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ME190-IRE* DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande-de BREVET D'INTENTION
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Société dite : CHEMISCHE FA8RIE VON HKYDEN AKTIEMGESELLSCHAFT,
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" jLTOoeo.a pour la préparation, de la p-aminobeàzolsulfonylurée ". Priorité d'une demande de brevet en Allemagne déposée le 28 avril 1944 N C 58 968 IV c/12 o.
La sulfanilylurée ne s'obtient pas directement à partir du chlorure sulfanilique .ou du chlorure acylsulanilique et de l'urée. Le seul procédé connu depuis longtemps pour la préparation des urées sulfonyles repose sur la-réaction de l'isocyanate de benzolsulfonyle avec l'ammoniaque, mais il n'a pas d'impor- 'tance industrielle par suite de la difficulté de préparer les isocyanates sulfonyles et notamment dans le cas de composés sul= fonyles substitués.
Récemment, on a fait connaître quelques procédés suivant lesquels on forme de la sulfanilylurée, soit en décomposant sous l'action de la chaleur des*éthers de sulfanilylisourée par l'acide chlorhydrique, soit en faisant réagir des sulfonamides avec des sels de l'acide cyanique. Ces procédés ont une importance industrielle! Il est toutefois désirable d'une part d'éviter la
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préparation des éthers de sulfqnylisourée qui sont sensibles et d'autre part de se servir du cyanate qui est relativement cher.
La Demanderesse a trouvé à présent que l'on peut aussi ob-
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tenir, en partant des sulfonylcyanamide.s que l'on peut préparer à partir des chlorure,s. sulfonyles et de la cyanamide calcique :peu coûteuse, ainsi que par d'autres voies, de la sulfanilylurée très favorablement au point de vue industriel. Il s'agit en 1' 1 occurrence de la formation par hydrolyse du groupe oarbonamidique ;à partir du groupe oyanique: ,
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R-S02-TTH-C=IT + H20 ##7- R-SOg-HH-00-NEg Une réaction de l'espèce a déjà été tentée en partant du sel calcique de l'acétylsulfanilyleyanam.ide, en chauffant avec de l'acide chlorhydrique 4 n au bain de vapeur jusqu'à dissolution, de la cyanamide qui à l'origine n'était'pas soluble ( il.
Am. Chem. Soc. 64 pages 1682-85, Juillet 1942). On a bien obtenu ainsi la. sulfanilylurée que l'on recherchait, mais elle était à l'état dé résine de laquelle on a pu isoler seulement en petite quantité par plusieurs recristallisations par l'eau du produit brut, la substance désirée. Sous cette forme, le procédé est irréalisable dans 1''industrie, parce que l'on n'obtient alors la sulfanilylurée qu'avec un très mauvais rendement et sous une forme très impure.
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On a fait â présent cette constatation.curieuse que l'on augmente très forte.ment les rendements et le degré .de pureté en
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abaissant notablement la température du bain-marie proposée 'jusqu'à présent. On peut, par exemple, opérer avec de bons résultats à des températures allant de celle ambiante à 0 .
La réussite d'une bonne hydrolyse et de rendements élevés à une température si basse est particulièrement surprenante car la
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difficulté de la dissolution des sulfocyanainido3s dans les acides et la difficulté de la saponification du groupe cynique semblent s'y opposer. l'hais la Demanderesse a trouvé ensuite que. l'on peut faire
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disparaître la difficulté de la dissolution des cyanemides et la paresse de réaction du groupe cyaniquo en augmentant la concentration en acide.
On ne pouvait pas prévoir ceci d'avance, car, par exemple, d'autres composés fortement acides oomp'urables aux sulfonyleyanmides, par exemple les acides sulfoniQu6s, sont séparés directement par des acides fortement concentrés. -'71 oiJ- tre, on pouvait s'attendre de la part des acides fortement concentrées, à un dédoublement du groupe urée sensible, qui est fa-
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cilement accessible à l'hydrolyse et à des transpositions. 1:a113 ce qui est surprenant, c'est qu'on a constaté précisément le
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contraire étant donré qu'une haute concentration d'acide a un effet paralysant sur la décomposition de la sulfanilylurée et
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sur les réactions secondaires de l'hydrolyse de la cyanamide.
Ceci se manifeste, par exemple, qusnd on examine la relation entre la température et le rendement. '')uand, par exemple, l'hydrolyse s'accomplit en solution porîaite, ou encore qui*>,à la sulfanilylurée est grande partie soluble dans'les conditions d la réaction, on peut considérer que GOO constituent la limite supérieure, à lt,.quell, on peut encore obtenir des rendements satisfaisants en sulfanilylurée. Au-dessus de 60 , la décompo- sition et les réactions secondaires augmentent presque par saccades, de sorte que l'on n'obtient que peu de sulfanilylurée ou même pas du tout. Si, au contraire, on adopte une concentration en acide suffisamment élevée pour que le sel acide de la sulfanilylurée formée y soit insoluble pour la plus grande part, on le préserve de la décomposition.
