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ME190-IRE* DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande-de BREVET D'INTENTION
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Société dite : CHEMISCHE FA8RIE VON HKYDEN AKTIEMGESELLSCHAFT,
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" jLTOoeo.a pour la préparation, de la p-aminobeàzolsulfonylurée ". Priorité d'une demande de brevet en Allemagne déposée le 28 avril 1944 N C 58 968 IV c/12 o.
La sulfanilylurée ne s'obtient pas directement à partir du chlorure sulfanilique .ou du chlorure acylsulanilique et de l'urée. Le seul procédé connu depuis longtemps pour la préparation des urées sulfonyles repose sur la-réaction de l'isocyanate de benzolsulfonyle avec l'ammoniaque, mais il n'a pas d'impor- 'tance industrielle par suite de la difficulté de préparer les isocyanates sulfonyles et notamment dans le cas de composés sul= fonyles substitués.
Récemment, on a fait connaître quelques procédés suivant lesquels on forme de la sulfanilylurée, soit en décomposant sous l'action de la chaleur des*éthers de sulfanilylisourée par l'acide chlorhydrique, soit en faisant réagir des sulfonamides avec des sels de l'acide cyanique. Ces procédés ont une importance industrielle! Il est toutefois désirable d'une part d'éviter la
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préparation des éthers de sulfqnylisourée qui sont sensibles et d'autre part de se servir du cyanate qui est relativement cher.
La Demanderesse a trouvé à présent que l'on peut aussi ob-
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tenir, en partant des sulfonylcyanamide.s que l'on peut préparer à partir des chlorure,s. sulfonyles et de la cyanamide calcique :peu coûteuse, ainsi que par d'autres voies, de la sulfanilylurée très favorablement au point de vue industriel. Il s'agit en 1' 1 occurrence de la formation par hydrolyse du groupe oarbonamidique ;à partir du groupe oyanique: ,
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R-S02-TTH-C=IT + H20 ##7- R-SOg-HH-00-NEg Une réaction de l'espèce a déjà été tentée en partant du sel calcique de l'acétylsulfanilyleyanam.ide, en chauffant avec de l'acide chlorhydrique 4 n au bain de vapeur jusqu'à dissolution, de la cyanamide qui à l'origine n'était'pas soluble ( il.
Am. Chem. Soc. 64 pages 1682-85, Juillet 1942). On a bien obtenu ainsi la. sulfanilylurée que l'on recherchait, mais elle était à l'état dé résine de laquelle on a pu isoler seulement en petite quantité par plusieurs recristallisations par l'eau du produit brut, la substance désirée. Sous cette forme, le procédé est irréalisable dans 1''industrie, parce que l'on n'obtient alors la sulfanilylurée qu'avec un très mauvais rendement et sous une forme très impure.
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On a fait â présent cette constatation.curieuse que l'on augmente très forte.ment les rendements et le degré .de pureté en
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abaissant notablement la température du bain-marie proposée 'jusqu'à présent. On peut, par exemple, opérer avec de bons résultats à des températures allant de celle ambiante à 0 .
La réussite d'une bonne hydrolyse et de rendements élevés à une température si basse est particulièrement surprenante car la
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difficulté de la dissolution des sulfocyanainido3s dans les acides et la difficulté de la saponification du groupe cynique semblent s'y opposer. l'hais la Demanderesse a trouvé ensuite que. l'on peut faire
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disparaître la difficulté de la dissolution des cyanemides et la paresse de réaction du groupe cyaniquo en augmentant la concentration en acide.
On ne pouvait pas prévoir ceci d'avance, car, par exemple, d'autres composés fortement acides oomp'urables aux sulfonyleyanmides, par exemple les acides sulfoniQu6s, sont séparés directement par des acides fortement concentrés. -'71 oiJ- tre, on pouvait s'attendre de la part des acides fortement concentrées, à un dédoublement du groupe urée sensible, qui est fa-
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cilement accessible à l'hydrolyse et à des transpositions. 1:a113 ce qui est surprenant, c'est qu'on a constaté précisément le
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contraire étant donré qu'une haute concentration d'acide a un effet paralysant sur la décomposition de la sulfanilylurée et
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sur les réactions secondaires de l'hydrolyse de la cyanamide.
