent un radical alkylène n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone, dans laquelle R et R', qui peuvent être iden- tiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical aralkyle, dans laquelle n est un entier de 2 à 12 inclusivement et dans laquelle la châine polyméthylénique (CH2)n peut être, si on le désire, interrompue,
par exemple par des atomes d'oxygène et/ou par des noyaux aromatiques, et les sels de ceux-ci.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, dans un procédé de fabrication de ces nouveaux bis-biguanides et de leurs sels, on chauffe un bis-dicyanodiamide de la formate :
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dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus, avec une ou plusieurs amines de la formule :
A - X - NH - R dans laquelle A, X et R ont la signification donnée ci-dessus, .ou avecleurs sels.
Un sel approprié de l'une ou de plusieurs de ces aminés peut, par exemple, être le chlorhydrate. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte, par exemple l'eau, le bêta-éthoxyéthanol ou l'o-dichlorobenzène, et il peut également s'y trouver, si on le désire, un composa de cuivre approprié, par exemple le sulfate de cuivre.
- Il est préférable de procéder en chauffant un mélange du bis-dicyanodiamide et un sel approprié de l'aminé, par exemple le ' chlorhydrate de l'aminé, à une gamme de températures allant de 110 C environ à 160 C environ.
Suivant une autre caractéristique encore de l'invention, dans un autre procédé de la fabrication de ces nouveaux bis-biguani- @@@@t de leurs sels, on chauffe une diamine de la formule:
NH2 - (CH2)n - NH2
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dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus ou un de ses sels avec un dicyanodiamide de la formule :
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dans laquelle A, X et R ont la signification indiquée ci-dessus.
Un sel approprié de la diamine peut, par exemple, être le chlorhydrate. Il est préférable de procéder en chauffant un mélange du dicyanodiamide et d'un sel approprié de la diamine, par exemple le chlorhydrate de la diamine, à une température allant d'environ 110 C à environ 160 C.
Les sels supérieurs de ces nouveaux bis-biguanides, par exemple les tétrachlorhydrates de bis-biguanide, peuvent être transformés en sels inférieurs, par exemple le dichlorhydrate de bis-biguanide, par réaction avec une résine d'échange ionique appropriée en présence d'un diluant ou solvant inerte, par exemple de l'eau. En outre, certains sels des nouveaux bis-biguanides peu- vent être obtenus par réaction du dichlorhydrate correspondant, ou d'un mélange du tétrachlorhydrate correspondant et de la quanti- té requise de l'alcali, par exemple l'hydroxyde de sodium, avec un sel de métal alcalin approprié, par exemple l'acétate de sodium, en présence d'un diluant ou solvant inerte, par exemple de l'éthanol.
Le sel de métal alcalin le moins soluble, par exemple le chlorure de sodium, est éliminé par filtration et le sel désiré du bis-biguanide, par exemple l'acétate de bis-biguanide, peut être recueilli du diluant ou solvant inerte par un procédé connu quelconque.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, les nouvelles substances sont intéressantes comme agents anti-microbiens. On a trouvé par exemple, qu'elles possèdent une activité bactéricide et bactériosta- tique très élevée lorsqu'elles sont essayées in vitro contre des organismes à Gram-négatif, par exemple Salmonella dublin, Bacterium coli et Pseudomonas pyocyanea et contre des organismes à
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Gram-positif, par exemple Streptococcus agalactiae (Streptococcus. pyogenes Kruger)., Staphylococcus aureus et Clostridium welchii.
Par suite de leur degré élevé d'activité bactéricide et bactériostatique, les nouvelles substances sont utiles pour de nombreux usages, par exemple en médecine et en chirurgie.pour la stérilisation des instruments ou des tissus humains , comme produits d'addition aux pâtes de bois, pour éviter la dégradation due au développement de fongus et de bactéries, comme produits d'addition au latex de caoutchouc ainsi qu'à des fins de conservation, pour le contrôle de la gonfle dans l'industrie du papier et sont égale- ment utiles comme agents anti-mites pour les textiles.
