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Procédé de préparation de compositions antibiotiques.
La présente invention concerne la fabrication de formes stabilisées de matières antibiotiques, et en particulier de péni- cilline, tyrothricine, streptomycine et les sels métalliques et esters pouvant être préparés au moyen de ces substances, et de mé- langes de ces préparations antibiotiques, et plus particulièrement de concentrés thérapeutiques antibiotiques contenant une ou plu- sieurs de ces substances stabilisées par un composé aminé ou iminé
On sait que la pénicilline, et de même la tyrothricine et la streptomycine, sont des substances très instables et perdent rapidement leur activité, aussi bien à l'état solide qu'en solu- tion, et spécialement sous cette dernière forme.Ainsi,
ces solu- tions aqueuses de pénicilline et de ses sels sont tellement ins- tables à la température ordinaire que leur emploi est virtuelle- ment réduit à l'usage dans les hopitaux et les cabinets de méde-
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à cause du soin avec lequel elles doivent être conservées et préparées pour l'emploi. Du fait que le dosage de pénicilline nécessite un renouvellement toutes les trois à six heures, l'em- ploi de pénicilline à domicile est pratiquement exclu. Différen- tes tentatives de stabilisation de la pénicilline en la transfor- mant en un sel métallique pour la rendre propre à être mise sur le marché sous forme solide, n'ont pas donné de résultats entiè- rement satisfaisants.
Ainsi, le sel de sodium est fortement hy- groscopique et perd rapidement sa concentration par absorption d'eau; et même à l'état solide, 11 doit être conservé en glacière pour empêcher une perte trop rapide de son activité.
Une autre difficulté que l'on rencontre particulièrement lors de l'emploi de pénicilline est qu'elle est rapidement excré- tée, de sorte que des injections du remède doivent être répétées environ toutes les trois à six heures, ce qui rend son emploi incommode et coûteux, en même temps que la douleur de l'injection doit être supportée par le malade aussi fréquemment.
Le but général de l'invention est de créer des concen- trés antibiotiques sous la forme de dérivés et préparations sta- bles de pénicilline, tyrothricine et streptomycine et de leurs sels et esters, de manière à pouvoir préparer des suspensions, y compris des solutions, et des onguents et tablettes qui conser- vent leur activité pendant des périodes de temps relativement ces sidérables,même si elles sont exposées à l'air et à la tempéra- ture ordinaire.
Un autre but de l'invention est de créer des composi- tions thérapeutiques préparées au moyen de pénicilline, tyrothri- cine et streptomycine qui sont excrétées plus lentement que la matière antibiotique mère elle-même, de manière à obtenir une action de longue durée et réduire la fréquence du traitement.
Un but encore de l'invention est de créer des compositions thérapeutiques au moyen de pénicilline, tyrothricine et strepto- mycine dans lesquelles l'action antibiotique de ces remèdes n'est
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pas seulement conservée mais dans de nombreux cas est même accrue, particulièrement quand l'aminé utilisée à la stabilisation de la matière antibiotique est elle-même bactéricide ou bactériostati- que.
Un autre but de l'invention est de créer des préparations de composés aminés de pénicilline, tyrothricine et streptomycine caractérisés également par la présence du radical de l'acide ascor- bique, spécialement sous la forme de sels non-toxiques, de manière à activer l'action de la matière antibiotique.
Un but plus précis de la présente invention est de créer des compositions thérapeutiques pour l'usage externe, mais plus particulièrement pour l'usage interne, et comprenant essen- tiellement un des antibiotiques précités, et particulièrement la pénicilline, et de la procaTne, avec ou sans un sel soluble d'acide ascorbique tel que ses sels de métaux alcalins ou alcaline terreux, et particulièrement les sels de sodium et de calcium d'acide ascorbique, ces préparations étant caractérisées par une stabilité accrue au stockage soit à l'état sec ou sous forme de solution, et par leur aptitude, particulièrement en cas d'injec- tions, de maintenir une teneur élevée en pénicilline dans le sang pendant une période de temps dépassant considérablement celle obtenue, par exemple, par injection de pénicilline, ou de son sel sodique.
Un autre but de l'invention est encore de créer un véhicule perfectionné pour l'antibiotique-procalne stable, spécialement la pénicilline procaïne, de manière que le plein effet d'un mécanisme de dépôt puisse être obtenu lorsque le remède est administré par voie parentérale.
D'autres buts et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui suit.
On a trouvé que des composés aminés ont en général une action stabilisante décisive sur la pénicilline, la tyrothricine il-\
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et la streptomycine, et sur leurs sels métalliques et esters d'acides organiques. Les amines rentrant dans le cadre de la présente invention sont celles qui ne sont pas toxiques, ou sensiblement non toxiques, eux doses auxquelles elles doivent être employées. En général, des amines capables de former des produits d'addition ou ses sels avec des acides organiques, con- viennent aux buts de la présente invention.
Les groupes amines peuvent faire partie de composés cycliques ou non-cycliques, c'est-à-dire à chaîne ouverte. On a trouvé que lorsque l'on mélange de la pénicilline, de la tyrothricine et de la streptomy- cine et leurs sels et esters avec différentes aminés et leurs sels, on obtient des compositions qui sont très stables même en solution aqueuse et dans la plupart des cas également à la tempé- rature ordinaire, le produit étant caractérisé par l'action antibiotique de la pénicilline, tyrothrycine et streptomycine à un degré pratiquement non réduit.
On a trouvé que cette action stabilisante est caractéristique de nombreux types d'ami- nes et acides aminés possédant eux-mêmes une activité thérapeu- tique; cette activité peut avoir un caractère antibiotique ou être de nature différente, et dans ce dernier cas, elle est fréquemment d'un caractère tel qu'elle complète l'action de la pénicilline ou d'un autre antibiotique naturel de manière à promouvoir et hâter la guérison.