Ceci se manifeste, par exemple, qusnd on examine la relation entre la température et le rendement. '')uand, par exemple, l'hydrolyse s'accomplit en solution porîaite, ou encore qui*>,à la sulfanilylurée est grande partie soluble dans'les conditions d la réaction, on peut considérer que GOO constituent la limite supérieure, à lt,.quell, on peut encore obtenir des rendements satisfaisants en sulfanilylurée. Au-dessus de 60 , la décompo- sition et les réactions secondaires augmentent presque par saccades, de sorte que l'on n'obtient que peu de sulfanilylurée ou même pas du tout. Si, au contraire, on adopte une concentration en acide suffisamment élevée pour que le sel acide de la sulfanilylurée formée y soit insoluble pour la plus grande part, on le préserve de la décomposition.
On peut accroître cette insolubilité en ajoutant des solvants organiques, par exemple des alcools et des éthers. On obtient dans cas conditions également à des températures dépassant 60 de bons rendements et .une marche rapide de la réaction. Cette action extrêmement surprenante des concentrations élevées en acide qui se manifeste d'une part par l'amélioration de la vitesse de la réaction par suite de l'augmentation de la solubilité de la cyanamide de départ et d'autre part, par l'opposition à la décomposition par précipi- tation du produit de la réaction, ne pouvait nullement être prévue.
Une prescription opératoire utilisable en cas d'emploi d'acides concentrés ou de mélanges d'acides concentrés de bonne
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solubilité est d'opérer'a ges températures inférieures e. 60 ou encore, pour accroître la vitesse de la réaction, à 60 et au-dessus mais, dans ce cas, de prendre soin d'assurer une forte insolubilité de sulfanilylurée formée en adoptant une concentration élevée en acide ou en ajoutant des solvants organiques éventuellement en recourait à ces deux procédés.
Comme la réaction marche rapidement dans des mélanges appropriés pour l'hydrolyse déjà à basse température- et à température moyenne, on ne fera intervenir, conformément à l'invention, des températures élevées que quand les basses températures ne suffisent pas, ce qui est le cas, par.exemple, pour la saponification envisagée en même temps, d'un groupe acylaminé. Cette saponification s'accomplit notamment plus lentement que l'hydrolyse du groupe
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cyané, de sorte-que, généralement, -on n'obtient- que les âcyL- . aminobenzolsulf ouyluc6es à basse température à partir des acylaminooyanamides. On'peut toutefois aussi-les isoler et les sa- ponifier par les'alcalis pour en obtenir de la sulfanilylure, avec de bons résultats.
Comme le groupe aoylaminé d'une acylsulfanilylcyanamide'
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peut être saponifié facilement et sans perte en solution alca-. line, et comme la sulfanilylcyanamide est facile à épurer par suite du fait qutelle est insoluble dans l'eau'et dans les a- -cides - elle donne aussi un sel' de potassium ¯qui cristallise bien - son emploi se recommande pour l'hydrolyse et dans ce-cas on arrive au résultat, ainsi qu'il a' été dit plus haut, avec de basses températures. @ -
Comme liquides d'hydrolyse convenables, on citera particulièrement l'acide sulfurique et l'acide' chlorhydrique.
Le fait que l'acide sulfurique concentré renfermant,une mol. gr. d'eau
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par mol. gr. de cyanamide à hydrolyser se 'prête aussi 4 l'hydro- lyse, s'explique bien par la formation de combinaisons complexes qui, lors de la précipitation'du mélange acide par l'eau, se dé-
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composent en sulfonylurée. Dans les solutions dac3de dans 1' eau également, dont 'les concentrations possèdent encore un bon pouvoir solvant jusqu'à 75 % limite. inférieure, l'hydrolyse semble être pratiquemen.t terminée, directement après la dissolution.