On peut accroître cette insolubilité en ajoutant des solvants organiques, par exemple des alcools et des éthers. On obtient dans cas conditions également à des températures dépassant 60 de bons rendements et .une marche rapide de la réaction. Cette action extrêmement surprenante des concentrations élevées en acide qui se manifeste d'une part par l'amélioration de la vitesse de la réaction par suite de l'augmentation de la solubilité de la cyanamide de départ et d'autre part, par l'opposition à la décomposition par précipi- tation du produit de la réaction, ne pouvait nullement être prévue.
Une prescription opératoire utilisable en cas d'emploi d'acides concentrés ou de mélanges d'acides concentrés de bonne
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solubilité est d'opérer'a ges températures inférieures e. 60 ou encore, pour accroître la vitesse de la réaction, à 60 et au-dessus mais, dans ce cas, de prendre soin d'assurer une forte insolubilité de sulfanilylurée formée en adoptant une concentration élevée en acide ou en ajoutant des solvants organiques éventuellement en recourait à ces deux procédés.
Comme la réaction marche rapidement dans des mélanges appropriés pour l'hydrolyse déjà à basse température- et à température moyenne, on ne fera intervenir, conformément à l'invention, des températures élevées que quand les basses températures ne suffisent pas, ce qui est le cas, par.exemple, pour la saponification envisagée en même temps, d'un groupe acylaminé. Cette saponification s'accomplit notamment plus lentement que l'hydrolyse du groupe
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cyané, de sorte-que, généralement, -on n'obtient- que les âcyL- . aminobenzolsulf ouyluc6es à basse température à partir des acylaminooyanamides. On'peut toutefois aussi-les isoler et les sa- ponifier par les'alcalis pour en obtenir de la sulfanilylure, avec de bons résultats.
Comme le groupe aoylaminé d'une acylsulfanilylcyanamide'
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peut être saponifié facilement et sans perte en solution alca-. line, et comme la sulfanilylcyanamide est facile à épurer par suite du fait qutelle est insoluble dans l'eau'et dans les a- -cides - elle donne aussi un sel' de potassium ¯qui cristallise bien - son emploi se recommande pour l'hydrolyse et dans ce-cas on arrive au résultat, ainsi qu'il a' été dit plus haut, avec de basses températures. @ -
Comme liquides d'hydrolyse convenables, on citera particulièrement l'acide sulfurique et l'acide' chlorhydrique.
Le fait que l'acide sulfurique concentré renfermant,une mol. gr. d'eau
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par mol. gr. de cyanamide à hydrolyser se 'prête aussi 4 l'hydro- lyse, s'explique bien par la formation de combinaisons complexes qui, lors de la précipitation'du mélange acide par l'eau, se dé-
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composent en sulfonylurée. Dans les solutions dac3de dans 1' eau également, dont 'les concentrations possèdent encore un bon pouvoir solvant jusqu'à 75 % limite. inférieure, l'hydrolyse semble être pratiquemen.t terminée, directement après la dissolution.
L'acide chlorhydrique concentré est également à même, particulièrement quand on élève la température, de dissoudre une cer-
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taine fraction de la sulfonylcyanamide, par exemple de la sul- fanîlylcyanamide difficilement soluble, ce qui-toutefois échappe facilement à l'attention, parce que,.avant la dissolution
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complète, la sulfauilylurêe,òrmée est précipitée à l'état dut hydroohlorure, Les mélanges d'acides conoantrés,,-o ., ar exemple - d'acide sulfurique,'d'acide chlorhydrique, d'acide phosphorique, d'acide perchlorique et d'autres, avec des solvants organiques
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miscibles avec l'eau, par exemple avec des acides oarboxylique.s inférieurs tels que l'acide formique, -l'acide acétique,'le's aaides propioniques',
les alcools tels .que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool.propyligue, le glycol., les éthers tels que -le di111éthyle, le diéthyle et le d3,propylêther, le dioxane et d'autres copibinaison,.de 1"éau pouvant également être présente.'Ces combinaisons peuvent toutefois'aussi, comme on l'a expo'sé plus haut, exercer une action de précipitation sur les sels'acides de la sulfanilylurée. Au lieu d'acides minéraux, on peut également employer,des sels à réaction acide à même de donner des oombinaisons complexes, tels que le ohlorure de-zinc, le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain et analogues.