Parmi les composés aminés considérés dans la présente invention, on compte ceux ayant des groupes aminés fixés à des groupes purement hydrocarbonés; ceux contenant des groupes amino (ou imino) attachés à un groupe carbonyle (céto), ceux ayant deux groupes aminés ou iminés attachés à un même groupe carbonyle, comme c'est le cas de l'urée, des urées substituées, à chaînes ouvertes ou cycliques ; ayant un groupe aminé ou iminé fixé à un group -CS-, etc.
D'autres exemples, plus particuliers, de
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composés aminés tombant dans le domaine de la présente invention, consistent en différentes alkylolamines, connues comme prenant part par exemple au métabolisme des graisses ; remèdes sulfa- minés, comme les sulfanilamide, sulfathiazol, sulfadiazine, sulfamérazine, sulfapyridine et sulfaguanidine; les remèdes sympathominétiques comme la désoxyéphédrine, l'amphétamine (benzédrine), l'adrénaline et l'éphédrine; différents hydrolysats de protéines qui sont exempts de composés sulfurés, ou les com- posants individuels de ces hydrolysats, tels que les lysine, arginine, histidine; certains alcaloïdes ou composés analogues aux alcaloïdes, comme la procaïne et l'atropine;
l'acide paraaminobenzoïque, et d'autres amines à action thérapeutique, comme la créatine et la créatinine qui peuvent être employées, comme les autres amines, soit sous forme de base libre ou d'un sel,les deux dernières amines mentionnées étant de préférence utilisées sous forme de leurs adénylates.
Comme on l'a déjà dit, l'invention comprend également la production de composés très efficaces par réaction de péni- cilline, tyrothricine, et streptomycine ou de leurs sels métalli- ques ou esters avec l'urée, la thiourée, les alkylurées, telles que les mono-et diméthyl et éthyl urées, la phényl urée, et autres urées substituées, différents composés d'uréides; tels que l'uréi= de urée et des composés cycliques d'urée comme l'imidazolurée.Pe cette manière, on peut produire des composés stables, par exemple de pénicilline, qui résistent au stockage ordinaire et à la tem- pérature ordinaire sans s'altérer pendant de longues périodes de temps.
Ainsi, tandis que le pouvoir antibactériel de la péni- cilline en solutions diluées s'altère graduellement à la tempéra- ture ordinaire après 24 heures, des suspensions et onguents de pé nicilline urée restent stables cinq à dix fois plus longtemps que des préparations analogues faites au moyen de la pénicilline
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elle-même. Ceci rend possible la médication à la pénicilline chez le malade est augmente ainsi considérablement son domaine d'utilisation. De même, comme d'autres composés de la présente invention, des composés de pénicilline-urée sont excrétés plus lentement que la pénicilline elle-même, et ceci est parti- culièrement le cas des dérivés acides d'urée dans lesquels un atome d'hydrogène de l'urée est remplacé par un groupe acyle comme le groupe acétyle, propionyle ou benzoyle.
Ces composés d'urée partiellement acylés forment des compositions relative- ment stables avec la pénicilline et ses sels et également avec la tyrothricine.On préfère, cependant, employer les uréides des acides supérieurs mono- et di-carboxyliques de la série alipha- tique, tels que les acides valérianique, caproïque, pimélique, subérique et azélalque. En plus de l'effet stabilisant sur la pénicilline, ces uréides ont une action d'antibiotine qui aug- mente l'activité bactéricide ou bactériostatique.
Cette action d'antibiotine se présente également dans des composés de pénicilli ne et de ses sels avec des composés uréides cycliques ayant une action d'antibiotine, et analogues comme structure à la biotine et qui peuvent être considérés comme des dérivés de biotine; par exemple, des dérivés de biotine dans lesquels la chaîne la- térale est différente de la chaîne latérale normale de la biotine. Parmi ces composés, on peut mentionner particulièrement l'uréide caproïque de la pénicilline qui est une composition entièrement stable et convient de façon idéale à l'administra- tion par voie buccale.
Ces uréides sont excrétés sur une période allant jusque huit à douze heures et, retardent du reste de la même façon l'élimination de la pénicilline, de sorte que le composés uréide de pénicilline ne doit être administré que deux fois par jour au lieu de quatre à six fois comme c'est ac- tuellement courant pour la pénicilline.
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On obtient des préparations d'efficacités semblables et stables en traitant la pénicilline et ses sels par de la guanidine (imido urée) et des thiourées. Ces composés sont retenus de la même manière dans la circulation du sang pendant un temps beaucoup plus long que la pénicilline elle-même ou ses sels mé- talliques solubles.
On peut combiner l'urée et les uréides, comme on l'a déjà dit, soit avec la pénicilline libre elle-même, qui a un caractère acide, soit avec les sels métalliques de pénicilline tels que les sels de sodium, ammonium, calcium, antimoine, arsenic et bismuth et autres sels inorganiques. On peut également les faire réagir avec les esters de pénicilline tels que les esters méthylique, éthylique et benzylique.
On a trouvé que des composés cycliques d'urée ont une action activante sur le caractère antibiotique de la pénicilline, et peuvent, au moins partiellement, représenter le mode d'action de la pénicilline sur l'organisme humain. Ainsi, tandis que la biotine, qui active la croissance de la levure et les phénomène vitaux en général, est un composé d'urée cyclique, des modifica- tions de caractères de sa chaîne latérale, par exemple en un groupe caproique, donnent au composé un caractère d'antibiotine et retardent la croissance des cellules.
