BE475216A

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Publication number: BE475216A
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Description


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  "Procédé de préparation de substances physiologiquement actives" 
L'invention concerne la fabrication de préparations physio- logiquement actives comprenant un produit dérivé chimiquement de matières animales, telles que des tissus animaux, et plus parti-   culièrewent   d'un produit physiologiquement actif azoté exempt de protéine, qui est dérivé chimiquement de telles matières animales, spécialement de pancréas et tissus similaires, lequel produit est exempt de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine et est pratiquement exempt d'éléments toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent. 



   Les préparations obtenues selon l'invention ont des usages physiologiques précieux et conviennent spécialement pour le trai- tement des maladies humaines. Elles manifestent une utilité inusitée 

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 dans leur application pour soulager la douleur ou crampe qui accompagne la claudication intermittente. En les utilisant, il a été constaté qu'il est possible d'administrer les préparations. du produit essentiel par injection intraveineuse pour produire, en particulier, une dilatation périphérique sans réactions   toxi-   ques. Il a spécialement été constaté que l'injection de ces préparations en doses thérapeutiques n'est accompagnée d'aucune douleur et que leur administration en de telles doses est remar- quablement non-toxique. 



   Les préparations obtenues selon l'invention possèdent non seulement les excellentes propriétés mentionnées ci-dessus, mais en outre, elles provoquent aussi une diminution transitoire de la pression sanguine de   l'organisme,   dilatent les capillaires du système vasculaire périphérique et réduisent la concentration de substances grasses, telles que cholestérol et   lécithine,   dans le courant circulatoire. 



   Le produit physiologiquement actif essentielles préparations obtenues selon l'invention peut être dérivé   chimiquement   de ma-   tières   animales, par exemple des tissus animaux tels que pancréas, reins, ovaires, et analogues, et peuvent être obtenues dans une certaine mesure à partir d'autres matières animales.

   Elles peu- vent être aisément dérivées d'une matière animale, telle qu'un tissu animal, avantageusement le pancréas, par des opérations comprenant en particulier les phases consistant à traiter la matière par de l'alcool fort, de façon à maintenir, pendant le traitement de la matière, une teneur en alcool d'avantageusement 97% ou plus, et un pH compris entre environ   4, 8   et environ 5,3, de préférence voisin de 5, à refroidir et filtrer le mélange et à enlever sensiblement tout l'alcool du filtrat, avantageusement par distillation dans le vide, à refroidir le résidu exempt d'alcool et à le filtrer pour enlever des substances étrangères insolubles, telles que des graisses et de la boue de tissus. Le filtrat résultant est le produit physiologiquement actif désiré. 



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 Il est exempt de protéine, azoté et exempt de quantités physio- logiquement significatives d'insuline, histamine et acetylcholine, et est pratiquement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent. 



   Les opérations décrites   ci.dessus,   employées pour obtenir le produit physiologiquement actif selon l'invention, sont appli- quées en tant que les opérations fondamentales d'un procédé pratiquement complet, lorsqu'on désire obtenir le produit physio- logiquement actif comme produit qu'on cherche initialement à 'dériver de la matière animale..

   Dans certains cas, la matière animale peut toutefois être une source pour certains autres principes physiologiquement actifs (tels que l'insuline, dérivée par exemple du pancréas) qui diffèrent en caractère et en acti- vité physiologique du produit selon l'invention, et il peut être désirable de traiter d'abord la matière animale pour enlever   initialement   un tel autre principe physiologiquement actif tel que l'insuline, avant de poursuivre le traitement requis pour en dériver le produit physiologiquement actif selon l'invention. 



  Dans de tels cas, les phases de procédé qui ont été décrites ci- dessus sont indispensables pour compléter le traitement néces- saire pour la dérivation.du produit selon la présente invention. 



   Le produit physiologiquement actif essentiel peut donc' être régulièrement dérivé de matières animales par des méthodes comprenant les phases qui ont été définies ci-dessus d'une façon générale, et qui sont illustrées par les exemples ci-après, donnés à titre non limitatif. méthode I. 