Les nouveaux bis-biguanides peuvent avantageusement être utilisés sous la forme de leurs sels et particulièrement les sels qui dérivent des acides inorganiques ordinaires, par exemple les chlorhydrates, ou des acides organiques ordinaires, par exemple les acétates. Ces sels sont solubles dans les solvants aqueux, l'eau par exemple. Ces nouveaux bis-biguanides ne sont pas décolo- rés lorsqu'ils sont soumis à l'action d'agents de blanchiment, par exemple les solutions aqueuses de chlore ou d'hypochlorite de sodium.
L'invention est illustrée, mais non limitée par les exemples suivants, dans lesquels les parties sont en poids: EXEMPLE I.
On chauffe un mélange de 5 parties d'hexaméthylène- bis-dicyanodiamide et de 5,74 parties de chlorhydrate de benzylamin@ à 140-150 C, pendant 2 2/2 heures. On le dissout ensuite dans 40 par- ties de méthanol à 60 C, on refroidit la solution et on y ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à ce que le mélange de réaction indique une forte acidité au Rouge Congo. On ajoute encore de l'éther si nécessaire, jusqu'à ce que la précipi- tation soit complète, On filtre ensuite et on sèche le résidu solide. On obtient le tétrachlorhydrate 1:6-di-(N1:N1'-benzyliduani-
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do-N5 : N5 ' f Ym,:rn ., Ë.,a forme d'ܯ8 s:. ûi rc solide cristalline, point de fusion 23iJ,:"'.36 C.
EXEMPLE 2.
On chauffe pendant 1 3/4 heure dans un bain d'huile,dont la température est de 150-160 C un mélange de 2,5 parties
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d'hexaméthylène-bis-dicyanodiaraide et de 3,15 parties de chlorhy- drate de béta-phényléthylarnine. On dissout ensuite le produit de la réaction dans l'éthanol, on le clarifie au carbone, on le filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On obtient ainsi du
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dichlorhydrate de 1:6-di-(NI:NI'-bêta-phn;létyldiguanidaN5:N5')-hexane sous forme d'une matière solide cristalline inco- lore, pojob de fusion 194-198 C6 EXEMPLE 3.
On chauffe pendant 1 1/4 heure, dans un bain d'huile dont la température est de 150-l60 C, un mélange de 3,15 parties de
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chlorhydrate de N-méthyl'benzylamine et de 2,5 parties d'hexaméthylè- ne-bis-dicyanodiamide. On dissout ensuite le produit de réaction dans de l'éthanol, on le clarifie au carbone, on le filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On filtre le mélange ainsi obtenu et on dissout ensuite le résidu solide dans de l'éthanol froid, on le clarifie au carbone et on le filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On obtient ainsi du dichlorhydrate de 1:6-di-
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(N1:N1'-benzyl-Nl:Nls-réthyldiguanido-IT5:N5')-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 160-172 C EXEMPLE 4.
On chauffe pendant 3 heures, dans un bain d'huile dont
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la température est de 15O¯.l6Q C, un mélange de 1,25 partie d'hexa- méthylène-bis-dicyanodiamide et de 2,13 parties de chlorhydrate de 3:4-dîchlorobenzylainine. On dissout ensuite le produit de la réac- tion dans l'éthanol, on le clarifie au carbone et on filtre, on dilue le filtrat par de l'éther. On obtient ainsi le dichlorhydrate
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de 1:6-di-(Nl;Nl'm3a.--dichlorobenzyldiguaraido-.N :N ' ig
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forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 230-236 C.
En remplaçant les 2,13 parties de chlorhydrate de 3:4-
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dichlorobenzylamine utilisées comme matière première par 1,78 partie de chlorhydrate de jo-chlorobenzylamine, et en chauffant pendant 40 minutes au lieu de 3 heures, on obtient, d'une manière semblable,
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le dichlorhydrate de l:6-di-(N,:lL '-o-chlorobenzyldiguanido-Nç:lïç')- hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 197-200 C, après cristallisation de l'eau.
EXEMPLE 5.
On chauffe pendant 30 minutes dans un bain d'huile dont la température est de 150c-l60 C, un mélange de 1,25 partie d'hexaméthylène-bis-dicyanodiamide et de 2,13 parties de chlorhy- drate de 2 :6-dichlorobenzylamine. dissout ensuite le produit dans 48 parties d'éthanol chaud, on le clarifie au charbon de bois, on filtre, on refroidit le filtrat et on le' dilue par de l'éther.
