<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé de préparation d'éthers-sels et d'amides basiques
EMI1.1
'diacides extra-nncléaires alicyoliques-aliphatiques ou. aromaiquss-a'l.à.cycliquesa,zphaiques à chaîne principale aliphatique."
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des éthers- sels et des amides basiques d'acides extra-nucléaires ali- cycliques-aliphatiques ou aromatiques-alicycliques-alipha- tiques à chaîne principale aliphatique, lorsqu'on fait agir des réducteurs sur les éthers-sels et Les amides basiques d'acides aliphatiques qui contiennent des noy.aux non saturés,.
Pour saturer les doubles liaisons nucléaires non sa-
EMI1.2
turées on opère par les procédés en 'eux--mémes connus (ofo òubexzu;ey-1., die Methoden der organischen Chemiefl, 3e écii-
<Desc/Clms Page number 2>
tion, vo1.2 /1925/page 326 etsuivantes). La réduction est effectuée avantageusement par voie catalytique.,par exemple au moyen de platine comme catalyseur.
On emploiera comme produits initiaux n'importe
EMI2.1
quels éthers,-s81s et amides basiques des acides aliphati- ques qui contiennent des noyaux non saturés. Nous né men- tionnerons ici pour exemple que les éthers-sels et les
EMI2.2
amides basiques des acides phén11--aJjpha tiques naphtalène" al5;phixtiqv.es, etc. Les produits initiaux de ce genre sont obtenus par des procédés connus par exemple brevet ai" 18ma--n,cl No. 662.066 du J8Q9033 et brevet français Tl..iol5"f,'al du 1<J.,7.,1.ilµ5 de la demanderesse).
Les ethers-sels basiques d'acides Cf.:T'7;1:X;ßâ.I.CJ,üE:> ali- pbattqu.efl--ar:J1uatiques eorznus jusqu'à présent, par exemple 1 a-ixapine, la Hcopolamine, l'éther-sel de l'acide diphényl- acéti.que avec le diëthylaminoëthanol, etc., subissent une hydrolyse lorsqu'on conserve les solutions aqueuses de leurs Hels. La demanderesae a trouve qus les nouveaux éthers--sels basiques de la présente invention offrent de façon surprenante une stabilité beaucoup plus grande.
On peut par exemple stériliser pendant 10 heures des solutions
EMI2.3
de sulfate de l'éther-sel de 7.'acide dicyclohexylacëtique aiT0C le diétbvlam:noétb81101, ou de chlorhydrate de l'éther- sel de l'acide pl1é:nylcyclobéxylac{;tj¯r;.ue avec le dicthyl- aminoethanol, SD)1,-;; qu'il se produise de decompositionj, tan- dis que les solutions aqueuses de sulfate d'atropine, ainsi que de chlorhydrate rle 1 eal'zE:r-sel de l'acide diphcnylace- tique avec :le diëthylaminoëthanol ne dúcompoo811IJ 4é,jà lorsqu'on
<Desc/Clms Page number 3>
les abandonne pendant longtemps à température ordinai- re et beaucoup plus rapidement lorsqu'on les porte à l'ébuliltion.
Les exemples suivants illustrent la présente in- vention sans toutefois la limiter. Sauf indications spé- ciales les quantités indiquées s'entendent en poids.
Exemple
On dissout 31 parties d'éther-sel 2-diéthylamino- éthanolique de l'acide diphénylacétique dans un mélange de. 200 parties diacide acétique glacial avec 6 parties déci- de sulfurique concentré'et secoue à environ 60 avec de l'hydrogène en ajoutant 2 parties de platine activé.
Lors- que la réduction est terminée on décante la solution et évapore le dissolvante On secoue l'huile qui reste avec de l'eau, une solution de carbonate, de potassium et de l'é- ther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche sur du carbonate de potassium et l'évapore à sec On obtient ainsi une huile d'un point d'éb. 0,2 154-157 -' On dis-- saut cet*Le huile dans de l'éther de pétrole et fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux sur la solution. Le chlor- hydrate se précipite; on peut le recristalliser dans un mé- lange d'alcool et d'éther de pétrole.