Dans de tels mélanges de solvants, on obtient aussi de la sul- fanilylurée très pure, parfois même quand on opère à des tempé- ratures élevées.
Les cyanamides servant de matière première ne doivent pas nécessairement, au surplus, se trouver à l'état de combinaisons libres. Il est souvent plus simple d'employer les sels qui cris- tallisent bien, par exemple le .sel calcique ou le sel potassique qui, en milieu acide, se transforment'aussitôt en combinaisons libres et ont en outre, occasionnellement une meilleure solubi lité. '
La réalisation pratique dû-procédé peut se faire dé di- verses manières. On introduit, par exemple, dans une solution d'hydrolyse, éventuellement refroidie, préalablement mélangée, à température contrôlée, la sulfocyanamide envisagée ou son sel jusqu'à ce 'que la 'solution soit encore suffisamment fluide pour que l'on puisse l'agiter.
On s'efforcera alors'de maintenir le
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rapport mélange acide-substance aussi faible que possible pour
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éviter, lors de la précipitation subséquente du produit do la réaction par ltenu, des pertes par dissolution en vue de réduire la consormation eu produits de neutralisation basiques. Ce principe ne vaut toutefois pas quand le sel du produit de la réaction, tel que par exemple l'hydrochlorure de sulfanilylurée ou le sulfate de sulfanilylurée, se sépare à'l'état cristallin.
On peut alors employer une quantité d'agent hydrolysant plus grande et l'on peut en outre obtenir un rendement pratiquement quantitatif en réemployant la solution. C'est le cas notamment pour l'alcool méthylique aqueux saturé par 1'-acide chlorhydrique.
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Mais généralement, il suffit d'acide sulfurique à 75 - 98 ô ou de mélanges d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'
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acide formique et d'eau qui représentent en poids d--,.Ux à quatre fois'le poids de la cyanamide qui doit être hydrolysée. Avec cette faible quantité de solvant, la cyanamide passe petit à petit en solution ou bien le produit de la réaction se sépare à nouveau avant la dissolution complète. La réaction est terminée quand un échantillon n'accuse plus que la propriété da la sulfonylurée formée.
Lors du traitement des mélanges de la réaction, par exemple quand on les verse dans l'eau et les neutralise, il faut également contrôler la température, car les sulfonylurées et particulièrement la sulfanilylurée ne supportent pas l'action des températures élevées sans se décomposer.
La sulfanilylurée est un produit industriel important qui constitue notamment un remède à peu près non vénéneux contre les maladies infectieuses et en outre, pour des fins industrielles, comme matière première pour la fabrication des résines artifioielles et des adjuvants textiles.
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3:'': 1 : On introduit 100 grammes de sulfanilylcyana- mide, en refroidissant extérieurement, dans 300 grammes d'acide sulfurique à 75% à la température de 15 à 20 et on agite jusqu'à ce que lE tout soit dissous. Après trois heures, on introduite le mélange dans 70C oc d'eau en refroidissant et, continuant à refroidir, on neutralise avec suffisamment d'ammoniaque concentrée pour que la réaction au papier Congo très sensible disparaisse presque. La masse cristalline séparée est aspirée après refroidissement et un peu de repos; on la lave à l'eau et on la sèche? l'air.
On obtient 105 grammes de cristaux incolores en forme de: pellicules d'un point de fusion de 138 à 139 et d'un poids d'équivalence,titré au nitrite, de 236. Il s'agit d'une sulfanilylurée avec une molécule d'eau de cristallisation, qui se sépare quand on sèche à l'étuve à la température de 50 à 70 . Rendement : 89 % du rendement théorique.
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Le. point de fusion de la sulfanilyhirée est un point de décomposition qui conséquemment, est fonction de beaucoup de conditions. Le poids équivalent titré donne une meilleure idée du degré de pureté.
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%711..>:?>LL & : On introduit 100 grammes de sulfanilylcyanamide, 7-n refroidiss,-,n-b extérieurement, dans 300 grammes d'acide sulfurique concentré à la température de 15 à 20 ; il se produit alors une dissolution rapide. Après avoir agité pendant 3 1/2 heures, on traite comme exposé sous 1. On obtient 100 grammes de cristaux incolores d'un point de fusion de 150 à 151 et d'
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un poids d'équivalence de u3 - 234. Rendement : 85 du rendement théorique.
3 : On introduit 100 grammes dL sulfanjlyloyana- midc potassique, en refroidissant convenablement, dans 300 gram- mes d'acide sulfurique à 90 % à la température de 0 à 5 , puis on laisse reposer une nuit à la température de la chambre. Après
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traitement comme sous 1, on obtient 95 grammes de cristaux. in-
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colores d'un point de fusion de 150 à 15. et d'un poids dl-6quivalence de 233 à 334. Rendement- : 95 du rendement théorique.