On a trouvé que des com- posés cycliques d'urée ayant de telles propriétés d'antibiotine, agissent comme stabilisateurs de la pénicilline, et augmentent en outre des propriétés antibactérielles. Des composés cycliques d'urée ayant des groupes phényles dans la chaîne latérale, pré- sentent une activation particulièrement efficace de l'action an- tibactérielle de la pénicilline lorsqu'ils lui sont combinés.
On a trouvé en outre qu'il n'est pas nécessaire de transformer la totalité de la pénicilline, tyrothricine et streptomycine ou de leurs sels ou esters en composés d'additions il\
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correspondants avec l'aminé. Il suffit qu'une proportion rela- tivement faible seulement du composé antibactériel soit transformée de cette manière et la partie ainsi modifiée agit comme stabilisateur de la partie restante non modifiée. Ainsi, on a trouvé que 0,1-5% d'urée stabilisent une solution de péni- cilline ou une poudre composée de pénicilline ou de ses sels.
Bien que, par conséquent, on pense qu'il se forme pratique- ment dans tous les cas un produit d'addition réel ou un sel, lorsque l'on ajoute un composé aminé à de la pénicilline ou ses sels ou esters, il est bien entendu qu'on ne se base pas sur une théorie chimique particulière, et que l'aminé peut aussi bien être considérée comme un agent stabilisant dont l'action chimique peut ne pas être éclaircie complètement.
Bien qu'on puisse préparer des préparations de la pré- sente invention, par exemple en mélangeant ensemble la péni- cilline ou son dérivé et la procalne ou son dérivé, et dissoudre le mélange dans de l'eau stérilisée, lorsqu'il doit être injecté, on préfère mélanger les matières en solution pour effectuer di- rectement la combinaison de la pénicilline avec la procaïne ou par double décomposition lorsqu'on emploie des dérivés des deux substances. De cette façon, on obtient un produit qui semble être un composé chimique, c'est-à-dire un sel de procaine- pénicilline (ou sel de pénicilline-procaïne) dans lequel la procaïne et la pénicilline sont combinées en proportions équi- moléculaires, et qu'on peut obtenir sous forme dristalline.
Il n'est cependant pas absolument nécessaire que la totalité de la pénicilline soit combinée à la procalne, car on a trouvé que des proportions inférieures aux proportions équimoléculaires par rapport à la pénicilline sont capables de stabiliser la pénicilline ou ses sels et de retarder son élimination du corps, cette stabilisation étant effective non seulement en ce qui
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concerne les solutions de la préparation mais aussi lorsque la préparation existe sous forme sèche ou sous forme d'un onguent ou pommade, en mélange avec les différents excipients connus.
Comme il est dit plus haut, on peut préparer des prépara- tions suivant la présente invention en mélangeant un sel métallique soluble de pénicilline avec de la procaïne, de pré- férence avec un sel de procaïne. On obtient une composition hautement satisfaisante lorsqu'on mélange un sel métallique soluble de pénicilline ou qu'on le combine à de l'ascorbate de procaïne, car l'ascorbate métallique produit possède une activité physiologique désirable et les différents composés exercent une action de stabilisation mutuelle les uns sur les autres.
Si des sels métalliques tels que le chlorure de sodium sont produits en faisant réagir, par exemple, de la pénicilline de sodium avec du chlorhydrate de procaïne, ou bien même dans le cas où on produit un sel métallique d'acide ascorbique, on peut séparer le composé de pénicilline-procaïne du sel mé- tallique par cristallisation fractionnée, par précipiration fractionnée par des solvants organiques appropriés, ou par d'autres moyens familiers aux chimistes.
Les préparations de pénicilline-procaïne de la pré- sente invention sont particulièrement utiles en chirurgie parce qu'elles présentent l'avantage important de former des solutions se stabilisant d'elles-mêmes tout en protégeant en même temps le champ opératoire à partir du moment même de l'intervention chirurgicale. La pénicilline-procaïne possède un degré de so- lubilité satisfaisant et est efficace même en présence de pus et de sécrétions de blessures qui rendraient inactifs des re- mèdes sulfonamidés. Ainsi, dans une tonsillectomie, quand un champ infecté est traité par voie chirurgicale, la pénicilline- procaïne diminue le danger d'introduction d'organismes dans la
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circulation.
Dans le cas où la pénicilline-procaïne est préparée par combinaison d'ascorbate de procalne avec de la pénicilline de calcium, l'ascorbate de calcium contenu dans la solution des produits de réaction est un auxiliaire de valeur parce qu'il favorise la guérison des blessures.
On a trouvé qu'en utilisant des préparations qui con- sistent ou contiennent de la pénicilline-procaïne, environ 40% seulement ou même moins de la pénicilline sont excrétés dans l'urine en 24 heures. Il semble que le composé de procalne de pénicilline s'hydrolyse lentement dans le corps, en produisant de la pénicilline libre de sorte que la péniellline-procalne peut être considérée comme agissant comme un réservoir ou un dépôt qui ne libère que graduellement la pénicilline, et que par conséquent une dose unique conserve son activité durant une période de temps plus longue.
On a trouvé en outre qu'au lieu de pénicilline, tyro- thricine et streptomycine, ou leurs sels, on peut employer des dérivés d'acétyle, de propionyle, de benzoyle et d'autres dérivés acylés de ces antibiotiques naturels, et également les sels de sodium, de calcium, d'ammonium et d'autres métaux. On peut utiliser ces substances de façon analogue aux antibiotiques décrits plus en détails dans ce qui suit.