Cn sépare ainsi ce chlorhydrate en une .grande quantité de chlorhydrate de
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
de l' éther--sel diëthylaminoéthanolicue de l'acide dicyclo- hexylacétique fondant à :¯ti5w:l¯66, plus difficilement, solu- blue dans l'éther de pétrole, et en une petite quantité de chlorhydrate de l'éther-sel diéthylaminoëthanoliques de 1 9 8¯cide phényl-oyclohexylacetiqua ònlitnt à 145'"! 4-7 ? plus facilement soluble dans l'éther de pétl'oleo Cet éther-sel diéthylaminoéthar101iQue de l'acide dicyclohexylaoétique forme une sulfocyp-aate fondant à 93-95'.;
1211 azotate fondant a 102-104 un tartrate fondant à environ 63 en. se décomposant, un phosphate fondant i:t 112-114 un citrate fondant à 155-158 et un oxalate fondant à 120-124 Lorsqu'on chauffe trois heures à l ébu11i tion 32 par- ties ;1 "é.l;her.-sel. dléthylaminoéthanoJJ.qu-8 de l'acide dieyclo-, hexylacétic.'118 avec 60 parties de bromure d'allyle dans 500 parties s <1 " éthez..-ac é%1 qiie , on obtient, après refroidissement et àiil-tx'ation, le brou1alljIlLa'te correspondant, fondant à r-? 1<:::..0 1' 1 A-t.. t Il' dans iIn ') 152'---'53 produit peut être recristallisë dans mélaa'- ge <1.' é1:her acétique et d'acétone.. on obtient de manière ana- logue par exemple les sels quaternaires àe 1 9étheJ=-..s;]. di" éthyl.,amà,no.-étbanolique de 11 acide dicyolohexylacétique fiui- vant 0 le brommëthylata â 0 i d tïl;
?.'ir ci 176-177,5 le brométhylate " " J.78-1800 ig le hrornb<;3.;.s "^ " '' 155-156'"-
EMI4.2
Exemple¯2
EMI4.3
Ou disbout 1,5 partie d'amid.e 2"ÜiéthyLJJJ1inoéthyl:tc:..u'e dp l'acide 0.i:tJl;nylac(til1)J:; dans 20 t7.,..:,:n: d'acide acétique FtC<. et 8.j()L,."; un peu d'acide sulfur-ique concentre luia ;.¯1
<Desc/Clms Page number 5>
on ajoute 0,1 partie de platine active et secoue cette so-
EMI5.1
:Lution9, , environ 5us9 avec de l'hydrogène. Lorsque la quantité d'hydrogène calculée a été absorbée, on refroidit, décante 'la s.olution et évapore le dissolvante ll reste un produit huileux qu'on -traite avec de l'eau et une solution de carbonate de sodium; on obtient ainsi le 2-diéthylamino-
EMI5.2
éthylamide de l'acide dicyclohexylacétiue' sous forme soli- de.
On le- filtre et le lave avec de l'eau. Ce nouveau com- posé peut être recristallisé par exemple dans de l'alcool à 50%;il fond.à 122 .
En réduisant dansdes conditions plus modérées, on obtient le diéthylaminoéthylamide .de l'acide phényl-cyclo- hexyl-acétique fondant à 84-86 ; .il -forme un chlorhydrate fondant à 169-171,5 .
Exemple
On dissout 31 parties du chlorhydrate de l'éther-
EMI5.3
sel 2-diéthylaminoéthanolique de l'acide dïphénylacétickue dans 300 parties d'acide acétique glaciale ajoute 3 parties de platine activé, et secoue à température ordinaire avec de l'hydrogène On traite ensuite le produit de la réduction comme'on l'a indiqué à l'exemple 1 et obtient ainsi les com- posés déjà décrits à cet exemple.
On abandonne tout d'abord quelques heures à froid,, puis à température ordinaire, un mélange de 10 par-
EMI5.4
ties d v éther-sel. diéthy10.minoét,hanoliClue de l'acide phényl- CYCl0hexyi-aeétique avec 6 parties de bromure de méthyle, dans 40 parties d'éther acétique. Au bout d'un'certain temps le bromméthylate cristallise en beaux cristaux; il fond à 174-179 .