.EM,'IMLF, 4': On introduit 100 grammes de sulfanilyloyanamide dans 00 oc d'un mélange de poids égaux d'acide 'sulfurique conoentré'et'd'aoide-aoétique glacial en laissant monter la tem- pérature -jusqu'à 45 . Lorsque la dissolution se produit, ce qui n'exige que quelques minutes, on opère comme dans l'exemple 1.
On obtient 95 grammes'de cristaux d'un point de fusion de 148 à 150 et d'un poids d'équivalence de 232.. Rendement : 80-% du rendement théorique. ' '
On arrive à un résultat analogue avec un mélange de 125 grammes d'acide 'acétique glacial et, de 75 grammes d'acide sulfurique concentré. '
EXEMPLE 5: On introduit 100 grammes de sulfanilylcyanamide potassique'dans un mélange de 100 cC d'acide sulfurique
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concentré, de 70 cc,à'ac14e acétique glacial et de 30 oc d'eau à la température de-4:0 . environ..Après un repos'd'unenuit, on traite.comme dans l'exemple 1. On obtient 105 grammes de-cristaux d'un. point de fusion'de 145 à 147 et d'un poids dtéquiva-
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lenoe de 33 à'234.
Rendement : .: 89 % du rendement théorique.
;EBEMFIJE 6 : On introduit 100 grammes de sulfanilylcyana- mide dans 300 cc d'acide phosphorique à 80 % et l'on agite pendant une nuit à la température de 50 . On verse dans de l'eau, on aspire après quelque repos d'une petite quantité de matière première et l'on traite comme dans l'exemple 1, On obtient en-
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virons 80 grammes de oristaux d'un point' de fusion de 138 à .40 et dtun poids d'équivalence de 236 à 237.
Rendement :68% du rendement théorique. '
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11.' 7 : On .agite 100 graomies de sulfanilylcyanamide dans 500 co d'une .solution saturée' de gaz chlorhydrique dans le méthanol à la température de 0 à 10 pendant environ 15 heures et ensuite on sépare par'aspiration. Du précipité, on obtient en dissolvant dans l'eau et en mettant en liberté la sulfanilyl-' urée par l'ammoniaque ou une solution de carbonate de soude, 90 grammes de cristaux d'un point de fusion de 150 à 151 et d'un poids d'équivalence de 233. Rendement :
environ 76 % du rendement théorique.. '
En effectuant la marne opération une fois de plus 'avec la même solution, après saturation par l'acide'ohlorhydrique, on obtient env.iron 115 grammes de sulfanilylurée ayant les mêmes propriétés, donc pratiquement 100 % du-rendement théorique.
EXEMPLE 8 ': On agite pendant cinq heures à la teinpérature
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de 20 âL00 gramm6s,d'aoétylsulfanilyleyanamide potassique dans 500 cc d'un mélange de 400 ce de méthanol et de.100 cc d' acide chlorhydrique concentré qui est en outre saturé'de gaz acide chlorhydrique, puis on chauffe encore pendant une heure à la température de 55 . On obtient 95 grammes de sulfanilylurée d'un point de fusion de 150 à 151 et d'un poids d'équivalence de 232. Rendement : 80 %'du rendement théorique.
Dans ce cas également, on peut, en répétant l'opération dans la même solution, encore notablement augmenter le rendement. On peut, avec le même bon résultat, employer le sel cal-
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cique brut de l'aoétylsulfanilyloyanamide brute que l'on obtient à partir du chlorure d'aoétylsulfanilylcyanamide + cyanamide calcique. a' 9 : -On introduit ; 100 grammes d t acétylsu.fanilyl- cyanamide potassique dans un mélange de 150 grammes d'acide ,. acétique glacial et de 100 cc d'acide sulfurique concentré à la
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température de 15 à 20 . Après un repos d'une nuit, on précipite l'acétylsulfanilylurée formée en diluant par de l'eau et l'on sépare par aspiration.
En saponifiant la combinaison par trois mol, gr. de solution de soudé caustique à la température de 65 , on obtient 90 grammes de sulfanilylurée d'un point de fusion de 149 à 150 et d'un poids d'équivalence de 232. Rendement : 75 % du rendement théorique.
Même après un repos d'assez longue durée, par exemple pendent cinq à six jours, à la température ambiante, il ne se produit pas de notable saponification du groupe acétylaminé en solution acide.
