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" Procédé de préparation de 1-(p-oxyphényl)-2amino-butanes à action analgésique ". on sait que le l-oxyphényl-2-amino-propane et ses composes
N-alocyliques, tels que, par exemple, le 1-(p-oxyphényl)- mêthylamino-propane (véritol) possèdent un effet :prononcé sur , la circulation, Récemment, .on a fait connaître des effets analgésiques du véritol ( Kiessig et' Orzechowski, Arch. exp.
Path. u. Pharm. 197, page 391 (1941)-. Les effets analgésiques na semanifestent cependant qu'à des doses auxquelles il se .produit des troubles graves à cause des effets du véritol sur la circulation (accélération du pouls, augmentation de la ten- sion sanguine, danger de collapsus). La prépondérance de l'ef- fet sur la circulation empêche l'utilisation pratique des composants actifs analgésiques.
Or, selon l'invention, on a constaté que, chose surpre- nante, pour les composés de la formule générale
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dans lesquels le groupe hydroxyle du noyau benzénique se trouve en position para par rapport à la chaîne latérale, et dans lesquels les radicaux R1 et R2 désignent l'hydrogène, un alcoyle, un alcoylène, un cycloyle, un cycloalcoylène, un aralcoyle ou un aralcoylène, les effets sur la circulation
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rétrogradent, tandis que l'effet analgésique passe 1 l'8vc..Jtplan. Déjà le 1- (p-oxY.9l1ényl) -;-mÜno-but U1l8 eX;3Ne 11.') net effet analgésique, qui, pour les dérivés 1'-e,lJc=r]L±g.aas ,#>ar exemple le dérivé N-méthylique et surtout le dérive 1'-buL'-- lique, est d'une intensité surprenante.
Les dérivés ociiipre- nant des radicaux ulco:rle ramifiés sur 18 ', jrai exemple
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le radical isobutyle ou isoamyla font aussi preuve d'une
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prépondérance de l'effet analgésique . Il en est (1 môme des dérivés il-alcoylénidues, par exemple 1;-allrliclu.;a ou K-arotyliçues j N"cyoloalooyliques, par exemple =:-cT.rc.oi-v.l¯ tyliques ou N-cyclohex:ÍliClH3S j li-cycloalco?'lé1l1i.dU es, par exemple 1,1-cyclozJentylénigu.es ou 1.i-ayol.ohexy14niiàiieu 1. aralcoyl7.ß1169,par exemple t;-benzyliçru3s; et j:-8.r8L::o-lclÜ- ques, par exemple ¯-CinYl&T1111Cjuep Les aminés tertiaires comprenant les radicaux susmentionnés présentent U'1 effet analgésique particulièrement bo.i .
Il y a Ot:;:J.1G11,GI.t lieu d'envisager l'emploi, comi'de analgésiques, des composés do ce genre dans lesquels l'azote du groupe aminc est 1:;1 élé- ment d'un anneau hydrogéné, par exemple d'un anneau oiperi- dinique ou pyrrolidinique ou d'un anneau homologue qui pré-
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sent donc le groupe.
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Les composés comprenant un radical à plus à.'" huit atomes de carbone sxlt, pratiouehient, ifioius d'importance.
Il est extr(3!J1oment surprenant cive lorsqu'on passe de 13 série de 1?oxyphényl-propane dans la série de l t oXYi!h611yl-YLt&'lG,
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l'effet analgésique passe si fortement à l'avant-plan.
La préparation des nouveaux analgésiques peut avoir lieu par différentes voies.,
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On peut partir d'un. 1-p-c xzYplc;ny1-G-haloéno- butane et le faire réagir avec de 1?a,i',1O".Ü1CJ.UG ou U.G :"Ü'i2 primaire ou secondaire. On peut aussi partir de 1-:-oxrlc- nyl-butal1one- (2), et faire rsagir celle-ci avec (le l t C',0'C',lÜ:,- <:ue ou une aminer9rÜlaire ou secondaire et ensuite ou 3:l.,lUlQ- nécient la réduire, par exeuple catùly:;iQ.uer,18c;,t ou jvej des métamc.