   Le produit physiologiquement actif recherché est obtenu directement par le processus suivant,   comne     @   produit initial qu'on cherche à dériver de la matière animale, telle que le pancréas. Conformément à cette méthode, il est possible d'éviter d'extraire, du pancréas ou autre tissu, l'insuline qui gênerait 

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 l'activité physiologique du produit obtenu selon l'invention. 



   A du pancréas frais et convenablement réfrigéré, avantageuse- ment du pancréas de boeuf, de préférence macéré, on ajoute suffisamment d'alcool absolu pour former un mélange ayant une teneur en alcool de   97%   ou plus.. La concentration d'ions d'hy- drogène est réglée à un pH d'environ 5, bien que celui-ci puisse varier entre environ 4,8 et 5,2, si on le désire au moyen d'un acide approprié, tel qu'un acide minéral comme l'acide chlor- hydrique ou l'acide sulfurique. Le mélange peut être convenable- ment   agité.   On ajoute périodiquement des quantités suffisantes d'alcool absolu pour maintenir la concentration d'alcool à envi- ron 97%. Ces conditions sont maintenues pendant, un temps suffi- sant, par exemple 48 heures environ.

   Le mélange est alors re- froidi et filtré pour donner un filtrat alcoolique clair, dont le volume est alors réduit à environ un dizième du volume   origi-   nal, par distillation dans le vide (pour enlever   l'alcool).   Pour éviter les difficultés résultant d'un mélange en ébullition constante, on ajoute alors suffisamment d'eau pour doubler le premier volume réduit, et l'on poursuit la distillation dans le vide pour enlever sensiblement tout l'alcool.

   (Dans ces phases d'enlèvement de l'alcool par distillation dans le vide, il est par exemple possible de partir d'un volume initial total de 200 gallons et de réduire ce volume au cours de la distillation jus- qu'à 20 gallons environ, avant l'adaition d'une quantité   suffi-   sante d'eau pour éviter d'obtenir un mélange en ébullition cons- tante, et   d'augmenter   alors le volume jusqu'à environ 40 gallons par l'ad-dition   d'eau,   lequel volume peut ensuite être réduit à par exemple un demi-gallon, en poursuivant la distillation dans le   vide) .   L'alcool étant ainsi enlevé, le résidu aqueux de la distillation dans le vide est refroidi à environ   -10 C.   et est filtré pour enlever les matières insolubles, telles que les graisses et la boue de tissus.

   Le filtrat aqueux constitue le produit physiologiquement actif essentiel désiré. 

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   Le produit physiologiquement actif essentiel, ainsi dérivé, peut être rendu prêt à l'emploi comme une préparation thérapeuti- que destinée à être administrée par injection ou une autre méthode désirable, par dissolution convenable dans une solution saline, à un titre désiré quelconque, et de préférence accompa- gnée de l'ajustement de la concentration des ions d'hydrogène à un pH compris entre environ 6,4 et environ 6,8, et de préférence voisin de 6,5, ou par d'autres moyens appropriés. 



   Méthode 2. 



   Une deuxième méthode de fabrication des préparations contenant le produit physiologiquement actif essentiel selon l'invention est- illustrée par le traitement d'une substance animale telle que le pancréas de boeuf, par des opérations comprenant l'enlèvement préalable de la teneur en insuline de la matière de départ, suivi du traitement subséquent du résidu afin d'en dériver le produit désiré. 



   Selon ce procédé, 100 livres de pancréas de boeuf fine- ment moulu et haché sont ajoutées à 36 gallons d'alcool à 90% contenant 1200 cc. d'acide chlorhydrique, dans une cuve d'ex- traction appropriée, où on laisse séjourner le tout, de préfé- rence en agitant continuellement , pendant environ deux heures, et puis on laisse déposer pendant une nuit. Le mélange déposé est alors centrifugé, afin de séparer le tissu du mélange. Dans le but d'augmenter le rendement en insuline, lorsque cela est spécialement recherché, ce tissu est alors soumis à une nouvelle extraction avec de l'alcool à 70% en un volume égal à celui du premier filtrat obtenu de l'appareil centrifuge, et est centri- fugé d'une façon similaire, le second filtrat étant alors ajouté au premier.