L'acide chlorhydrique concentré est également à même, particulièrement quand on élève la température, de dissoudre une cer-
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taine fraction de la sulfonylcyanamide, par exemple de la sul- fanîlylcyanamide difficilement soluble, ce qui-toutefois échappe facilement à l'attention, parce que,.avant la dissolution
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complète, la sulfauilylurêe,òrmée est précipitée à l'état dut hydroohlorure, Les mélanges d'acides conoantrés,,-o ., ar exemple - d'acide sulfurique,'d'acide chlorhydrique, d'acide phosphorique, d'acide perchlorique et d'autres, avec des solvants organiques
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miscibles avec l'eau, par exemple avec des acides oarboxylique.s inférieurs tels que l'acide formique, -l'acide acétique,'le's aaides propioniques',
les alcools tels .que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool.propyligue, le glycol., les éthers tels que -le di111éthyle, le diéthyle et le d3,propylêther, le dioxane et d'autres copibinaison,.de 1"éau pouvant également être présente.'Ces combinaisons peuvent toutefois'aussi, comme on l'a expo'sé plus haut, exercer une action de précipitation sur les sels'acides de la sulfanilylurée. Au lieu d'acides minéraux, on peut également employer,des sels à réaction acide à même de donner des oombinaisons complexes, tels que le ohlorure de-zinc, le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain et analogues.
Dans de tels mélanges de solvants, on obtient aussi de la sul- fanilylurée très pure, parfois même quand on opère à des tempé- ratures élevées.
Les cyanamides servant de matière première ne doivent pas nécessairement, au surplus, se trouver à l'état de combinaisons libres. Il est souvent plus simple d'employer les sels qui cris- tallisent bien, par exemple le .sel calcique ou le sel potassique qui, en milieu acide, se transforment'aussitôt en combinaisons libres et ont en outre, occasionnellement une meilleure solubi lité. '
La réalisation pratique dû-procédé peut se faire dé di- verses manières. On introduit, par exemple, dans une solution d'hydrolyse, éventuellement refroidie, préalablement mélangée, à température contrôlée, la sulfocyanamide envisagée ou son sel jusqu'à ce 'que la 'solution soit encore suffisamment fluide pour que l'on puisse l'agiter.
On s'efforcera alors'de maintenir le
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rapport mélange acide-substance aussi faible que possible pour
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éviter, lors de la précipitation subséquente du produit do la réaction par ltenu, des pertes par dissolution en vue de réduire la consormation eu produits de neutralisation basiques. Ce principe ne vaut toutefois pas quand le sel du produit de la réaction, tel que par exemple l'hydrochlorure de sulfanilylurée ou le sulfate de sulfanilylurée, se sépare à'l'état cristallin.
On peut alors employer une quantité d'agent hydrolysant plus grande et l'on peut en outre obtenir un rendement pratiquement quantitatif en réemployant la solution. C'est le cas notamment pour l'alcool méthylique aqueux saturé par 1'-acide chlorhydrique.
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Mais généralement, il suffit d'acide sulfurique à 75 - 98 ô ou de mélanges d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'
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acide formique et d'eau qui représentent en poids d--,.Ux à quatre fois'le poids de la cyanamide qui doit être hydrolysée. Avec cette faible quantité de solvant, la cyanamide passe petit à petit en solution ou bien le produit de la réaction se sépare à nouveau avant la dissolution complète. La réaction est terminée quand un échantillon n'accuse plus que la propriété da la sulfonylurée formée.
Lors du traitement des mélanges de la réaction, par exemple quand on les verse dans l'eau et les neutralise, il faut également contrôler la température, car les sulfonylurées et particulièrement la sulfanilylurée ne supportent pas l'action des températures élevées sans se décomposer.
La sulfanilylurée est un produit industriel important qui constitue notamment un remède à peu près non vénéneux contre les maladies infectieuses et en outre, pour des fins industrielles, comme matière première pour la fabrication des résines artifioielles et des adjuvants textiles.
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3:'': 1 : On introduit 100 grammes de sulfanilylcyana- mide, en refroidissant extérieurement, dans 300 grammes d'acide sulfurique à 75% à la température de 15 à 20 et on agite jusqu'à ce que lE tout soit dissous. Après trois heures, on introduite le mélange dans 70C oc d'eau en refroidissant et, continuant à refroidir, on neutralise avec suffisamment d'ammoniaque concentrée pour que la réaction au papier Congo très sensible disparaisse presque. La masse cristalline séparée est aspirée après refroidissement et un peu de repos; on la lave à l'eau et on la sèche? l'air.