On peut encore préparer les composés selon l t ilLV', '-tion en partant ête composés ÇLui, au lieu du. ÜrGLîJa ÙyéiI'oxylo l.,0 la formule générale, porbent un groupe alooxy, et en scin- dant dans ceux-ci le groupe ûlooxy par des méthodes cc ,,[:':,8±:; en elles-mêmes , par exemple en îC1.-iaïl par des hydracidos halogènes en particulier par ci.:; l'acide f7îG:.¯1;j%Cirlu8 . 'De
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môme, on les obtient par saponification de composes de la
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formule générale qui sont substitués sur l'oxygène ou sur l'azote ou sur les deux par un radical d'acide, en particu- lier par un radical acyle, tel que;
par exemple, le radical acétyle, au moyen diacides ou d'alcaispar des méthodes connues en elles-mêmes
Les composés 'selon 1?invention peuvent. aussi être pre- parés à partir de composés correspondants de la formule gé- nérale qui, au,lieu du groupe oxy,portent un groupe amino,' par diazotation au moyen diacide nitreux et ébullition du composé de diazonium.
On les obtient encore à partir des l-poxyphény1-2-oxy- butanes, en transformant ces derniers par des méthodes con- nues en esters des acides arylsulfoniques ou alcoylsulfoni- ques, par exemple de 'l'acide benzènesulfonique ou toluène sulfonique, et en faisant réagir ces esters avec de lfammo-. niaque, des amines primaires ou secondaires, utilement dans des conditions telles que non'seulement le radical d'acide sulfonique lié en deuxième position du radical butane. soit' remplacé par le radical amine, mais qu'en outre le -radical fixé au groupe hydroxyle du noyau benzénique soit éliminé par saponification.
Un autre mode de préparation des 1-p-oxyphény1-2amino- butanes consiste dans la réduction connue en soi, de ceux des dérivés azotés de la 1-poxyphényl-butanone-(2) qui,comme, par exemple, l'oxime ou la phénylhydrazone sont'réductibles en amine primaire correspondante, la réduction pouvant être .opérée, par exemple, catalytiquement ou avec des métaux.
Dans la mesure où, par ces méthodes, on obtient,des 1-p- oxyphényl-2-amino-butanes primaires ou secondaires, on peut encore, éventuellement, d'une manière connue en soi, les transformer en 1-p-oxyphény1-2-amino-butanes secondaires ou tertiaires conformes à l'invention, par exemple au moyen d'halogénures d'hydrocarbures correspondants, par réaction avec des aldéhydes ou des cétones correspondantes et réduction' simultanés ou subséquente , par exemple selon Leuokart-Wal- lach ou encore d'une autre manière.
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"Process for the preparation of 1- (p-oxyphenyl) -2amino-butanes with analgesic action". it is known that l-oxyphenyl-2-amino-propane and its compounds
N-alocyls, such as, for example, 1- (p-oxyphenyl) - methylamino-propane (verol) have a pronounced effect on circulation. Recently, analgesic effects have been reported of verol (Kiessig et al. 'Orzechowski, Arch. Exp.
Path. u. Pharm. 197, page 391 (1941) -. The analgesic effects, however, are only manifested at doses at which serious disturbances occur because of the effects of verula on the circulation (acceleration of the pulse, increase in blood pressure, danger of collapse). The preponderance of the effect on circulation prevents the practical use of the active analgesic components.
However, according to the invention, it has been found that, surprisingly, for the compounds of the general formula
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in which the hydroxyl group of the benzene ring is in the para position with respect to the side chain, and in which the radicals R1 and R2 denote hydrogen, an alkyl, an alkylene, a cycloyl, a cycloalkylene, an aralkyl or an aralkylene , effects on circulation
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downshift, while the analgesic effect passes 1 l8vc..Jtplan. Already the 1- (p-oxY.9l1enyl) -; - mÜno-but U1l8 eX; 3Ne 11. ') clear analgesic effect, which, for 1'-e derivatives, lJc = r] L ± g.aas, # > For example, the N-methyl derivative and especially the 1'-buL '- lique derivative, is surprisingly intense.
