BE482003A

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Publication number: BE482003A
Authority: BE

Description

       

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  Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide benzilique. 



   A la recherche d'un antiépileptique n'ayant pas de propriétés soporatives, on a proposé, depuis l'introduction de l'acide   phényl -éthyl-barbiturique,   différents composés faisant partie des groupes des barbituriques, des hydantolnes, des oxazolidines, etc. Toutefois, ces produits ne sont pas satisfaisants, soit qu' ils ne conviennent que pour des cas 

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 d'épilepsie plutôt bénins, soit que leur administration continuelle soit accompagnée de symptômes secondaires indésirables. 



   Un nouveau dérivé, lequel présente des avantages remarquables pour le traitement de l'épilepsie, a été trouvé dans   l'acétylamide   de l'acide    -acétoxy-diphényl-acétique,   dont la formule est la suivante: 
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L'objet de l'invention présente est un procédé de préparation de l'acétylamide de l'acide   [alpha]-acétoxy-diphényl-   acétique, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'amide de l'acide benzilique avec de l'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique. 
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  L'acétylamide de l'acide   -acétoxy-diphényl-acétique cristallise sous forme d'aiguilles brillantes, incolores, qui fondent à 143  C. Il est aisément soluble dans les solvants habituels, insoluble dans l'eau, pratiquement insipide et réagit de façon neutre. Le nouveau dérivé sera utilisé comme médicament. 



   Il n'était pas à prévoir que l'amide de l'acide ben- zilique, sous des conditions de réaction relativement douces, serait acétylé non seulement au groupe   [alpha]-hydroxy,   mais en même temps à l'atome du radical amide. Le composé, obtenu par le traitement de l'amide benzilique avec l'anhydride acétique, sous l'influence catalytique d'acide sulfurique concentré, à une température légèrement surélevée, malgré un groupe amino portant deux restes acyle, est remarquablement stable ; 

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   craindre une saponification, l'anhydride acétique en excès   peut être décomposé au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate. 



   Merrit et Putnam, Epilepsia [1943],6,3, p. 55, ont rendu attentif à l'action antispasmodique de l'amide de l'acide benzilique. Comparé à ce dérivé, l'acétylamide de l'acide   [alpha]-   acétoxy-diphényl-acétique présente des avantages inattendus: la toxicité est très minime; la souris supporte 5 g par kilo, sans symptômes d'empoisonnement. La marge thérapeutique en est très grande. De fortes doses de ce produit n'ayant pratiquement aucune saveur, peuvent être administrées sans le déclenchement d'effets indésirables. 



   Exemple. 



   200 parties en poids d'amide de l'acide benzilique sont mélangées à 500 parties en poids d'anhydride acétique, puis 5,5 parties en poids d'acide sulfurique concentré (d=1,84) sont ajoutées à la suspension en 5 minutes. Pendant que l'amide benzilique se dissout rapidement, la température du mélange s'élève à environ 65  C. La solution, de couleur jaune-clair,   est agitée encore pendant 2 heures ; température s'abaisse   lentement. Ensuite, on laisse reposer pendant 15 heures à une température de 20  C. 



   La solution est versée, en agitant, sur 1000 parties en poids d'eau et 500 parties en poids de glace pilée et, en- suite, sont ajoutées environ 500 parties en poids de bicarbonate de potassium afin de faciliter la destruction de l'anhydride acétique en excès. A la fin, la solution doit être légèrement acide au papier de tournesol. L'acétylamide de l'acide   [alpha]-acétexy-   diphényl-acétique se sépare sous forme de cristaux. Il es séparé et recristallisé dans du méthanol, du benzène, de l'alcool iso- propylique ou de l'acide acétique dilué.



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  Process for the preparation of a derivative of benzilic acid.



   In search of an antiepileptic having no soporative properties, it has been proposed, since the introduction of phenyl-ethyl-barbituric acid, various compounds belonging to the groups of barbiturates, hydantolnes, oxazolidines, etc. However, these products are not satisfactory, or they are only suitable for cases

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 rather mild epilepsy, or their continued administration is accompanied by undesirable secondary symptoms.



   A new derivative, which has remarkable advantages for the treatment of epilepsy, has been found in acetylamide of -acetoxy-diphenyl-acetic acid, the formula of which is as follows:
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The object of the present invention is a process for preparing [alpha] -acetoxy-diphenyl-acetic acid acetylamide, characterized in that the amide of benzilic acid is reacted with acetic anhydride in the presence of sulfuric acid.
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  Acetoxy-diphenyl-acetic acid acetylamide crystallizes in the form of shiny, colorless needles which melt at 143 C. It is readily soluble in usual solvents, insoluble in water, practically tasteless and reacts well. neutral. The new derivative will be used as a medicine.



   It was not expected that the amide of benzilic acid, under relatively mild reaction conditions, would be acetylated not only at the [alpha] -hydroxy group, but at the same time at the atom of the amide group. . The compound, obtained by the treatment of benzilic amide with acetic anhydride, under the catalytic influence of concentrated sulfuric acid, at a slightly elevated temperature, despite an amino group bearing two acyl residues, is remarkably stable;

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   fear of saponification, excess acetic anhydride can be decomposed by means of an aqueous solution of bicarbonate.



   Merrit and Putnam, Epilepsia [1943], 6.3, p. 55, paid attention to the antispasmodic action of benzilic acid amide. Compared to this derivative, [alpha] - acetoxy-diphenyl-acetic acid acetylamide has unexpected advantages: the toxicity is very minimal; the mouse supports 5 g per kilo, without symptoms of poisoning. The therapeutic margin is very large. Large doses of this product, having virtually no flavor, can be administered without the onset of adverse effects.



   Example.



   200 parts by weight of benzilic acid amide are mixed with 500 parts by weight of acetic anhydride, then 5.5 parts by weight of concentrated sulfuric acid (d = 1.84) are added to the suspension in 5 minutes. While the benzilic amide dissolves rapidly, the temperature of the mixture rises to about 65 C. The solution, light yellow in color, is stirred for a further 2 hours; temperature drops slowly. Then it is left to stand for 15 hours at a temperature of 20 C.



   The solution is poured, with stirring, onto 1000 parts by weight of water and 500 parts by weight of crushed ice and, then, about 500 parts by weight of potassium bicarbonate are added in order to facilitate the destruction of the anhydride. excess acetic. At the end, the solution should be slightly acidic to litmus paper. [Alpha] -acetexy-diphenyl-acetic acid acetylamide separates out as crystals. It is separated and recrystallized from methanol, benzene, isopropyl alcohol or dilute acetic acid.

Claims

Claim.

Process for the preparation of a derivative of benzilic acid, characterized by reacting the amide of benzilic acid with acetic anhydride in the presence of sulfuric acid.