EXEMPLE 10 : On introduit 100 grammes d'acétylsulfanilyl- cyanamide potassique, en agitant, à la température de 20 à 26 dans 400 cc d'eau d'une solution saturée de gaz chlorhydrique de 5 volumes d'alcool méthylique + 1 volume d'acide chlorhydrique concentré. Après une demi-heure, on porte la température à 80 et l'on fait bouillir la masse pendant une heure au. reflux. Elle forme alors une bouillie assez épaisse. On refroidit, pour terminer avec de la glace, et l'on sépare le précipité par aspiration. n dissolvant dans une solution de carbonate de soude, en filtrant et en acidifiant jusqu'à faible réaction au Congo, on obtient 6ù grammes de cristaux d'un point de fusion de 148 à 149 et d'un poids d'équivalence de 233.
Rendement en sulfanilylurée : 76% du rendement théorique.
En réemployant l'eau mère, on augmente encore le rendement.
Quand on fait le même essai avec 400 grammes d'acide sulfurique à 80 % à la température, de 80 , température à laquelle il se produit une dissolution complète, on n'isole pas de sulfanilylurée, même pas quand on chauffe pendant une demi-heure.
EXEMPLE 11 : On agite jusqutà dissolution 100 grammes de p-nitrobenzolsulfonylcyanamide dans un mélange de 300 cc d'acide acétique glacial saturé en outre par le gaz chlorhydrique, à la température de 30 . Après un délai de trois heures, on incorpore à la solution, en agitant, de la poudre de zinc, jusqu' à réduction du groupe nitreux. On dilueppar l'eau et l'on isole la sulfanilylurée. Rendement environ 70% du rendement théorique.
REVENDICATIONS. ensuite 1.) Procédé pour la préparation de la p-aminobenzolsulfonylurée par hydrolyse de la benzolsulfonylcylcyanamide qui porte, en position p le groupe aminé ou un produit de ,substitution qui peut se transformer en groupe aminé, en milieu acide, caractérisé par le fait que l'on évite à l'hydrolyse des températures supérieures à 60 ou que lors de son emploi, on élève la concentration en acide suffisamment pour que le sel acide de la sulfonylurée formé soit 'insoluble pour la plus grande part dans celui-ci et que l'on met ensuite le groupe aminé en liberté ou qu'on le forme en transformant le produit de substitution en position p.
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ME190-IRE * DESCRIPTION filed in support of a PATENT OF INTENT application
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Company known as: CHEMISCHE FA8RIE VON HKYDEN AKTIEMGESELLSCHAFT,
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"jLTOoeo.a for the preparation, p-aminobeàzolsulfonylurea". Priority of a patent application in Germany filed on April 28, 1944 N C 58 968 IV c / 12 o.
Sulfanilylurea is not obtained directly from sulfanilic chloride. Or acylsulanilic chloride and urea. The only long-known process for the preparation of sulfonyl ureas relies on the reaction of benzolsulfonyl isocyanate with ammonia, but it is not of industrial importance due to the difficulty of preparing isocyanates. sulfonyls and in particular in the case of sul = substituted fonyl compounds.
Recently, some processes have been reported in which sulfanilylurea is formed, either by decomposing sulfanilylisourea ethers with hydrochloric acid under the action of heat, or by reacting sulfonamides with salts of the acid. cyanic. These processes have industrial importance! However, it is desirable on the one hand to avoid
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preparation of sulfonylisourea ethers which are sensitive and secondly to make use of cyanate which is relatively expensive.
The Applicant has now found that it is also possible to obtain
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keep, starting from sulfonylcyanamide.s that can be prepared from chloride, s. sulfonyls and calcium cyanamide: inexpensive, as well as by other routes, sulfanilylurea very favorably from an industrial point of view. This is 1 '1 occurrence of the formation by hydrolysis of the oarbonamide group; from the oyanic group:,
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R-S02-TTH-C = IT + H20 ## 7- R-SOg-HH-00-NEg A reaction of the species has already been attempted starting from the calcium salt of acetylsulfanilyleyanam.ide, heating with hydrochloric acid 4 n in the steam bath until dissolved, cyanamide which was originally not soluble (il.
Am. Chem. Soc. 64 pages 1682-85, July 1942). We have thus obtained the. sulfanilylurea which was sought, but it was in the resin state from which it was possible to isolate only a small amount by several recrystallizations with water from the crude product, the desired substance. In this form, the process is impractical in the industry, because the sulfanilylurea is then obtained only in very poor yield and in a very impure form.
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This curious observation has now been made that the yields and the degree of purity of the substance are greatly increased.
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significantly lowering the temperature of the water bath proposed so far. It is possible, for example, to operate with good results at temperatures ranging from room temperature to 0.