On peut préparer les composés aminés des antibiotiques par combinaison directe de la matière antibiotique en solution avec une amine ou un acide aminé. On préfère cependant comme il a déjà été dit, combiner un sel métallique soluble, par exemple de pénicilline, avec l'aminé et de préférence avec un sel approprié de l'aminé, ce sel dérivant d'un acide formant de préférence un composé soluble avec le métal du composé métallique de pénicilli- ne,un groupe de sels d'amines particulièrement satisfaisant étant celui des ascorbates d'amines.
On peut obtenir un produit donnant grande satisfaction
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en mélangeant simplement une solution @@@@@@@@@@@@@@@@@de péni- cilline de sodium avec la monoéthanolamine, en conduisant la réaction dans la monoéthanolamine ou dans une de ses solu- tions aqueuses. On peut utiliser le produit de réaction sans séparer ses constituants individuels; il représente une prépara- tion de pénicilline qui est également plus efficace que la simple solution de pénicilline de sodium. D'autres sels de pé- nicilline solubles tels que ceux de calcium et d'ammonium sont rendus plus stables et plus efficaces de façon analogue par traitement par de l'ascorbate d'éthanolamine.
On peut utiliser ce dernier composé en proportions de combinaisons, mais on peut employer un excès considérable sans influencer de façon défavorable le produit de réaction; en fait, l'excès d'ascorbate d'éthanolamine communique de façon générale des propriétés physiologiques favorables au mélange. Des essais cliniques montrent que, tandis que la pénicilline de sodium et de calcium causent des douleurs considérables lors des injections intra- musculaires, des doses similaires de pénicilline monoéthanol- aminée contenant également l'ascorbate de sodium formé par double décomposition, sont absolument exemptes de réactions dou- loureuses. Par doses similaires, il faut entendre des doses ren- fermant des quantités égales de pénicilline.
En général, les do- ses de pénicilline-éthanolamine et des autres composés aminés de pénicilline et de tyrothricine et streptomycine ici décrits cor- respondent aux doses ordinaires d'antibiotique libre, en tenant compte du poids du radical aminé. Cependant, par suite de l'effi- cacité accrue et de la stabilité plus grande des préparations, la quantité d'antibiotique dans une dose donnée peut être réduite ; et dans le cas ou l'antibiotique naturel est combiné à d'autres substances ayant une action antibiotique, comme les aminobenzène sulfonamides, la quantité de cet antibiotique par dose peut encore être réduite davantage.
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L'absorption de la composition de pénicilline mono- éthanolamine et d'ascorbate de sodium semble montrer une effica- cité plus grande que ce n'est le cas des sels métalliques de pénicilline parce que l'élimination de pénicilline efficace dans l'urine est plus lente que dans le cas, par exemple, de la péni- cilline de sodium. Ce phénomène semble être dû à l'action sta- bilisante du radical alkylolamine, et semble être dû également en partie à l'activation par l'ascorbate métallique.
On peut préparer les autres composés aminés de pénicilline et des autres antibiotiques, de façon analogue à partir de com- posés de sodium, calcium, ammonium ou autres composés métalli- ques solubles de pénicilline. Ainsi, on peut faire réagir l'ascorbate de sulfathiazol en solution aqueuse avec la pé- nicilline de sodium et obtenir une préparation contenant de la sulfathiazol-pénicilline et de l'ascorbate de sodium, qu'on peut séparer, si on le désire, par des solvants organiques appro- priés.
On peut également faire réagir les remèdes sympathomi- métiques avec un composé métallique de l'antibiotique naturel ou avec l'antibiotique naturel lui-même, si par exemple, on fait réagir l'ascorbate de désoxyéphédrine avec la pénicilline de sodium, on produit de la désoxyéphédrine pénicilline qui est plus stable en solution que la pénicilline et présente toutes ses propriétés sympathomimétiques, telles que la contraction de la muqueuse nasale caractéristique de la désoxyéphédrine.
La combinaison des remèdes sympathomimétiques avec la pénicilline conformément à la présente invention, représente pour la pre- mière fois, pour autant qu'on puisse le déterminer, une réunion des capacités de contraction de la muqueuse nasale et d'autres muqueuses et de l'action antibactérielle dans une préparation sensiblement non-toxique qui peut être appliquée même dans des cas sérieux d'inflammations nasales pour lesquels, par,exemple,
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les préparations de sulfathiazol de sodium sont contre-indiquées.
Bien que des remèdes de contraction aient été utiles pour le traitement de congestions nasales, ces remèdes ne donnent pas entière satisfaction à cause de leur manque d'efficacité anti- bactérielle convenable. La désoxyéphédrine pénicilline, d'autre part, est un produit antibactériel très efficace et en même temps un remède sympathomimétique exempt d'action néfaste sur la mu- queuse nasale et qui représente par conséquent un agent thérapeu- tique efficace pour les sinusites nasales.
La présente invention comprend également la préparation de combinaisons de pénicilline et des autres antibiotiques avec des alcaloïdes ou substances analogues à des alcaloïdes autres que la procaïne, comme l'atropine. Les préparations d'alcaloïde- pénicilline présentent l'avantage déjà cité de former des solu- tions se stabilisant d'elles-mêmes tout en protégeant en même temps le champ opératoire dès le début.
Différents hydrolysats de protéines, particulièrement ceux qui sont exempts d'acides aminés contenant du soufre tels que la cystine et la méthionine, ont de même une action stabili- sante excellente sur les antibiotiques. Ainsi, bien que des solutions de pénicilline dans l'eau distillée ou dans une solu- tion de chlorure de sodium avec ou sans dextrose demeurent actives pendant 24 heures, elle tendent rapidement à perdre leur activité après ce délai ; on les maintient à 37 C, elles ne présentent pratiquement plus d'action de pénicilline après un court intervalle de temps.