On sépare par décantation le liquide surnageant du résidu visqueux, on ajoute encore de l'éther au résidu et on filtre le mélange ainsi obtenu. On dissout le résidu solide dans le méthanol et on dilue la solution par de l'éther pour obtenir du dichlorhydrate de
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1:6-di-(N1:N1'-2:6-dichlorobenzyldiguanido-N5:N5'}exane sous forme d'une matière cristalline incolore, point de fusion 234-237 C.
EXEMPLE 6.
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la
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température est de 15O-l6O C, un mélange de 1,25 partie d'hexaméthylène-bis-dicyanodiamide et de 1,88 partie de chlorhydra- te de bta--méthoxyphényléthylamtde. On dissout le produit de la réaction dans de l'éthanol chaud,on le clarifie au carbone, on filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On sépare par'décan- ' .tation le liquide surnageant d'un résidu huileux, on ajoute encore de l'éther au résidu et on filtre le mélange ainsi obtenu.
On dissout ensuite le. résidu solide dans de l'éthanol froid, on le
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clarifie u carbone # a le filvi-o. un dilua le filtrat par de l'éther et on obt:LGnL ainsi le dichlol'hydrate..de 1.:6-di-l:Nl'- béta-(p-znéthoxyphe,2yl.-éthyJ.d3uan.idda5:'' .he.xazae sous forme d'une matière cristalline incolore, point de- fusion l'-,00 C. EXEMPLE 7. on chauffe pendant 2 1/2 heures- dans un bain d'huile dont
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la température est de 15O 16O C, un mélange de 1,25,partie d'hexamétbylène-b1s-dicyanodiamiù.e et de 1,72 partie de chlorhydrate de alpha-méthyl-bêta-phénYléthylline. On dissout le produit de réaction dans de l'éthanol chaud, on le clarifie au carbone, et on filtre, et on dilue le filtrat par de l'éther, et on filtre le mélange ainsi obtenu.
On dissout le résidu solide dans de l'éthanol froid, on filtre la solution et on dilue le filtrat par de l'éther.
On filtre ensuite le mélange et on cristallise le résidu solide de l'eau avec clarification par addition de carbone et on obtient ainsi
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le dichlorhydrate de 1:6-di-(Nl:Nl'-alPha-n16thyl-bêta-PhénYléthYl- diguanido-N5:N5')-hexane sous forne d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 23(â-23 C EXE,T¯8..
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la température est de 150-160*Ce un mélange de 2,5 parties d'hexaméthy-
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lène-his-d3.cyanodia..ide et de 3,77 parties de chlorhydrate de .12.-ni tro-benzylal11ine. On dissout le produitde la réaction dans du méthanol chaud, on le clarifie au carbone, on le filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On sépare par décantation le liquide surnageant d'un résidu huileux, on ajoute à nouveau de l'éther au résidu et on filtre le mélange ainsi obtenu.
On dissout le résidu solide dans du bêta-éthoxyéthanol froid, on le clarifie au carbone, .on filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On sépare par décantation le liquide surnageant d'un résidu huileux, pn ajoute à nouveau de l'éther au résidu et on filtre le mélange ainsi obtenu.
On sèche le résidu solide à 65 C sous une pression de 0,5 mm de mer-
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cure, et on obtient ainsi le dichlorhydrate de 1:6-di-(N1:N1'-p- nitrobenzyldiguanido-N5:N5')-hexane sous forme d'une matière cristalline solide, point de fusion 15O-154. C. ¯, EXEMPLE 9.
On chauffe pendant 1 heure dans un bain d'huile dont la
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température est de 14.5-15O C, un mélange de 1,33 partie de di-n-propyléther-oméga:oméga'-bis-dicyanodiamide et de 1,44 partie de chlorhydrate de benzylamine. On cristallise le produit de réaction de l'eau, avec clarification par addition de carbone, et
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on obtient ainsi le dichlorhydrate de oméga:oméga'-di-(fl:Nl' benzyldiguanido-N5:N5')-di-n-propyléther sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 198-199 C.
EXEMPLE 10.
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la
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température est de 150-1OOC, un mélange de 2,38 parties de di-n- propyléther-oméga:oméga'-bis-dicyanodiamide et de 3,18 parties de chlorhydrate de p-chlorobenzylamine. On dissout le produit de la réaction dans de l'eau et on le traite par une solution ammoniacale aqueuse de sulfate de cuivre. On sépare par décantation le liquide aqueux surnageant du résidu goudronneux, on ajoute une- solution aqueuse de dioxane au résidu et on filtre le mélange obtenu. On 'dissout le résidu solide dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et on traite la solution par de l'hydrogène sulfuré.