Derivatives ociiipre- ning ulco radicals: rle branched on 18 ', jrai example
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the isobutyl or isoamyla radical also show a
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preponderance of analgesic effect. It is (1 even of il-alcoylénidues derivatives, for example 1; -allrliclu.; A or K-arotyliçues j N "cyoloalooyliques, for example =: - cT.rc.oi-vl¯ tyliques or N-cyclohex: ÍliClH3S j li-cycloalco? 'Lé1l1i.dU es, for example 1,1-cyclozJentylénigu.es or 1.i-ayol.ohexy14niiàiieu 1. aralcoyl7.ß1169, for example t; -benzyliçru3s; and j: -8.r8L :: o-lClü- c, for example ¯-CinYl & T1111Cjuep Tertiary amines comprising the above-mentioned radicals exhibit a particularly bo.i analgesic effect.
There is Ot:;: J.1G11, GI.t place to consider the use, comi'de analgesics, compounds of this kind in which the nitrogen of the thin group is 1:; 1 element of a hydrogenated ring, for example of an oiperidine or pyrrolidine ring or of a homologous ring which pre-
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therefore feels the group.
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Compounds comprising one radical with more than eight carbon atoms are of practical importance.
It is extremely (3! J1oment surprising cive when one passes from 13 series of 1? Oxyphenyl-propane in the series of l t oXYi! H611yl-YLt & 'lG,
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the analgesic effect comes to the fore so strongly.
The preparation of the new analgesics can take place by different routes.
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We can start from one. 1-p-c xzYplc; ny1-G-haloeno-butane and reacting it with primary or secondary 1? A, i ', 10 ".Ü1CJ.UG or U.G:" Ü'i2. It is also possible to start from 1 -: - oxrlc- nyl-butal1one- (2), and react it with (lt C ', 0'C', lÜ:, - <: ue or an aminer9rÜlaire or secondary and then or 3: l., lUlQ- nécient to reduce it, for example catùly:; iQ.uer, 18c;, t or jvej of metamc.
It is also possible to prepare the compounds according to the ilLV ',' -tion starting from the compounds, instead of. ÜrGLîJa ÙyéiI'oxylo l., 0 of the general formula, porb an alooxy group, and by splitting the lelooxy group therein by cc ,, [: ':, 8 ±:; in themselves, for example in C1-CII by halogenated hydracidos in particular by Ci .:; acid f7îG: .¯1; j% Cirlu8. 'Of
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even, they are obtained by saponification of compounds of
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general formula which are substituted on oxygen or on nitrogen or on both by an acid radical, in particular by an acyl radical, such as;
for example, the acetyl radical, by means of diacids or alkais by methods known per se
The compounds according to the invention can. also be prepared from corresponding compounds of the general formula which, instead of the oxy group, carry an amino group, by diazotization with diacid nitrous and boiling of the diazonium compound.
They are also obtained from 1-poxyphenyl-2-oxy-butanes, by converting the latter by known methods into esters of arylsulfonic or alkylsulfonic acids, for example benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, and by reacting these esters with lfammo-. niac, primary or secondary amines, usefully under conditions such as not only the sulfonic acid radical bound in the second position of the butane radical. or 'replaced by the amine radical, but in addition the -radical attached to the hydroxyl group of the benzene ring is removed by saponification.
Another method of preparing 1-p-oxyphenyl-2amino-butanes consists in the reduction, known per se, of those of the nitrogenous derivatives of 1-poxyphenyl-butanone- (2) which, such as, for example, oxime or phenylhydrazone are reducible to the corresponding primary amine, the reduction being able to be carried out, for example, catalytically or with metals.
Insofar as, by these methods, one obtains, primary or secondary 1-p-oxyphenyl-2-amino-butanes, it is also possible, optionally, in a manner known per se, to transform them into 1-p-oxyphenyl -2-secondary or tertiary amino-butanes in accordance with the invention, for example by means of corresponding hydrocarbon halides, by reaction with corresponding aldehydes or ketones and reduction 'simultaneous or subsequent, for example according to Leuokart-Wal- lach or some other way.