On obtient 105 grammes de cristaux incolores en forme de: pellicules d'un point de fusion de 138 à 139 et d'un poids d'équivalence,titré au nitrite, de 236. Il s'agit d'une sulfanilylurée avec une molécule d'eau de cristallisation, qui se sépare quand on sèche à l'étuve à la température de 50 à 70 . Rendement : 89 % du rendement théorique.
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Le. point de fusion de la sulfanilyhirée est un point de décomposition qui conséquemment, est fonction de beaucoup de conditions. Le poids équivalent titré donne une meilleure idée du degré de pureté.
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%711..>:?>LL & : On introduit 100 grammes de sulfanilylcyanamide, 7-n refroidiss,-,n-b extérieurement, dans 300 grammes d'acide sulfurique concentré à la température de 15 à 20 ; il se produit alors une dissolution rapide. Après avoir agité pendant 3 1/2 heures, on traite comme exposé sous 1. On obtient 100 grammes de cristaux incolores d'un point de fusion de 150 à 151 et d'
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un poids d'équivalence de u3 - 234. Rendement : 85 du rendement théorique.
3 : On introduit 100 grammes dL sulfanjlyloyana- midc potassique, en refroidissant convenablement, dans 300 gram- mes d'acide sulfurique à 90 % à la température de 0 à 5 , puis on laisse reposer une nuit à la température de la chambre. Après
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traitement comme sous 1, on obtient 95 grammes de cristaux. in-
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colores d'un point de fusion de 150 à 15. et d'un poids dl-6quivalence de 233 à 334. Rendement- : 95 du rendement théorique.
.EM,'IMLF, 4': On introduit 100 grammes de sulfanilyloyanamide dans 00 oc d'un mélange de poids égaux d'acide 'sulfurique conoentré'et'd'aoide-aoétique glacial en laissant monter la tem- pérature -jusqu'à 45 . Lorsque la dissolution se produit, ce qui n'exige que quelques minutes, on opère comme dans l'exemple 1.
On obtient 95 grammes'de cristaux d'un point de fusion de 148 à 150 et d'un poids d'équivalence de 232.. Rendement : 80-% du rendement théorique. ' '
On arrive à un résultat analogue avec un mélange de 125 grammes d'acide 'acétique glacial et, de 75 grammes d'acide sulfurique concentré. '
EXEMPLE 5: On introduit 100 grammes de sulfanilylcyanamide potassique'dans un mélange de 100 cC d'acide sulfurique
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concentré, de 70 cc,à'ac14e acétique glacial et de 30 oc d'eau à la température de-4:0 . environ..Après un repos'd'unenuit, on traite.comme dans l'exemple 1. On obtient 105 grammes de-cristaux d'un. point de fusion'de 145 à 147 et d'un poids dtéquiva-
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lenoe de 33 à'234.
Rendement : .: 89 % du rendement théorique.
;EBEMFIJE 6 : On introduit 100 grammes de sulfanilylcyana- mide dans 300 cc d'acide phosphorique à 80 % et l'on agite pendant une nuit à la température de 50 . On verse dans de l'eau, on aspire après quelque repos d'une petite quantité de matière première et l'on traite comme dans l'exemple 1, On obtient en-
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virons 80 grammes de oristaux d'un point' de fusion de 138 à .40 et dtun poids d'équivalence de 236 à 237.
Rendement :68% du rendement théorique. '
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11.' 7 : On .agite 100 graomies de sulfanilylcyanamide dans 500 co d'une .solution saturée' de gaz chlorhydrique dans le méthanol à la température de 0 à 10 pendant environ 15 heures et ensuite on sépare par'aspiration. Du précipité, on obtient en dissolvant dans l'eau et en mettant en liberté la sulfanilyl-' urée par l'ammoniaque ou une solution de carbonate de soude, 90 grammes de cristaux d'un point de fusion de 150 à 151 et d'un poids d'équivalence de 233. Rendement :
environ 76 % du rendement théorique.. '
En effectuant la marne opération une fois de plus 'avec la même solution, après saturation par l'acide'ohlorhydrique, on obtient env.iron 115 grammes de sulfanilylurée ayant les mêmes propriétés, donc pratiquement 100 % du-rendement théorique.