Cependant, si on fait réagir ces solu- tions avec des hydrolysats de protéines exempts de soufre, les solutions conservent leur efficacité pendant un temps allant jusqu'à un mois, et si on les maintient à 2 C, elles ne s'altè- vent pas pendant un temps pouvant aller jusqu'à un an et plus.
Une application particulièrement importante de la pénicilline à
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hydrolysat de protéine consiste dans l'administration de péni- cilline par voie buccale. Tandis que l'admisnistration de péni- cilline par injection intramusculaire, intraveineuse et sous- cutanée est très efficace, l'emploi de la pénicilline par voie buccale est décevant car l'acidité gastrique détruit virtuelle- ment la pénicilline peu après son ingestion. Si cependant, la pénicilline de sodium ou de calcium est combinée à des acides aminés basiques tels que l'histidine, arginine, et lysine, on produit un effet tampon efficace qui permet l'absorption de pé- nicilline par les voies digestives et la protège contre la des- truction.
L'utilisation de ces préparations d'acides aminés-péni- cilline, a permis de démontrer qu'une excrétion de 40% de pénicil- line libre a lieu dans l'urine en 24 heures. Apparemment, les com- posés aminés de pénicilline sont hydrolysés dans le corps en pro- duisant de la pénicilline libre, et il est possible que ces com- posés aminés agissent comme réservoirs de pénicilline de sorte qu'une dose unique demeure active pendant une plus longue période de temps. On remarquera qu'il ne faut employer que les composés d'aminesou d'acides aminés qui, aux doses employées, ne sont sen- siblement pas toxiques soit à l'état libre soit à l'état combiné à la pénicilline.
Parmi les autres types de composés aminés qui peuvent être utilisés conformément à l'invention, on citera l'hexaméthylè- ne-tétramine. En général tous les autres composés capables de se combiner à un acide de la force de la pénicilline, et spécialement des composés aminés de valeur thérapeutique, peuvent être utilisés conformément à la présente invention.
On sait qu'en mettant en suspension des médicaments dans des huiles qui n'irritent pas les tissus du corps, telles que les huiles d'arachide, de sésame ou d'olive, la vitesse d'utilisation du médicament peut être considérablement ralentie, et on peut
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obtenir une teneur de médicament dans le sang plus continue, en évitant ainsi une grande fréquence d'injections parentérales.
On a trouvé qu'en réglant la vitesse de décomposition des huiles par oxydation, la vitesse d'absorption d'huile à partir de l'endroit de l'injection dans les tissus peut être notablement diminuée sans provoquer aucune irritation des tissus. Pour arriver à ce résultat, la décomposition physiologique de l'huile est re- tardée en y ajoutant des substances phénoliques et acidiques non- toxiques ayant essentiellement une action antioxygène, telles que le tocophérol, l'ortho et la para-hydroquinone, et également la tocoquinone.
Pour activer cette action inhibitrice, on utilise des synergistes sous la forme d'acides organiques ayant une action réductrice comme l'acide ascorbique et la glutathione, et des acides inorganiques polybasiques tels que l'acide phosphorique.
Ces synergistes réducteurs exercent en même temps une action sta- bilisante supplémentaire sur la pénicilline-procaïne elle-même.
Ainsi, on a trouvé que l'addition de 0,05% à 0,1% de tocophérol retarde l'absorption de l'huile de sésame de 12 à 24 heures tandis que l'addition de 0,1 à 0,5 d'acide ascorbique augmente encore davantage l'action du tocophérol de manière à retarder l'absorpti- jusqu'à 36 à 48 et parfois jusqu'à 96 heures.
Le résultat net de cette action inhibitrice par le toco- phérol antioxydant et l'acide ascorbique synergistique est de pro- longer la présence du dépôt de procaine-pénicilline dans les tis- sus et de réduire le nombre d'injections nécessaires à l'obtention d'un effet thérapeutique de la pénicilline à une injection toutes les 48 à 72 heures tout en assurant l'existence d'une teneur sa- tisfaisante du sang en pénicilline. Ces substances étant toutes non-toxiques au point de vue physiologique, elles sont hautement désirables dans ce but.
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Plusieurs modes de production des préparations antibio- tiques de la présente invention sont décrits avec plus de détails dans les exemples qui suivent, mais il est bien entendu qu'ils ne sont donnés qu'à titre d'exemples et ne limitent pas l'inven- tion.
Bien que, dans les exemples, on Indique à titre d'exem- ple, l'emploi des composés métalliques de pénicilline, et particu- lièrement celui de pénicilline de sodium, à cause de leur disponi- bilité plus grande, de leur facilité de préparation, et de leur stabilité plus grande comparée à la pénicilline libre, il est clair que non seulement la pénicilline libre mais également ses dérivés acylés mentionnés plus haut peuvent remplacer les sels métalliques ou que les sels métalliques de l'acyle-pénicilline peuvent être utilisés, le caractère du mélange de réaction étant modifié de façon correspondante mais ayant en commun avec les exemples particuliers décrits plus loin la propriété de former un composé aminé de pénicilline. La même remarque se rapporte aux autres antibiotiques naturels.
EXEMPLE 1 - Monoéthanolamine pénicilline.
On dissout 100 mgrs de pénicilline de sodium dans 20 cm3 d'eau stérilisée. On ajoute alors à cette solution 125 mgrs d'ascorbate de monoéthanolamine dissous dans 10 cm3 de mono- éthanolamine. La solution devient très légèrement plus foncée et Il se forme de la pénicilline monoéthanolaminée et de l'ascorbate de sodium. La solution obtenue a un pH compris entre 7 et 7,5 et est entièrement stable même à la température ordinaire.