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
On. peut aussi préparer de manière analogue les éthers-
EMI6.2
sels pipériùino8thanoliqu89 diéthylaminobutanolique, morpho- lineéthanolique, êGhr,-acéoxyëthy:a.amà.noëthano:ique éthyl'= ssxßpxapyl-aà.xaoétanol.à.que méthyl-propyl 'aminoéthanf)11qile d..méty:aanznoorcloh.exanoâ.que de l'acide phénylcyr.Ùohéxyl-> acétique aine que leurs sels quaternaires.
EMI6.3
On obtient aussi de manière tout à fait analogue par
EMI6.4
exemple les éthers-sels diéthylaminoéthanoliclues des acides phényl-oyolohexyl'-propionique ou -butyriqaep féther-sel ba- sique de l'acide dicyclopcntylao6tique, l'ëther-sel d la tre- Fine avec L"acide dà.cyc3.ob.exylacëtà.que , le sulfate de fëtber-seY de la tropine avec) "acide c(-cyclohexyl-bydracry- l:tq1Jp. fonàanl à 2],1-..2J,5 (on obtient l'acide c<"cyclohexyl- hydr;:tC'ryliqu8 par exemple en réduisant l'acide tropique avec de l'hydrogène en présence de platine) 9 le chlorhydrate de l'éther-sel diéthyl8-lïlinoéthanoliq1J.B de l'acide oardicyc,o- hex;l-o:y-acêa:ique fondant Si 189-191 (on obtient l'acide rx"rx-dJ.cyclohexylo:.-oxy'acét\:lCl1).e fondant à 143--144 9 par ré- dv.ct:
i.on catalytique de 1 aode benzylique), 1 é%her-?el dit- étbyJ.a.minoéthanoliqt1.e de 1''acide cYphény.wayc.ohexy7..cC- o:r.:y-acétiq1.18? le ch,7.orkydxa,e de fëther-sel de la scopine aven 1"acide ex-cyclohçxylhydX'acryliqu.e fondant à 209--212 le chlorhydrate de l'éther-sel diéthylaminoethanolique de l'acide c:-vryc.oh.exy'1-..propyJ-acêtique fondant à 106-1013 (on obtient lucide cc-cycloh.exy7¯-a.¯pxopyl¯acétiaue par ex- emple par réduction c;
a.ûa.7¯ytique de l'acide pc-phényl-'-oc-pro- pyl-acëtique avec de l'hydrogène en solution dans l'acide ac-ëtiqua glacial? en présence de platine), le chlorhydrate de l'éther-sel diéthylanînoµthanolique de l'qèiàe oyclohexyl-
<Desc/Clms Page number 7>
acétique fondant à 116-118 , l'éther-sel de l'acide phényl-
EMI7.1
Eyeiohexyi-acétîqne avec l'éther-sel méthylique àu 1 Ve cgoni.ne, l'éther-sel diéthyl-aminoéthanolîque de l'acide phnyl-.dimé- t1iyleminoayclohexyl-aeétique Qu de l'acide eyclohaxyl-di- éthyl-aminoéthylc6tiqueo
<Desc / Clms Page number 1>
"Process for the preparation of ethers-salts and basic amides
EMI1.1
'alicyolic-aliphatic extra-nnclear diacids or. aromatic-a'l.à.cycliquesa, zphaic with an aliphatic main chain. "
The Applicant has found that basic ethers-salts and amides of alicyclic-aliphatic or aromatic-alicyclic-aliphatic extra-nuclear acids with an aliphatic main chain can be obtained, when reducing agents are made to act on them. ether salts and Basic amides of aliphatic acids which contain unsaturated nuclei ,.
To saturate unsaturated nuclear double bonds
EMI1.2
turées is carried out by the processes known in themselves (ofo òubexzu; ey-1., die Methoden der organischen Chemiefl, 3rd ecii-
<Desc / Clms Page number 2>
tion, vol 1.2 / 1925 / page 326 and following). The reduction is advantageously carried out by the catalytic route, for example by means of platinum as catalyst.