EXEMPLE 8 ': On agite pendant cinq heures à la teinpérature
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de 20 âL00 gramm6s,d'aoétylsulfanilyleyanamide potassique dans 500 cc d'un mélange de 400 ce de méthanol et de.100 cc d' acide chlorhydrique concentré qui est en outre saturé'de gaz acide chlorhydrique, puis on chauffe encore pendant une heure à la température de 55 . On obtient 95 grammes de sulfanilylurée d'un point de fusion de 150 à 151 et d'un poids d'équivalence de 232. Rendement : 80 %'du rendement théorique.
Dans ce cas également, on peut, en répétant l'opération dans la même solution, encore notablement augmenter le rendement. On peut, avec le même bon résultat, employer le sel cal-
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cique brut de l'aoétylsulfanilyloyanamide brute que l'on obtient à partir du chlorure d'aoétylsulfanilylcyanamide + cyanamide calcique. a' 9 : -On introduit ; 100 grammes d t acétylsu.fanilyl- cyanamide potassique dans un mélange de 150 grammes d'acide ,. acétique glacial et de 100 cc d'acide sulfurique concentré à la
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température de 15 à 20 . Après un repos d'une nuit, on précipite l'acétylsulfanilylurée formée en diluant par de l'eau et l'on sépare par aspiration.
En saponifiant la combinaison par trois mol, gr. de solution de soudé caustique à la température de 65 , on obtient 90 grammes de sulfanilylurée d'un point de fusion de 149 à 150 et d'un poids d'équivalence de 232. Rendement : 75 % du rendement théorique.
Même après un repos d'assez longue durée, par exemple pendent cinq à six jours, à la température ambiante, il ne se produit pas de notable saponification du groupe acétylaminé en solution acide.
EXEMPLE 10 : On introduit 100 grammes d'acétylsulfanilyl- cyanamide potassique, en agitant, à la température de 20 à 26 dans 400 cc d'eau d'une solution saturée de gaz chlorhydrique de 5 volumes d'alcool méthylique + 1 volume d'acide chlorhydrique concentré. Après une demi-heure, on porte la température à 80 et l'on fait bouillir la masse pendant une heure au. reflux. Elle forme alors une bouillie assez épaisse. On refroidit, pour terminer avec de la glace, et l'on sépare le précipité par aspiration. n dissolvant dans une solution de carbonate de soude, en filtrant et en acidifiant jusqu'à faible réaction au Congo, on obtient 6ù grammes de cristaux d'un point de fusion de 148 à 149 et d'un poids d'équivalence de 233.
Rendement en sulfanilylurée : 76% du rendement théorique.
En réemployant l'eau mère, on augmente encore le rendement.
Quand on fait le même essai avec 400 grammes d'acide sulfurique à 80 % à la température, de 80 , température à laquelle il se produit une dissolution complète, on n'isole pas de sulfanilylurée, même pas quand on chauffe pendant une demi-heure.
EXEMPLE 11 : On agite jusqutà dissolution 100 grammes de p-nitrobenzolsulfonylcyanamide dans un mélange de 300 cc d'acide acétique glacial saturé en outre par le gaz chlorhydrique, à la température de 30 . Après un délai de trois heures, on incorpore à la solution, en agitant, de la poudre de zinc, jusqu' à réduction du groupe nitreux. On dilueppar l'eau et l'on isole la sulfanilylurée. Rendement environ 70% du rendement théorique.
REVENDICATIONS. ensuite 1.) Procédé pour la préparation de la p-aminobenzolsulfonylurée par hydrolyse de la benzolsulfonylcylcyanamide qui porte, en position p le groupe aminé ou un produit de ,substitution qui peut se transformer en groupe aminé, en milieu acide, caractérisé par le fait que l'on évite à l'hydrolyse des températures supérieures à 60 ou que lors de son emploi, on élève la concentration en acide suffisamment pour que le sel acide de la sulfonylurée formé soit 'insoluble pour la plus grande part dans celui-ci et que l'on met ensuite le groupe aminé en liberté ou qu'on le forme en transformant le produit de substitution en position p.