Tandis que des solutions de pénicilline de sodium doivent être fraîche- ment préparées chaque jour même quand on les conserve dans un réfrigérateur, on peut mettre la solution de pénicilline mono- éthanolaminée avec l'ascorbate de sodium en ampoule en présence d'azote et les conserver pendant une année avec une perte d'acti-
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vité inférieure à 10%.
Les 30 cm3 de solution obtenue comme il vient d'être décrit, ont une puissance de 150. 000 unités Oxford, chaque cm3 représentant 5. 000 unités. La dose employée varie suivant la gravité du cas et est d'ordinaire voisine de 100. 000 unités par jour.
La toxicité du mélange de pénicilline monoéthanolamine- ascorbate de sodium est inférieure à celle d'autres préparations de pénicilline, et aucun cas d'urticaire n'est observé lors de son emploi. Tandis que l'administration d'ascorbate de sodium à raison de 10-100 mgrs par jour pendant trois jours avant le traitement par la pénicilline n'assure aucune protection de cochons d'Inde contre la toxicité de la pénicilline injectée sous la peau, on remarque que le mélange de pénicilline monoéthanolamine-ascorbate de sodium est moins toxique à tel point qu'il est difficile d'ob- tenir un indice quelconque de réaction toxique.
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EXEMPLE 2 - Sulfathiazol-pén3cilline.
On fait réagir 100 mgrs de pénicilline de sodium avec 150 mgrs d'ascorbate de sulfathiazol dans 20 cm3 d'alcool méthyli- que absolu chaud. Par refroidissement, on précipite des cristaux d'ascorbate de sodium. On filtre ces cristaux et on évapore le filtrat sous vide. La poudre amorphe jaune clair est introduite dans 20 cm3 d'alcool méthylique absolu et on la reprécipite par 50 cm3 d'alcool éthylique absolu. On obtient des cristaux jaune clair de sulfathiazol-pénicilline. Ce composé est moins soluble que la pénicilline de sodium mais n'est pas hygroscopique et fournit une poudre excellente pour l'insufflation de pénicilline dans les cavités de blessures et dans le nez et la gorge.
On peut produire par des procédés analogues la sulfani- lamide pénicilline, et la sulfadiazine, sulfamérazine et sulfa- guanidine pénicilline.
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EXEMPLE 3 - Désoxyéphédrine pénicilline -
On dissout 100 mgr de pénicilline de calcium dans 100 cm3 d'eau distillée, et on les fait réagir avec 150 mgrs d'ascor- bate de désoxyéphédrine. On ajoute alors 7 grammes de sorbose.
La solution a une puissance de 5. 000 unités de pénicilline par cm . La dose est de 10 gouttes dans chaque narine toutes les deux heures.
On produit par un procédé analogue l'amphétamine péni- cilline, l'adrénaline pénicilline et l'éphédrine pénicilline.
Au lieu de pénicilline de sodium ou de calcium, on peut employer dans chaque cas l'acidepénicilline et au lieu de l'ascorbate ou du sel de l'amine, la base libre ; peut ainsi faire réagir l'acide pénicilline avec l'amphétamine ou l'éphédrine ou l' adrénaline.
EXEMPLE 4 - Procaïne pénicilline -
On ajoute à 100 car de solution aqueuse contenant 1 gramme d'ascrobate de procaine, 300 mgrs de pénicilline de cal- cium. On obtient une solution jaune brillant contenant 4. 500 uni- tés de pénicilline par em3. On ajoute alors à cette solution 7 grs de sorbose. La solution est stable et peut être mise en ampoules dans une atmosphère d'azote.
Ou bien, on peut faire réagir l'acide pénicilline avec la base procaïne pour produire la procaïne pénicilline. Les solutions de procaïne pénicilline sont conservées de préférence à une tempé- rature d'environ 2 C jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à l'emploi.
EXEMPLE 5 -
On dissout 2,97 grs (0,01 mole) de pénicilline et 2,36 grs (0,01 mole) de procaïne dans environ 50 cm3 de chloroforme et on concentre le mélange de réaction à siccité dans le vide. On obtient un sel cristallisé qui, à l'analyse, donne un sel équi- moléculaire de procalne-pénicilline.
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On peut également isoler le composé par traitement de la solution dans le chloroforme par un excès d'éther de pétrole, centrifugation et filtràtion du précipité.
Comme il est dit plus haut, bien qu'on préfère préparer le sel de procalne de pénicilline à cause de la plus grande sta- bilité de ce composé., on peut obtenir des préparations utiles en mélangeant de la procalne ou un de ses sels avec un acide non- toxique, à de la pénicilline ou un de ses sels métalliques, cette préparation produisant de la procaïne-pénicilline par mélange avec de l'eau avant l'injection.
EXEMPLE 6.-
On met en suspension trente (30) millions d'unités de procaïne pénicilline dans 100 cm3 d'huile d'arachide à laquelle on a ajouté 0. 05 grs d'alpha-tocophérol et 0,1 gramme d'acide ascorbique. On remue convenablement la suspension. Un cm3 de cette composition, administré par injection intramusculaire, fournit un dép8t contenant 300.000 unités, suffisant pour maintenir une teneur thérapeutique dans le sang pendant 36 à 48 heures et par- fois pendant 72-96 heures.