We will use as initial products any
EMI2.1
which ethers, -s81s and basic amides of aliphatic acids which contain unsaturated rings. We will only mention here as an example that the ethers-salts and
EMI2.2
basic amides of phen11 - alpha tic acids naphthalene "al5; phixtiqv.es, etc. The initial products of this kind are obtained by known processes for example patent ai" 18ma - n, cl No. 662.066 of J8Q9033 and French patent Tl..iol5 "f, 'al of 1 <J., 7., 1.ilµ5 of the applicant).
The basic ether-salts of acids Cf.:T'7;1:X;ßâ.I.CJ,üE:> ali- pbattqu.efl - ar: J1uatiques eorznus so far, for example 1 a-ixapine , Hcopolamine, ether-salt of diphenylacetic acid with diethylaminoethanol, etc., undergo hydrolysis when the aqueous solutions of their hels are stored. Applicants have found that the new basic ethers - salts of the present invention surprisingly offer much greater stability.
For example, solutions can be sterilized for 10 hours.
EMI2.3
sulfate of ether-salt of dicyclohexylacetic acid aiT0C dietbvlam: noétb81101, or hydrochloride of ether-salt of pl1é acid: nylcyclobéxylac {; tj¯r; .ue with dicthylaminoethanol, SD) 1, - ;; that decomposition occurs, while the aqueous solutions of atropine sulphate, as well as of hydrochloride rle 1 eal'zE: r-salt of diphcnylacetic acid with: diëthylaminoëthanol does not dúcompoo811IJ 4é, jà when
<Desc / Clms Page number 3>
leaves them for a long time at ordinary temperature and much more quickly when brought to the boil.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it. Unless otherwise indicated, the quantities indicated are by weight.
Example
31 parts of ether-2-diethylaminoethanolic salt of diphenylacetic acid are dissolved in a mixture of. 200 parts glacial acetic acid with 6 parts concentrated sulfuric acid and shake to about 60 with hydrogen adding 2 parts of activated platinum.
When the reduction is complete, the solution is decanted and the solvent evaporated. The oil which remains is shaken off with water, a solution of carbonate, potassium and ether, the ethereal solution is washed with l 'water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. An oil with an eb point is thus obtained. 0.2 154-157 - 'This oil is dissolved in petroleum ether and gaseous hydrochloric acid is passed over the solution. The hydrochloride precipitates; it can be recrystallized from a mixture of alcohol and petroleum ether.
Cn thus separates this hydrochloride into a large quantity of hydrochloride of
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
ether - diethylaminoethanol salt of dicyclohexylacetic acid melting at: ¯ti5w: l¯66, more difficultly, dissolved in petroleum ether, and in a small amount of ether hydrochloride- diethylaminoethanolic salts of 1 9 8 phenyl-oyclohexylacetic acid ònlitnt at 145 '! 4-7 more readily soluble in petl'oleo ether This diethylaminoethar101iQue ether-salt of dicyclohexylaoetic acid forms a sulfocyp-aate melting at 93 -95 '.;
1211 azotate melting at 102-104 a tartrate melting at about 63 in. decomposing, a phosphate melting 112-114 a citrate melting at 155-158 and an oxalate melting at 120-124 When heated for three hours at the 32 parts boiling point, 1 "el. -salt. dlethylaminoéthanoJ.qu-8 of dieyclo-, hexylacétic.'118 with 60 parts of allyl bromide in 500 parts of <1 "ethez ..- ac é% 1 qiie is obtained, after cooling and àiil-tx'ation, the corresponding brou1alljIlLa'te, melting at r-? 1 <::: .. 0 1 '1 A-t .. t Il' in iIn ') 152' --- '53 product can be recrystallized from mixture <1.' E1: her acetic acid and acetone .. one obtains in an analogous manner, for example, quaternary salts of etheJ = - .. s;]. dicyolohexylacetic acid di "ethyl., ama, no.-etbanolic, 0 i dtil brommetylata;
?. 'ir ci 176-177.5 bromethoxide "" J.78-1800 ig hrornb <; 3.;. s "^"' '155-156' "-
EMI4.2
Example 2
EMI4.3
Or dissolve 1.5 parts of 2 "ÜiethyLJJJ1inoethyl: tc: .. u'e dp acid 0.i: tJl; nylac (til1) J :; in 20 t7., ..:,: n : acetic acid FtC <. and 8.j () L ,. "; a little sulfuric acid concentrates luia; .¯1
<Desc / Clms Page number 5>
0.1 part of active platinum is added and this so-
EMI5.1
: Lution9,, about 5us9 with hydrogen. When the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the solution is cooled, decanted and the solvent evaporated. An oily product remains, which is treated with water and sodium carbonate solution; we thus obtain 2-diethylamino-
EMI5.2
dicyclohexylacetic acid ethylamide in solid form.