On filtre-le mélange ainsi obtenu, on évapore ainsi le filtrat à un faible volume et on le dilue par un volume égal de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. On obtient ainsi le tétrachlorhydrate d'oméga:oméga'-di-
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(Nl:Nl'-.:Q.-chlorObenZYldigUanidO-N5:N,')-di-n-prOpYl-éther sous for- me d'une matière solide cristalline incolore, point de fasion 223-225 C.
EXEMPLE 11.
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la
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température est 15O-16O C, un mélange de 2,5 parties d'hexamé-
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tb:,lèn(,-.b1s-àic,-;!'i)L', omide et a- -'1, :}6 parties de chlorhydrate de S-chlorobenzylam3n . On dissout le produit de réaction dans de l'eau chaude, on le clarifie au carbone et on filtre. On dilue le filtrat refroidi par de l'acide chlorhydrique aqueux concentré et
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on obtient ainsi le tétrachlorhydrate de 1:6-di-(Nl:Nl'-m-chloro- benzYldigUando-N5:N5')-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 21F-22l C.
En remplaçant les 3,56 parties du chlorhydrate de m¯-chlorobenzylanaine utilises comme matière de départ par 4,26 par- ties de chlorhydrate de 2:4-dicblorobenzylamine, on obtient, de façon semblable, le tétrachlorhydrate de 1:6-(TJ1:NZ'-z:l-d.iehloro- benzyldiguanido-N5:N5')-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusioa 204-207 C.
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FJX PLE 12 .
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la température est de 150-160 C, un uélange de 1,25 partie d'hexa-
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méthylène-bis-dicyanodiamide et de 1,58 partie de chlorhydrate de 2-raét'-aylbenzyla:taine. On dissout le produit de réaction dans de l'êthanol,,on le clarifie au carbone et on filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On filtre le mélange ainsi obtenu et on cristallise le résidu solide deux fois de l'eau avec clarification par addition de carbone. On obtient ainsi le dichlorhydrate de
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l:6-di-(N:Nl'--ythylberazyldiguanido-NS:N')¯hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 211-216 C EXEMPLE 1,3.
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont
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la température est de li0-160 C, un mélange de 1,25 partie d'hexa- mét@hylène-bis-dïcyanodiamîde et de 2,34 parties de chlorhydrate de dibensylandne. On dissout le produit de réaction dans de l'éthanol on le clarifie au carbone, on filtre et on dilue le filtrat par de l'éther. On sépare la liqueur mère surnageante par décantation d'un
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résidu huileux et on ajoute de nouveau de l'éther au résidu. On filtre le mélange ainsi obtenu, on dissout le résidu solide dans la quantité minimum d'eau et on sale la solution avec du chlorure de sodium. On refroidit le mélange à 0-5 C, on filtre et on lave le résidu solide par une solution aqueuse glacée de chlorure de sodium et on sèche ensuite sous vide.
On obtient ainsi le
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dichlorhydraté dihydraté de l:6-di-(N1:H1'-dibenzyldiguaniâo-N,-: N5')-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore.
EXEMPLE 14.
On'chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la
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température est de 150-1600C. un mélange de 0,16 partie d'hexa- méthylène-bis-dicyanodiamide et de 0,9 partie de chlorhydrate de 2:4:5-trichsl.orabenzrZnine. On dissout le produit de réaction dans de- l'eau chaude et on ajoute la solution à une solution chaude de chlorure cuivrique ammoniacalaqueux. On refroidit le mélange, on filtre et on lave le résidu solide par de l'eau et on le dissout ensuite dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué chaud. On traite la solution ainsi obtenue par de l'hydrogène sulfuré et on filtre après addition de carbone.
On évapore le filtrat jusqu'à sic&ité sous vide et on obtient ainsi le tétrachlorhydrate de
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1:6-di-(,X,:N,-1-2:4:5-trichlorobenzyldiguanido-N 5:N5-')-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 207-210 C.
EXEMPLE 15.