The success of good hydrolysis and high yields at such a low temperature is particularly surprising because the
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difficulty in dissolving sulfocyanainido3s in acids and difficulty in saponifying the cynic group seem to oppose it. hate the Applicant then found that. we can do
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disappear the difficulty of the dissolution of cyanemides and the sluggishness of reaction of the cyaniquo group by increasing the acid concentration.
This could not have been predicted in advance, since, for example, other strongly acidic compounds which can be computed with sulfonylyanmides, for example sulfonyl acids, are separated directly by highly concentrated acids. -'71 oiJ-, one could expect from the highly concentrated acids, a doubling of the sensitive urea group, which is fa-
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cily accessible to hydrolysis and transpositions. 1: a113 what is surprising is that we have observed precisely the
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the contrary, given that a high concentration of acid has a paralyzing effect on the decomposition of the sulfanilylurea and
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on the side reactions of cyanamide hydrolysis.
This is manifested, for example, when the relationship between temperature and efficiency is examined. When, for example, the hydrolysis takes place in porous solution, or else where the sulfanilylurea is largely soluble under the reaction conditions, it can be considered that GOO constitutes the upper limit, at lt, .quell, it is still possible to obtain satisfactory yields of sulfanilylurea. Above 60, decomposition and side reactions increase almost in jerks, so that little or no sulfanilylurea is obtained. If, on the contrary, a sufficiently high acid concentration is adopted so that the acid salt of the sulfanilylurea formed is mostly insoluble therein, it is preserved from decomposition.
This insolubility can be increased by adding organic solvents, for example alcohols and ethers. Under certain conditions, also at temperatures exceeding 60, good yields and rapid progress of the reaction are obtained. This extremely surprising action of the high concentrations of acid which manifests itself on the one hand by the improvement in the speed of the reaction as a result of the increase in the solubility of the starting cyanamide and, on the other hand, by the opposition decomposition by precipitation of the reaction product could not be predicted.
An operative prescription that can be used when using concentrated acids or mixtures of concentrated acids of good
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solubility is to operate at lower temperatures e. 60 or again, to increase the speed of the reaction, to 60 and above but, in this case, take care to ensure a high insolubility of sulfanilylurea formed by adopting a high concentration of acid or by adding organic solvents optionally had recourse to these two methods.
As the reaction proceeds rapidly in mixtures suitable for hydrolysis already at low and medium temperature, according to the invention, high temperatures will only be used when low temperatures are not sufficient, which is the case. case, for example, for the saponification envisaged at the same time, of an acylamine group. This saponification is accomplished in particular more slowly than the hydrolysis of the group
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cyane, so that, generally, only the âcyL- are obtained. low temperature aminobenzolsulf ouyluc6es from acylaminooyanamides. However, they can also be isolated and salted with alkali to obtain sulfanilylide, with good results.
As the alkyl group of an acylsulfanilylcyanamide '
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can be saponified easily and without loss in alka- solution. line, and as sulfanilylcyanamide is easy to purify due to the fact that it is insoluble in water and in a- -cides - it also gives a potassium salt which crystallizes well - its use is recommended for hydrolysis and in this case the result is obtained, as has been said above, with low temperatures. @ -
As suitable hydrolysis liquids, sulfuric acid and hydrochloric acid may be mentioned in particular.
The fact that the concentrated sulfuric acid containing, a mol. gr. water
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by mol. gr. of cyanamide to be hydrolyzed is also suitable for hydrolysis, is well explained by the formation of complex combinations which, on precipitation of the acid mixture by water, break down.
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compose in sulfonylurea. Also in solutions of ac3de in water, the concentrations of which still have good solvent power up to 75% limit. lower, hydrolysis appears to be practically complete, directly after dissolution.
Concentrated hydrochloric acid is also able, particularly when the temperature is raised, to dissolve a certain
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a certain fraction of the sulfonylcyanamide, for example the sparingly soluble sulfonylcyanamide, which, however, is easily overlooked, because before dissolution
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complete, the sulfauilylurea, òrmée is precipitated in the form of hydroohloride, Mixtures of conoantrés acids ,, - o., ar example - of sulfuric acid, 'hydrochloric acid, phosphoric acid, perchloric acid and others, with organic solvents
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miscible with water, for example with lower oarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, 'propionic acids',
alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, glycol., ethers such as di111ethyl, diethyl and d3, propyl ether, dioxane and other copibinations ,. water can also be present. These combinations can, however, also, as explained above, exert a precipitating action on the acid salts of the sulfanilylurea. can also employ acid reacting salts capable of giving complex combinations, such as zinc chloride, aluminum chloride, tin tetrachloride and the like.