   On ajoute aux filtrats mélangés une quantité suffi- sante d'ammoniaque pour ajuster le pH à une valeur comprise entre environ 7,8 et et environ 8,0. Le précipité résultant (appelé protéines solubles dans les alcalis) est séparé par 

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 filtration. Le filtrat est acidifié avec suffisamment a'acide sulfurique dilué pour ajuster la concentration des ions d'hy- 
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 drogène à un pH d'environ 3,8 - 3,8 et ext ensuite distillé Cians le vide pour éliminer l'alcool, la   température de   distillation étant de préférence   maintenue au-dessous   de 30 C., afin d'éviter   la   destruction de l'insuline.

   La distillation est poursuivie jusqu'à ce que le volume de la solution dans l'alambic soit égale   à,   environ un huitième du volume original* La solution aqueuse restante de l'alambic est chauffée à 50 C et, si nécessaire, sa concentration en ions d'hydrogène est ajustée à un pH compris entre   2,0   et   2,4,   après quoi elle est filtrée pour enlever la- graisse. et autres résidus. Le résidu exempt de graisse est alors refroidi   à   environ 30 C et est sensiblement saturé avec du chlorure de sodium pour précipiter les protéines.

   Pendant cette précipita- tion, il est désirable qu'on laisse reposer le mélange pendant deux heures environ, après quoi on laisse écouler la. liqueur saturée de chlorure de sodium, les protéines précipitées qui restent étant mises de côté pour un autre usage. 



     L'extrait   de chlorure de sodium clarifié, qui est ainsi obtenu, est ajusté à une concentration d'ions d'hydrogène d'en- viron pH 6,5, au moyen d'hydroxyde de sodium 5 fois normal, et est alors concentré par distillation dans le vide jusqu'à un volume égal à environ un quart de son volume original, afin d'éliminer autant que possible le   chlorure   de sodium. D'ordinaire, il est avantageux de combiner les extraits clarifiés de chlorure de sodium qui proviennent de différentes opérations, de façon à commencer la concentration par distillation dans le vide avec un volume initial total de par exemple 180 gallons, et de pour- suivre alors la réduction en volume jusqu'à environ 45 gallons, la majeure partie du chlorure de sodium se cristallisant pendant cette opération.

   La suspension concentrée de chlorure de sodium est enlevée et mise de préférence dans des récipients garnis de verre, et on ajoute une quantité suffisante d'alcool   anhydre,   

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 de préférence en agitait, pour obtenir une teneur en alcool de   95%.   L'enlèvement du chlorure de sodium additionnel est effectué en refroidissant la suspension alcoolique à, de préférence, -   -10 C   pendant environ deux à quatre jours, et en filtrant alors la suspension, de préférence à -10 C. 



   Le filtrat obtenu après la réfrigération est alors distillé dans le vide pour éliminer l'alcool et son volume est réduit à 20 gallons ou moins (en se basant sur un volume initial de 180 gallons) et sa concentration d'ions d'hydrogène est ajustée au pH 6,5 au moyen d'hydroxyde de sodium 5 fois normal dans un réservoir approprié, et l'on ajoute suffisannient d'alcool anhydre, de préférence en agitant, pour ajuster la teneur en alcool à   97%,   après quoi il se forme un précipité épais et foncé. La solution alcoolique à 97% contenant le précipité est alors refroidie, de préférence à   -1000,   pendant deux à quatre jours, pendant lesquels il se produit un accroissement, jusqu'à une quantité substantielle, du précipité épais, foncé, huileux à gommeux ou cireux. Le mé- lange est filtré, de préférence à -10 C.

   Le filtrat alcoolique à   97%   est distillé dans le vide pour éliminer l'alcool et au besoin, pour éviter les difficultés résultant d'un mélange en ébullition constante, cette distillation est poursuivie jusqu'à ce que le volume de matière soit réduit à 6 à 8 gallons environ (en se basant sur un volume initial de 180 gallons), après quoi on ajoute 20 gallons d'eau distillée et l'on continue la distillation pour réduire le volume de liqueur à environ 8 à 10 gallons (sur la même   base) .   