It is filtered and washed with water. This new compound can be recrystallized, for example, from 50% alcohol; it melts at 122.
Reduction under more moderate conditions gives the diethylaminoethylamide of phenyl-cyclohexyl-acetic acid, mp 84-86; .it-forms a hydrochloride mp 169-171.5.
Example
31 parts of the ether hydrochloride are dissolved
EMI5.3
2-diethylaminoethanolic salt of diphenylacetyl acid in 300 parts of glacial acetic acid add 3 parts of activated platinum, and shake at room temperature with hydrogen. The product of the reduction is then treated as indicated in Example 1 and thus obtains the compounds already described in this example.
We first leave a few hours cold, then at room temperature, a mixture of 10 per-
EMI5.4
ties of ether-salt. diéthy10.minoét, hanoliClue of phenyl-CYCl0hexyi-aeetic acid with 6 parts of methyl bromide, in 40 parts of acetic ether. At the end of a certain time the bromethoxide crystallizes into fine crystals; it melts at 174-179.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
We. can also prepare ethers-
EMI6.2
piperiùino8thanoliqu89 diethylaminobutanol, morpholine ethanolic, eGhr, -aceoxyëthy: a.amà.noëthano: ique éthyl '= ssxßpxapyl-aà.xaoetanol.à.methyl-propyl (aminoethane) salts phenylcyr.Ùohéxyl-> acetic acid as well as their quaternary salts.
EMI6.3
We also obtain in a completely analogous way by
EMI6.4
example the diethylaminoethanol ethers-salts of phenyl-oyolohexyl'-propionic acids or -butyriqaep the ether-base salt of dicyclopcntylao6tic acid, the ether-salt of tre-Fine with acyc3.ob.exylacëtà acid. . that, the sulphate of fëtber-seY of tropine with) "acid c (-cyclohexyl-bydracry- 1: tq1Jp. fonàanl to 2], 1 - .. 2J, 5 (one obtains the acid c <" cyclohexyl- hydr;: tC'ryliqu8 for example by reducing tropic acid with hydrogen in the presence of platinum) 9 the hydrochloride of the ether-diethyl8-lïlinoéthanoliq1J.B salt of oardicyc, o-hex; lo: y-acêa: ic melting Si 189-191 (we obtain the acid rx "rx-dJ.cyclohexylo: .- oxy'acét \: lCl1) .e melting at 143--144 9 by re- dv.ct:
i.on benzylic acid catalytic), 1% her-? el dit- étbyJ.a.minoethanoliqt1.e of the acid cYpheny.wayc.ohexy7..cC- o: r .: y-acetiq1.18 ? ch, 7.orkydxa, e of ether-scopine salt aven 1 "ex-cyclohçxylhydX'acryliqu.e acid, melting at 209--212 ether-hydrochloride-diethylaminoethanolic salt of c: -vryc acid. oh.exy'1 - .. propyJ-acetic melting at 106-1013 (lucid cc-cycloh.exy7¯-a.¯pxopyl¯acetia is obtained, for example by reduction c;
a.ûa.7¯ytic of pc-phenyl -'- α-propyl-acetic acid with hydrogen dissolved in glacial ac-etic acid? in the presence of platinum), the hydrochloride of the ether-diethylanînoµthanolic salt of oyclohexyl- qèiàe
<Desc / Clms Page number 7>
acetic melting at 116-118, the ether-salt of phenyl- acid
EMI7.1
Eyeiohexyi-acetine with methyl ether-methyl salt at 1 Ve cgoni.ne, the ether-diethyl-aminoethanolic acid phnyl-.dimét1iyleminoayclohexyl-aeétique Qu of eyclohaxyl-di-ethyl-aminoethylc6tic acid