On chauffe pendant 2 1/4 heures dans un bain d'huile dont la température est de 150-160 C, un mélange de 1,25 partie
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d'hexaméthylène-bis-dicyanodianide et de 2,06 parties de chlorhydrate de alpha-(E-chlorobenzyl)-éthylamine. On dissout le produit de réaction dans de l'éthanol chaud, on le clarifie au carbone, on filtre, on refroidit le filtrat et on le dilue par de l'éther. - On filtre le mélange et on dissout le solide résiduel dans de l'éthanol chaud, on le clarifie au carbone et on le filtre. On refroidit le filtrat et on le dilue par de l'éther et on obtient
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ainsi du é dich.or s,: o ": de l: 6cz:m-rll: ul' -alph.a- (,g,-ehlorabenzyl) - ' éthYldigUanidO-:N51')5".¯7-heXal1e sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 202-204 C.
EXEMPLE 16.
On chauffe pendant 1 heure dans un bain d'huile dont la
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température est de 150--160 C, un mélange de 0,7 partie de ra-xylène- oîaéga: oiiiég a ' -bis -di cyanodi amide et de 0,93 partie de chlorhydrate de 3B¯-c'hlorobenzylamine. On cristallise le produit de réaction de l'eau avec clarification par addition de carbone et on obtient ainsi du dichlorhydrate de oméga:oméga'-di-(Nl:Nl'-12.-chlorobenzYl- diguanido-.
N5:N5')-m-lène sous forme d'une matière solide cris- talline incolore, point de fusion 200-203 C.
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On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la température est de 150-l60 C, un mélange de 2,09 parties de p- chlorobenzyldicyanodiamide et de 1,23 partie de dichlorhydrate de décaméthylène-diamine. On cristallise le produit de réaction de . l'eau chaude, avecclarification par addition de carbone et on
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obtient ainsi le dichlorhydrate de l:10-di-(Nl:Nl'-p-chlorobenzyl- diguanido-N5:N5)-décane sous forme d'une matière solide cristalline .incolore, point de fusion 180-182 C.
En remplaçant la 1,23 partie de dichlorhydrate de déca- méthylène-diamine utilisée comme matière de départ, par 0,95 partie de dichlorhydrate d'hexaméthylène-diamine, on obtient, d'une façon
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semblable, le dichlorhydrate de 1: 6-di- (NZ: Tl' -p,-chlor o- benzyldiguanido-N5:N5').-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 194-197 C.
En remplaçant la 1,23 partie de dichlorhydrate de déca- méthylène-diamine utilisée comme matière de départ, par 1,38 partie
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de dichlorhydrate de dodcanathylne-d3amlne et en chauffant penda 2z heures au lieu de 3 heures, on obtient, d'une façon semblable, le dichlorhydrate de 1:12-dî-(N1iN le- ,-chlorobenzyldiguanîdo-
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N 5 -H 5 ')-dodécane sous forme d'une matière .cristalline solide incolo- re, point de fusion 198-201 C.
EXEMPLE 18.
On chauffe pendant 2 1/2 heures sur un bain de vapeur un mélange de 3,48 parties de benzyldicyanodiamide et un chlorhydrate, obtenu en évaporant 1,72 partie de décaméthylène-diamine dans le méthanol et un excès d'acide chlorhydrique dans le méthanol.
On dissout le produit de réaction dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et on traite la solution par une solution ammoniacale aqueuse de chlorure cuivrique. On sépare ensuite par décantation le liquide surnageant d'un résidu huileux et on lave le résidu d'abord par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et ensuite deux fois à l'eau chaude avec agitation et décantation.
On extrait le résidu huileux à l'acide chlorhydrique dilué aqueux et on traite l'extrait ensuite par de l'hydrogène sulfuré. On fil- tre le mélange ainsi obtenu et on évapore sous vide le filtrat jusqu'à siccité. On obtient ains-i le tétrachlorhydrate de
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1:10-di-(Nl:Nl'-benzyldiguanido-N5:N5')-décane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 149-155 C.
EXEMPLE 19.
On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile dont la température est de 150-160 C, un mélange de 1,74 partie de benzyldicyanodiaraide et de 1,38 partie de dichlorhydrate de dodéca- méthylène-diamine. On dissout le produit de réaction dans l'eau chaude, on le clarifie au carbone et on filtre et on refroidit ensuite le filtrat et on le dilue par de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. On obtient ainsi du tétrachlorhydrate de
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1:1?-.di-(N1:N1'-benzyldiguanido-N5:N5')-dodécane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, ?oint de fusion 219-222 C.