   Le concentrat aqueux résultant qui- est obtenu après avoir ainsi enlevé l'alcool par distillation dans le vide, est le pro- duit physiologiquement actif conforme à l'invention, sous'une forme utilisable, bien que quelque peu brute. Dans cette forme, il peut être utilisé comme ingrédient physiologiquement actif essentiel de préparationsqui peuvent être administrées pour le 

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 traitement de maladies humaines. A diverses fins, on peut effectuer un raffinage supplémentaire. Ainsi, ce   concentrât provenant   de la distillation dans le vide peut être traité avec un alcali approprié, tel que de l'hydroxyde de   sodium,   5 fois normal, pour ajuster son pH à une valeur de 6,5.

   Le concentrât peut a.lors être avantageusement refroidi à 5 C et être clarifié en le faisant passer par un tampon de clarification de   Seitz,   de préférence en maintenant sa température à 5 C. Le produit physiologiquement actif essentiel, qui est contenu dans le concentrât clarifié, peut être utilisé dans des préparations d'administration sous touteforme ou   composition   désirée, destinées à   divers   usages. 



  A ce stade, une préparation convenablement adaptée aux divers usages pour lesquels les préparations visées par l'invention sont applicables, y compris le soulagement de la douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente, est par exem- ple obtenue en diluant le concentrât clarifié et stérilisée de façon qu'il contient approximativement 2,5% de matières solides, comprenant environ   025%   d'azote   non-protéinique   et environ 0,9% de chlorure de sodium, et en ajoutant un préservatif, pa.r exemple   0,25%   de phénol. Une telle préparation possède une concentration d'ions d'hydrogène ayant un pH d'environ 6,5. 



   Au lieu d'ajuster la teneur en alcool à 97%, tel que dans le mélange de traitement alcoolique initial employé dans la mé- thode I, ou dans le traitement alcoolique final, après l'enlè- vement des protéines et sensiblement tout le sel, dans la méthode II, il est, dans certains cas, possible de réaliser le traitement avec une teneur en alcool maintenue au-dessus d'environ 92% et, de préférence, au-dessus d'environ 95%. Dans de tels cas, en vue d'obtenir un produit final convenablement exempt d'éléments toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent, il est toutefois nécessaire, avant la phase comprenant l'élimina- tion de l'alcool par distillation dans le vide, d'ajuster'la teneur en alcool à environ   97%   ou plus, après quoi il se forme 

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 un précipité épais et foncé.

   Cette solution alcoolique à 97% contenant le précipité est alors refroidie, de préférence à -10 C, pendant deux à quatre jours, et ensuite filtrée, de préférence à -10 C, et le filtrat est soumis à la distillation dans le vide pour enlever l'alcool. 



   La concentration du produit final désiré qui est obtenu par une variante quelconque de la méthode de base, peut varier selon le type spécifique de matière animale ou selon la quàlité du tissu spécifique employé comme matière première, et de charge à charge de la matière spécifique utilisée   comme   matière première, par suite de variations dans les volumes relatifs des matières aux divers stades de la méthode de fabrication. Toutefois, quelle que soit la concentration du produit final obtenu, le pro- duit physiologiquement actif essentiel peut être standardisé par dilution appropriée, de sorte qu'un centimètre cube de la solu- tion produira chez les chiens un abaissement moyen de la pression artérielle du sang qui est équivalent à l'abaissement de la pres- sion sanguine qui est produit par une préparation standard. 



   Dans les revendications ci-après, l'expression "matières animales" est employée dans un sens large comprenant la matière animale dans sensiblement la composition originale, dans laquelle elle a été obtenue de   l'animal,,   c'est-à-dire sans avoir été sou- mise à un traitement quelconque pour en enlever un principe ou une substance physiologiquement active quelconque, ainsi qu'à l'état dans lequel une telle matière animale peut être disponi- ble après avoir subi un traitement pour l'enlèvement préalable d'un certain autre principe ou substance physiologiquement active, tel qu'indiqué à la page 3, lignes 10 à 18. 



   L'expression "tissu de pancréas", utilisée dans certaines revendications, est également employée dans un sens large.

Claims

EMI10.1 h li V =.u 1 L 1 é 0i T 1 ON S.