EXEMPLE 7.-
On met trente (30) millions d'unités de procaïne-pénicil- line en suspension dans 100 cm3 d'huile de sésame à laquelle on a ajouté 0,05 grs de tocophérol (alpha, bêta ou delta ou un mélange) et 0,1% d'acide phosphorique. Un cm3 de cette composition adminis- tré sous forme d'injection intramusculaire, fournit un dépôt de 300.000 unités de pénicilline qui maintient une teneur thérapeuti- que dans le sang pendant 36 à 48 heures, et parfois pendant 72 à 96 heures. En utilisant de l'acide phosphorique, il semble se pro- duire une action de réduction favorable à l'action de la péni- cilline, provenant de l'hydrogène contenu dans le substratum de
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graisse lui-même, de sorte que ce substratum de graisse agit comme donateur d'hydrogène.
EXEMPLE 8 - Pénicilline d'hydrolysat de protéine -
On ajoute 100 mgrs de pénicilline de sodium à 60 grs d'hydrolysat de sang de boeuf qui a été libéré de la cystine et de stérile la méthionine et dissous dans 1000cm3 d'eau distillée/exempte de composés pyrogènes, la solution devient jaune brillant. La péni- cilline d'hydrolysat de protéine est particulièrement utile pour remplacer le plasma du sang et dans des soins courants après des opérations. On l'administre par injection intraveineuse continue goutte-à-goutte. On peut administrer 500 à 1000 cm3 par jour.
EXEMPLE 9 - Pénicilline d'acide aminé -
On mélange par trituration 100 mgrs de pénicilline de sodium dans le vide avec 1 gr d'acides aminés basiques compre- nant 0,6 grs de lysine, 0,2 gr d'arginine et 0,2 gr d'histidine.
On place la solution dans des capsules de gélatine de ± gramme, scelle les capsules et les conserve de préférence dans le réfrigé- rateur jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à l'emploi. On administre quatre capsules toutes les quatre heures. On a trouvé que cette préparation est excessivement efficace non seulement par son ac- tion systémique dans le traitement de pneumonies mais aussi pour le traitement d'ulcères gastriques. L'hydrolysat de protéine ré- duit rapidement l'acidité gastrique, assure rapidement une nutri- tion utile et empêche la destruction de la pénicilline. Le carac- tère hygroscopique de la pénicilline de sodium et même de la péni- cilline de calcium, est également neutralisé et la composition est ainsi stabilisée.
On peut de façon analogue combiner de l'hexaméthylène- tétramine avec le composé de sodium ou d'un autre métal de péni- cilline, l'amine étant employée soit dans la proportion de combi- naison ou en excès. Le produit est très efficace dans le cas d'in-
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fections des voies urinaires et aussi pour le traitement de mé- ningites.
EXEMPLE 10 - Pénicilline créatine -
On dissout 100 mgrs de pénicilline de sodium dans 100 cm3 d'eau distillée et fait réagir avec 125 mgrs d'adénylate de créatine. Il se forme une solution orangé brillant par suite de la formation du composé de pénicilline-créatine. L'adénylate de sodium est un produit additionnel de valeur pour injections dans le cas d'infections aiguës parce qu'il stimule la formation d'hémoglobine et de globules sanguine.
Dans le cas où on emploie un dérivé acylé de pénicilline, comme l'acétyl pénicilline, ou son sel de sodium dans les ré- actions ci-dessus, on obtient le composé aminé correspondant de l'acyle pénicilline, par exemple la monoéthanolamine acétyl pénicilline, la procalne acétyl pénicilline, la lysine acétyl pénicilline, et lacréatine propionyle pénicilline. On peut utili- ser ces composés de la même manière que les composés aminés de pénicilline, et dans beaucoup de cas, ils ont une action de plus grande durée.
EXEMPLE 11 - Pénicilline urée -
On dissout 10 grs de pénicilline dans 100 cm3 d'alcool méthylique absolu. On ajoute ensuite 0,5 gr d'urée et on chauffe la solution à 50 C pendant 10 minutes. On la concentre alors dans le vide en un sirop épais et ajoute 500 cm3 de chloroforme. Lors de l'addition du chloroforme,on obtient un précipité jaune brillant aisément soluble dans l'eau. Le rendement est théorique.
On peut utiliser la pénicilline urée en solution con- tenant 1000 à 5000 unités par cm3 ou bien mélangée sous forme d'onguent contenant 1 gramme de pénicilline urée pour 100 grs de lanoline anhydre ou autre excipient désiré. On peut aussi l'employer en capsule de gélatine ou tablettes contenant chacune l'équivalent de 10.000 unités de pénicilline.
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EXEMPLE 12.Pénicilline uréthane.
On dissout 10 grs d'ester éthylique de pénicilline dans 100 cm d'eau. On ajoute alors 7 grs d'uréthane, on congèle la solution et la sèche à l'état congelé dans un vide élevé. On ob- tient une poudre aisément soluble qui est également soluble dans l'huile. On dissout trois grammes de pénicilline uréthane dans 100 cm d'huile d'olive et Introduit la solution dans des capsules de gélatine contenant chacune 10 mgrs. de pénicilline uréthane.
Au lieu de l'ester éthylique ple pénicilline, on peut utiliser le dérivé de bore de pénicilline ou ses sels.
La pénicilline uréthane n'est pas détruite par le pH du suc gastrique et l'absorption aussi bien que l'excrétion est plus lente que celle des autres formes de pénicilline. Des animaux trai- tés par de la pénicilline uréthane orale présentent une bonne ré- sistance aux streptocoques hémolytiques et aux pneumocoques du type II. La pénicilline uréthane est également un antispasmodique et son emploi s'indique dans les dérangements gastro-intestinaux dus à des intoxications par des aliments. Elle est également effi- cace sous forme d'onguents et comme suppositoire dans le rectum.
EXEMPLE 13. Acide pénicilline imidazol caproïque.