In such mixtures of solvents, very pure sulfanylurea is also obtained, sometimes even when operating at elevated temperatures.
The cyanamides serving as raw material need not, moreover, be in the state of free combinations. It is often simpler to use salts which crystallize well, for example calcium salt or potassium salt which, in an acidic medium, immediately transforms into free combinations and, moreover, occasionally has better solubility. '
The practical realization of the process can be done in various ways. Is introduced, for example, in a hydrolysis solution, optionally cooled, mixed beforehand, at controlled temperature, the sulfocyanamide envisaged or its salt until 'the' solution is still sufficiently fluid so that it can be removed. shake.
We will then strive to maintain the
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acid-substance mixture ratio as low as possible for
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to avoid, during the subsequent precipitation of the reaction product by the person, losses by dissolution in order to reduce the consumption of basic neutralization products. This principle does not apply, however, when the salt of the reaction product, such as, for example, sulfanilylurea hydrochloride or sulfanilylurea sulfate, separates out in the crystalline state.
A larger quantity of hydrolyzing agent can then be employed, and moreover a substantially quantitative yield can be obtained by reusing the solution. This is particularly the case for aqueous methyl alcohol saturated with hydrochloric acid.
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But usually 75-98% sulfuric acid or mixtures of sulfuric acid, glacial acetic acid and
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formic acid and water which represent by weight d -, Ux to four times' the weight of the cyanamide which is to be hydrolyzed. With this small amount of solvent, the cyanamide gradually goes into solution or the reaction product separates again before complete dissolution. The reaction is terminated when a sample exhibits only the property of the sulfonylurea formed.
When working up the reaction mixtures, for example when they are poured into water and neutralized, it is also necessary to control the temperature, since sulfonylureas and particularly sulfanilylurea do not withstand the action of high temperatures without decomposing.
Sulfanilylurea is an important industrial product which constitutes in particular an almost non-poisonous remedy against infectious diseases and in addition, for industrial purposes, as a raw material for the manufacture of artificial resins and textile adjuvants.
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3: '': 1: 100 grams of sulfanilylcyanamide are introduced, while cooling externally, into 300 grams of 75% sulfuric acid at a temperature of 15 to 20 and stirred until everything is dissolved. After three hours, the mixture is introduced into 70C oc of water while cooling and, continuing to cool, neutralized with enough concentrated ammonia so that the reaction with very sensitive Congo paper almost disappears. The separated crystalline mass is aspirated after cooling and a little standing; do we wash it with water and dry it? the air.
105 grams of colorless crystals are obtained in the form of: films with a melting point of 138 to 139 and an equivalent weight, titrated with nitrite, of 236. It is a sulfanilylurea with a molecule of d water of crystallization, which separates when dried in an oven at a temperature of 50 to 70. Yield: 89% of the theoretical yield.
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The. sulfanilyhirea melting point is a decomposition point which therefore depends on many conditions. The titrated equivalent weight gives a better idea of the degree of purity.
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% 711 ..>:?> LL &: 100 grams of sulfanilylcyanamide, cooled 7-n, -, n-b on the outside, are introduced into 300 grams of concentrated sulfuric acid at a temperature of 15 to 20; rapid dissolution then occurs. After stirring for 3 1/2 hours, the mixture is treated as described under 1. 100 grams of colorless crystals with a melting point of 150 to 151 and 100 grams are obtained.
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an equivalence weight of u3 - 234. Yield: 85 of theoretical yield.
3: 100 grams of potassium sulfanjlyloyanamidc, while cooling suitably, are introduced into 300 grams of 90% sulfuric acid at a temperature of 0 to 5, then left to stand overnight at room temperature. After
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treatment as under 1, 95 grams of crystals are obtained. in-
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colors with a melting point of 150 to 15. and an equivalence weight of 233 to 334. Yield: 95 of theoretical yield.
.EM, 'IMLF, 4': 100 grams of sulfanilyloyanamide are introduced into 00 oc of a mixture of equal weights of 'concentrated sulfuric acid' and glacial aoide-aoetic acid while allowing the temperature to rise -up to to 45. When dissolution occurs, which requires only a few minutes, the procedure is as in Example 1.
95 grams of crystals with a melting point of 148 to 150 and an equivalence weight of 232 are obtained. Yield: 80% of theoretical yield. ''
A similar result is obtained with a mixture of 125 grams of glacial acetic acid and 75 grams of concentrated sulfuric acid. '
EXAMPLE 5 100 grams of potassium sulfanilylcyanamide are introduced into a mixture of 100 cC of sulfuric acid
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Concentrate, 70 cc, with glacial acetic acetic acid and 30 oc of water at a temperature of -4: 0. approximately..After standing overnight, the treatment is carried out as in Example 1. 105 grams of crystals are obtained. melting point 'from 145 to 147 and a weight of equivalent
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lenoe from 33 to'234.