1. Procédé pour dériver chimiquement, d'une matière animale servant ce matière première, un produit azoté, exempt de protéine, solble dans l'alcool et aisément soluble dans l'eau, qui est soluble dans des solutions salines, jusqu'à la saturation saline, et est exempt de quantités physiologiquement significati- vas d'insuline, histamine et acétylcholine, et est pratiquement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent,

le dit produit étant capable de produire une diminution transitoire de la pression sanguine de l'organisme , une dilatation des capillaires du système vasculaire périphérique, et de soulager la douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente, ce procédé comprenant la combinaison de phases qui consiste à maintenir la dite matière première dans un état acide pendant un.temps suffisant pour décomposer la,. matière,

et traiter la Matière avec une quantité suffisante d'alcool fort pour maintenir:, pendant le traitement, une teneur en alcool d'au moins environ 97%.

2. Procédé pour dériver chimiquement, d'une matière animale, servant de matière première, un produit azoté, exempt de 'protéine, soluble dans l'alcool et aisément soluble dans l'eau, qui est soluble dans des solutions salines, jusqu'à la saturation saline, et est exempt de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine, et est pratiquement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent, le dit produit étant capable de produire une diminution transitoire de la pression sanguine de l'organisme, une dilatation des capillaires du système vasculaire périphérique, et de soulager la.

douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente, ce procédé comprenant la. combinaison de phases qui consiste à traiter la dite matière à l'état acide avec de l'alcool <Desc/Clms Page number 11> fort de façon à maintenir, pendant le traitement de la matière, une teneur en alcool d'au moins environ 97 %, et une concentra- tion d'ions d'hydrogène comprise entre environ pH 4,8 et environ pH 6,5.

3.. Procédé suivant revendication 2, dans lequel on maintient une concentration d'ions d'hydrogène comprise entre environ pH 4,8 et environ pH 5,2.

4. Procédé pour dériver chimiquement, d'une matière animale servant de matière première, un produit azoté, exempt de protéine, soluble dans l'alcool et aisément soluble dans l'eau, qui est so- luble dans des solutions salines, jusqu'à la saturation saline, et est exempt de quantités physiologiquement significatives d'in- suline, histamine et acétylcholine, et est pratiquement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent per- manent, ledit produit étant capable de produire une diminution transitoire de la pression sanguine de l'organisme, une dilata- tion des capillaires du système vasculaire périphérique, et de soulager la douleur ou champe accompagnant la claudication inter- mittente, ce procédé comprenant la combinaison de phases qui consiste à traiter la dite matière à l'état acide avec de l'alcool fort,,

de façon à maintenir, pendant'le traitement de la matière, une teneur en alcool d'au moins environ 97 % et une concentration d'ions d'hydrogène comprise entre environ pH 4,8 et environ pH 6,5, à refroidir le mélange et à en enlever les substances solides, à enlever ensuite sensiblement tout l'alcool du filtrat, et à enlever les matières étrangères insolubles, obtenues par le refroidissement du filtrat exempt d'alcool.

5. Procédé suivant revendication 4, dans lequel on emploie une matière pancréatique comme matière première.

6. Procédé de préparation d'un produit utilisable dans la fabrication de préparations pouvant être employées dans le traite-, ment de maladies humaines, et le produit obtenu selon. ce procédé, <Desc/Clms Page number 12> qui est caractérisé en ce qu'on dérive chimiquement, 'une ma- tière animale appropriée, un produit physiologiquement actif azoté, exempt de protéine, soluble dans l'alcool et aisément soluble dans l'eau, qui est soluble dans des solutions salines jusqu'à saturation saline, exempt de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine et prati- quement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent,

ce produit étant capable de produire un abaissement transitoire de la pression sanguine de l'organisme, une dilatation des capillaires du système vasculaire péripnérique, et un soulagement de la douleur ou crampe accompagnant la claudi- cation intermittente.

7. Procédé de préparation d'un proauit utilisable dansla fabrication de préparations pouvant être employées dans le traite- ment de maladies humaines, et le produit obtenu selon ce procédé, qui est caractérisé en ce qu'on dérive chimiquement,, d'un tissu animal approprié, un produit physiologiquement actif azoté, exempt de protéine, soluble dans l'alcool et aisément soluble dans l'eau, qui est soluble dans des solutions salines jusqu'à satu- ration saline, exempt de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine et pratiquement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent,

ce produit étant capable de produire un abaissement transitoire de la pression sanguine de l'organise, une dilata- tion des capillaires du système vasculaire périphérique, et un soulagement de la douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente.