EXEMPLE 20,
On agite et on chauffe sous reflux pendant 4 1/2 heures, dans 10 parties de bêta-éthoxyéthanol, un mélange de 1,95 partie
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d,l)éthYJ.èe.bis-dJ.cY::#'0c1.hl'llide, à*. 4,5 parties de benzylamine et de
25 parties en volume de 20% poids/volume de solution aqueuse de sulfate de cuivre hydraté. On refroidit le mélange de réaction et on filtre, on lave d'abord le résidu solide par une solution aqueuse à 50% de bêta-éthoxyéthanol et ensuite à l'eau. On l'agite ensuite avec une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et on filtre.
On met en suspension le résidu solide ainsi obtenu dans de l'eau bouillante et on ajoute de l'acide chlorhydrique, aqueux dilué et on filtre ensuite le mélange à chaud. On refroidit le filtrat et on filtre le mélange ainsi obtenu. On fait passer de l'hydrogène sulfuré dans le filtrat à une température de 60-70 C et on filtre le mélange. On règle le pH du filtrat à 7-8 par addition de solution aqueuse diluée d'ammoniaque et on évapore ensuite jusqu'à siccité sous pression réduite. On agite le résidu solide avec du méthanol et on le filtre. On évapore le .Filtrat jusque siccité et on cristallise le résidu solide d'une petite quantité d'eau
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pour obtenir le dichlorhydrate de 1-6-di-(N1;N 1P-benzyldiguanido- N5:N5')-éthane sous forme de matière solide cristalline incolore, point de fusion 238-239 C.
EXEMPLE ¯21.'
On agite et on chauffe à 150 C pendant 6 heures, 14,24 par-
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ties d'un mélange de chlorhydrate de o- et de ±-chlorobenzylamine avec 10 parties d'hexaméthylène-bis-dicyanodiamide dans 100 parties d'o-dichlorob enzène. On refroidit ensuite le mélange de réaction, on sépare par décantation le liquide surnageant et on dissout le résidu solide dans 100 parties d'eau chaude. On clarifie la solution par addition de carbone et on filtre ensuite. On refroidit le filtrat et on le dilue par de l'acide chlorhydrique aqueux concentré
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et on obtient ainsi un mélange, point de fusion 220-240.C, comprenaxt les chlorhydrates des 1:6-d1-(Nl:Nl'-ChlorobenZY-N5:N5')-hexanes mixtes.
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EXEMPLE 22.
On chauffe et on agite pendant 17 heures dans un bain d'huile dont la température est de 145-150 C, un mélange de 35,6
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parties de chlorhydrate de o-chlorobenzylamine, de 25- parties d'hexaméthylène-bis-dicyanodiamide et de 15 parties d'ean. On dilue le mélange de réaction, par 250 parties d'eau et on amène la solution ainsi obtenue à son point d'ébullltion, on la clarifie par addition de charbon de bois et on filtre. On refroidit-le
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filtrat et on obtient ainsi le dichlorhydrate de 1:6-di-(N1:N1'-o- chlorobenzyldiguanido-N5:ÎT5 )-hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 197-200 C.
EXEMPLE 23
On agite et on chauffe à reflux dans un bain d'huile dont la température est de 145-150 C, pendant 19 1/2 heures, un mélange de 34,6 parties de chlorhydrate de p-chlorobenzylamine, de 24,2 parties d'hexaméthylène-bis-dicyanodiamide et de 14,5 par- ties d'eau. On dilue ensuite le mélange de réaction par 150 parties d'eau, on l'agite péndant 10 minutes, on le filtre ensuite. On rend fortement acide le filtrat au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique aqueux concentré, on refroidit pendant plusieurs heures et on le filtre ensuite.
On lave le résidu solide .par un acide chlorhydrique aqueux dilué et on sèche et on obtient ainsi le
EMI14.3
tétrachlorhydrate de 1:6-d.i-(N1:N1' g-chlorobenzyidiguanido-N5:N5')- hexane sous forme d'une matière solide cristalline incolore, point de fusion 244-247 C.
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