Yield: 89% of the theoretical yield.
EBEMFIJE 6: 100 grams of sulfanilylcyana- amide are introduced into 300 cc of 80% phosphoric acid and the mixture is stirred overnight at a temperature of 50. It is poured into water, a small amount of raw material is sucked after some rest and is treated as in Example 1.
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We turn 80 grams of oristals with a melting point of 138 to .40 and an equivalent weight of 236 to 237.
Yield: 68% of the theoretical yield. '
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11. ' 7: 100 grains of sulfanilylcyanamide are stirred in 500 co. Of a saturated solution of hydrochloric gas in methanol at a temperature of 0 to 10 for about 15 hours and then separated by suction. From the precipitate is obtained by dissolving in water and setting the sulfanilyl urea free with ammonia or a solution of sodium carbonate, 90 grams of crystals with a melting point of 150 to 151 and an equivalence weight of 233. Yield:
about 76% of theoretical yield.
By carrying out the operation once more with the same solution, after saturation with hydrochloric acid, approximately 115 grams of sulfanilylurea having the same properties, thus practically 100% of the theoretical yield, are obtained.
EXAMPLE 8 ': Agitation is carried out for five hours at temperature.
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of 20 to 100 grams, of aoetylsulfanilyleyanamide potassium in 500 cc of a mixture of 400 cc of methanol and 100 cc of concentrated hydrochloric acid which is additionally saturated with hydrochloric acid gas, then heated again for one hour at the temperature of 55. 95 grams of sulfanilylurea with a melting point of 150 to 151 and an equivalent weight of 232. Yield: 80% of the theoretical yield are obtained.
In this case too, it is possible, by repeating the operation in the same solution, to further increase the yield significantly. We can, with the same good result, use the salt
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crude cique of crude aoetylsulfanilyloyanamide which is obtained from aoetylsulfanilylcyanamide chloride + calcium cyanamide. a '9: - We introduce; 100 grams of acetylsu.fanilyl- potassium cyanamide in a mixture of 150 grams of acid,. glacial acetic acid and 100 cc of concentrated sulfuric acid
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temperature from 15 to 20. After standing overnight, the acetylsulfanilylurea formed is precipitated by diluting with water and separated by suction.
By saponifying the combination by three mol, gr. of caustic solder solution at a temperature of 65, 90 grams of sulfanilylurea with a melting point of 149 to 150 and an equivalent weight of 232. Yield: 75% of the theoretical yield are obtained.
Even after fairly long standing, for example for five to six days, at room temperature, no noticeable saponification of the acetylamine group in acidic solution occurs.
EXAMPLE 10 100 grams of potassium acetylsulfanilyl cyanamide are introduced, with stirring, at a temperature of 20 to 26 in 400 cc of water of a solution saturated with hydrochloric gas of 5 volumes of methyl alcohol + 1 volume of concentrated hydrochloric acid. After half an hour, the temperature is brought to 80 and the mass is boiled for one hour at. reflux. It then forms a rather thick porridge. Cool, to finish with ice, and the precipitate is removed by suction. Dissolving in a solution of soda ash, filtering and acidifying until weak reaction in Congo, we obtain 6ù grams of crystals with a melting point of 148 to 149 and an equivalent weight of 233.
Yield of sulfanilylurea: 76% of the theoretical yield.
By reusing the mother liquor, the yield is further increased.
When the same test is made with 400 grams of 80% sulfuric acid at the temperature of 80, at which temperature complete dissolution occurs, no sulfanilylurea is isolated, not even when heated for half a year. hour.
EXAMPLE 11 Is stirred until 100 grams of p-nitrobenzolsulfonylcyanamide are dissolved in a mixture of 300 cc of glacial acetic acid further saturated with hydrochloric gas, at a temperature of 30. After a period of three hours, zinc powder is incorporated into the solution with stirring until the nitrous group is reduced. Water is diluted and the sulfanilylurea is isolated. Yield about 70% of the theoretical yield.
CLAIMS. then 1.) Process for the preparation of p-aminobenzolsulfonylurea by hydrolysis of benzolsulfonylcylcyanamide which carries, in position p the amino group or a product of substitution which can be transformed into an amino group, in acidic medium, characterized in that on hydrolysis, temperatures above 60 or when using it, the acid concentration is raised sufficiently so that the acid salt of the sulfonylurea formed is' mostly insoluble therein and that the amino group is then set free or formed by converting the substitution product to position p.