Procédé de préparation d'un produit utilisable dans la fabrication de préparations pouvant être employées dans le traitement de maladies humaines, et le produit obtenu selon ce procédé, qui est caractérisé en ce qu'on dérive chimiquement d'un tissu animal choisi parmi le pancréas, les reins et les ovaires, <Desc/Clms Page number 13> un 'produit physiologiquement actif azoté, exempt de protéine, soluble dans l'alcool et aisément soluble dans l'eau, qui Est soluble dans des solutions salines jusqu'à saturation saline, exempt de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine et pratiquement exempt de principes toxiques qui peuvent se manifester par un pouls lent permanent,

ce produit étant capable de produire un abaissement transitoire de la pression sanguine de l'organisme, une dilatation des capil- laires du système vasculaire périphérique, et un soulagement de la douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente.

9. Procédé de fabrication d'une préparation physiologiquement active applicable pour le traitement de maladies humaines, carac- térisé en ce qu'on prépare, par dérivation chimique à partir de matières animales appropriées, un produit azoté exempt de protéine, soluble dans l'alcool, aisément soluble dans l'eau et soluble dans des solutions salines, jusqu'à la saturation saline, et en ce qu'on incorpore ce produit dans la dite préparation, laquelle est exempte de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine, et pratiquement exempte de principes toxiques quipeuvent se manifester par un pouls lent permanent, ledit produit contenant environ 2,5 % de matières solides comprenant environ 0,25 % d'azote non-protéinique et environ 0,9 % de chlorure de sodium,

le dit produit étant capable de'produire un abaissement temporaire de la pression sanguine de l'organisme, de dilater les capillaires du système vasculaire périphérique, et de soulager la douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente.

10. Procédé de fabrication d'une préparation physiologique- ment active applicable pour le traitement de maladies humaines, caractérisé en ce qu'on prépare, par dérivation chimique à partir de matières animales appropriées, un produit azoté exempt de protéine, soluble dans l'alcool, aisément soluble dans l'eau, solu- ble dans des solutions salines, jusqu'à la saturation saline, <Desc/Clms Page number 14> exempt de quantités physilogiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine, et pratiquement exempt de principes toxiques pouvant se manifester par un pouls/permanent, et en ce qu'on ajoute à la dite préparation ce produit qui est capable de produire un abaissement transitoire de la pression sanguine de l'organisme, une dilatation des capillaires du système vasculaire périphérique,

et un soulagement de la douleur ou crampe accompa- gnant la. claudication intermittente.

11. Procédé de fabrication d'une préparation physiologique- ment 'active applicable pour le traitement de maladies humaines, caractérisé en ce qu'on prépare, par dérivation chimique à partir de tissus animaux appropriés, un produit azoté exempt de protéine, soluble dans l'alcool, aisément soluble dans l'eau, soluble dans des solutions salines, jusqu'à la saturation saline, exempt de quantités physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine, et pratiquement exempt de principes toxiques pouvant se manifester par un pouls lent permanent, et en ce qu'on ajoute à la dite préparation ce produit qui est capable de pro- duire un abaissement transitoire de la pression sanguine de l'or- ganisme, une dilatation des capillaires du système vasculaire périphérique,

et un soulagement de la douleur ou crampe accompa- gnant la claudication intermittente.

12. Procédé de fabrication d'une préparation physiologique- ment active applicable pour le traitement de maladies humaines, caractérisé en ce qu'on prépare, par dérivation chimique à partir de tissus animaux choisis parmi le pancréas, les reins et les ovaires, un produit azoté exempt.de protéine, soluble dans l'al- cool, aisément soluble dans l'eau, soluble dans des --------- solutions salines, jusqu'à la saturation saline, exempt de quanti- tés physiologiquement significatives d'insuline, histamine et acétylcholine, et pratiquement exempt de principes toxiques <Desc/Clms Page number 15> pouvant se manifester par un pouls lent permanent,

et en ce qu'on ajoute'à la dite préparation ce produit qui est capable de produire un abaissement transitoire de la pression sanguine de l'organisme, une dilatation des capillaires du système vas- culaire périphérique, et un soulagement de la douleur ou crampe accompagnant la claudication intermittente.