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" Procédé de préparation de 1-(p-oxyphényl)-2amino-butanes à action analgésique ". on sait que le l-oxyphényl-2-amino-propane et ses composes
N-alocyliques, tels que, par exemple, le 1-(p-oxyphényl)- mêthylamino-propane (véritol) possèdent un effet :prononcé sur , la circulation, Récemment, .on a fait connaître des effets analgésiques du véritol ( Kiessig et' Orzechowski, Arch. exp.
Path. u. Pharm. 197, page 391 (1941)-. Les effets analgésiques na semanifestent cependant qu'à des doses auxquelles il se .produit des troubles graves à cause des effets du véritol sur la circulation (accélération du pouls, augmentation de la ten- sion sanguine, danger de collapsus). La prépondérance de l'ef- fet sur la circulation empêche l'utilisation pratique des composants actifs analgésiques.
Or, selon l'invention, on a constaté que, chose surpre- nante, pour les composés de la formule générale
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dans lesquels le groupe hydroxyle du noyau benzénique se trouve en position para par rapport à la chaîne latérale, et dans lesquels les radicaux R1 et R2 désignent l'hydrogène, un alcoyle, un alcoylène, un cycloyle, un cycloalcoylène, un aralcoyle ou un aralcoylène, les effets sur la circulation
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rétrogradent, tandis que l'effet analgésique passe 1 l'8vc..Jtplan. Déjà le 1- (p-oxY.9l1ényl) -;-mÜno-but U1l8 eX;3Ne 11.') net effet analgésique, qui, pour les dérivés 1'-e,lJc=r]L±g.aas ,#>ar exemple le dérivé N-méthylique et surtout le dérive 1'-buL'-- lique, est d'une intensité surprenante.
Les dérivés ociiipre- nant des radicaux ulco:rle ramifiés sur 18 ', jrai exemple
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le radical isobutyle ou isoamyla font aussi preuve d'une
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prépondérance de l'effet analgésique . Il en est (1 môme des dérivés il-alcoylénidues, par exemple 1;-allrliclu.;a ou K-arotyliçues j N"cyoloalooyliques, par exemple =:-cT.rc.oi-v.l¯ tyliques ou N-cyclohex:ÍliClH3S j li-cycloalco?'lé1l1i.dU es, par exemple 1,1-cyclozJentylénigu.es ou 1.i-ayol.ohexy14niiàiieu 1. aralcoyl7.ß1169,par exemple t;-benzyliçru3s; et j:-8.r8L::o-lclÜ- ques, par exemple ¯-CinYl&T1111Cjuep Les aminés tertiaires comprenant les radicaux susmentionnés présentent U'1 effet analgésique particulièrement bo.i .
Il y a Ot:;:J.1G11,GI.t lieu d'envisager l'emploi, comi'de analgésiques, des composés do ce genre dans lesquels l'azote du groupe aminc est 1:;1 élé- ment d'un anneau hydrogéné, par exemple d'un anneau oiperi- dinique ou pyrrolidinique ou d'un anneau homologue qui pré-
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sent donc le groupe.
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Les composés comprenant un radical à plus à.'" huit atomes de carbone sxlt, pratiouehient, ifioius d'importance.
Il est extr(3!J1oment surprenant cive lorsqu'on passe de 13 série de 1?oxyphényl-propane dans la série de l t oXYi!h611yl-YLt&'lG,
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l'effet analgésique passe si fortement à l'avant-plan.
La préparation des nouveaux analgésiques peut avoir lieu par différentes voies.,
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On peut partir d'un. 1-p-c xzYplc;ny1-G-haloéno- butane et le faire réagir avec de 1?a,i',1O".Ü1CJ.UG ou U.G :"Ü'i2 primaire ou secondaire. On peut aussi partir de 1-:-oxrlc- nyl-butal1one- (2), et faire rsagir celle-ci avec (le l t C',0'C',lÜ:,- <:ue ou une aminer9rÜlaire ou secondaire et ensuite ou 3:l.,lUlQ- nécient la réduire, par exeuple catùly:;iQ.uer,18c;,t ou jvej des métamc.
On peut encore préparer les composés selon l t ilLV', '-tion en partant ête composés ÇLui, au lieu du. ÜrGLîJa ÙyéiI'oxylo l.,0 la formule générale, porbent un groupe alooxy, et en scin- dant dans ceux-ci le groupe ûlooxy par des méthodes cc ,,[:':,8±:; en elles-mêmes , par exemple en îC1.-iaïl par des hydracidos halogènes en particulier par ci.:; l'acide f7îG:.¯1;j%Cirlu8 . 'De
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môme, on les obtient par saponification de composes de la
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formule générale qui sont substitués sur l'oxygène ou sur l'azote ou sur les deux par un radical d'acide, en particu- lier par un radical acyle, tel que;
par exemple, le radical acétyle, au moyen diacides ou d'alcaispar des méthodes connues en elles-mêmes
Les composés 'selon 1?invention peuvent. aussi être pre- parés à partir de composés correspondants de la formule gé- nérale qui, au,lieu du groupe oxy,portent un groupe amino,' par diazotation au moyen diacide nitreux et ébullition du composé de diazonium.
On les obtient encore à partir des l-poxyphény1-2-oxy- butanes, en transformant ces derniers par des méthodes con- nues en esters des acides arylsulfoniques ou alcoylsulfoni- ques, par exemple de 'l'acide benzènesulfonique ou toluène sulfonique, et en faisant réagir ces esters avec de lfammo-. niaque, des amines primaires ou secondaires, utilement dans des conditions telles que non'seulement le radical d'acide sulfonique lié en deuxième position du radical butane. soit' remplacé par le radical amine, mais qu'en outre le -radical fixé au groupe hydroxyle du noyau benzénique soit éliminé par saponification.
Un autre mode de préparation des 1-p-oxyphény1-2amino- butanes consiste dans la réduction connue en soi, de ceux des dérivés azotés de la 1-poxyphényl-butanone-(2) qui,comme, par exemple, l'oxime ou la phénylhydrazone sont'réductibles en amine primaire correspondante, la réduction pouvant être .opérée, par exemple, catalytiquement ou avec des métaux.
Dans la mesure où, par ces méthodes, on obtient,des 1-p- oxyphényl-2-amino-butanes primaires ou secondaires, on peut encore, éventuellement, d'une manière connue en soi, les transformer en 1-p-oxyphény1-2-amino-butanes secondaires ou tertiaires conformes à l'invention, par exemple au moyen d'halogénures d'hydrocarbures correspondants, par réaction avec des aldéhydes ou des cétones correspondantes et réduction' simultanés ou subséquente , par exemple selon Leuokart-Wal- lach ou encore d'une autre manière.