On dissout 10 grs. de pénicilline de sodium dans 100 cm3 d'alcool méthylique absolu chaud. On ajoute ensuite 8 grs. d'aci- de imidazol caproïque ayant la formule ci-jointe:
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et on chauffe la solution pendant 20 minutes à 50 C. On évapore la solution à siccité dans le vide. Le composé de pénicilline acide imidazol caproique est facilement soluble dans l'huile d'o- live et n'est pas détruit par le suc gastrique. Le composé est alors étalonné en unités Oxford de pénicilline et mis dans des
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capsules de gélatine contenant chacune 5.000 unités, ou transfor- mé en onguent.
On administre deux capsules trois fois par jour pour le traitement de sinusite nasale, angines et autres infec- tions, telles que la gonorrhée pour lesquelles l'action de péni- cilline est indiquée. L'action d'antibiotine du composé de péni- cilline-acide imidazol caproïque possède en plus de son action particulière un effet antibiotique.
EXEMPLE 14. Pénicilline méthénamine.
On dissout 10 grs de pénicilline de sodium dans 300 cm3 d'alcool méthylique chaud. On y ajoute 8 grs. de méthénamine et on chauffe la solution pendant 15 minutes à 40 C puis on l'évapo- re dans le vide en un sirop épais. On ajoute alors 500 grs d'éther et on place le tout dans une botte à glace pendant la nuit. Il se forme une quantité importante de cristaux jaunes. Rendement
92%.
On administre la pénicilline méthénamine par doses de
30 mgrs trois fois par jour. C'est un antiseptique efficace des voies urinaires.
EXEMPLE 15. Pénicilline citrate d'urée.
On dissout 1 gr. de pénicilline de sodium dans 100 cm3 d'eau et on ajoute 8 grs de citrate d'urée CO(NH2)2.C6H807.On rend lyophile la solution jaune brillant et l'introduit dans des ampoules ou fioles scellées dans le vide standardisées pour donner 100. 000 unités Oxford lorsqu'on dilue dans 20 cm3 d'eau stérilisée. La pénicilline-citrate d'urée est stable à la tem- pérature ordinaire et est excrétée plus lentement que la pénicil- line de sodium. Des solutions de pénicilline-citrate d'urée sont également plus stables et, administrées par voie buccale, sont moins rapidement détruites dans l'estomac.
L'urée et les composés d'urée tels que décrits plus haut, ont une action analogue sur la stabilisation de la tyrothri= cine qui ressemble à la pénicilline dans son action antibiotique.
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Ainsi l'addition de 1% à 5 d'urée a une action prononcée sur le maintien de l'activité de solutions de tyrothricine mais on peut en employer jusque 50% et plus. Des résultats analogues sont obtenus avec la streptomicine.
EXEMPLE 16. Tyrothricine urée.
La tyrothricine, qui est une combinaison existant dans la nature de gramicidine et tyrocidine, forme des combinaisons avec l'urée et ses dérivés à chaînes droites et cycliques, de façon analogue à la pénicilline. On sait que le composé tyrocidi- ne est un polypeptide cristallisé contenant des groupes aminés libres. Il forme un chlorhydrate soluble dans l'eau mais inso- luble dans l'éther. Par dissociation, il donne des acides aminés résiduels comprenant l'alanine, la tyrosine, le tryptophane, la phényl alanine, et un acide aminé dicarboxylique.
On dissout 1 gr de tyrothricine dans 100 cm3 d'eau dis- tillée. On ajoute alors 0,5 gr d'urée et on transforme la solu- tion en solution lyophyle. On dissout la poudre sèche pour for- mer un concentré, en employant 30 mgrs par cm3 d'eau distillée.
2 cm3 de concentrés dissous dans 48 cm3 d'eau donnent une solu- tion très active contenant approximativement 1.000 microgrammes de tyrothricine active par cm3. Cette solution est stable et peut être réglée à un pH de 5,5 à 6,5 par des tampons à l'acide borique Pour obtenir des gouttes pour le nez, on peut ajouter un remède vasoconstricteur tel que la désoxy éphédrine en proportion de l'ordre de \ à 1%.
En tant qu'amide d'acide, l'urée peut former des sels d'une part avec des acides minéraux et d'autre part avec des sels métalliques. Le nitrate CO(NH2)2.HNO3 et l'oxalate (CO(NH2)202.HSO4C2 sont difficilement solubles et cristallisent bien. On peut précipiter un composé de mercure d'urée par l'ac- tion de nitrate mercurique sur l'urée, et il se caractérise par sa faible solubilité. Il a pour formule:
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Au lieu d'urée on peut utiliser l'acétate d'urée, le benzoate d'urée, le citrate d'urée et le quinate d'urée.
EXEMPLE 17. Pénicilline histidine.
Comme autre exemple de composé d'imidazol ou prépara- tion de pénicilline, on peut préparer la pénicilline histidine comme suit:
On dissout 10 grs d'acide de pénicilline dans 200 cm3 d'eau distillée. On ajoute alors à cette solution 10 grs de base histidine. On obtient une solution jaune limpide. On la dessèche dans le vide et la transforme en solution lyophile. Il se forme dans le récipient une masse cristalline jaune. La production est de 20 grs. Ce produit est alors standardisé en unités Oxford.
La pénicilline histidine est particulièrement efficace pour l'usage oral parce qu'elle résiste à la destruction par le suc gastrique. Elle est considérablement plus stable au stockage que la pénicilline elle-même.
Dans les exemples ci-dessus, on peut utiliser la strepto- mycine au lieu de pénicilline, poids pour poids, pour produire les préparations destreptomycine correspondantes. La streptomycine, et de même la tyrothricine ont tendance à produire des sels dou- bles, et lorsqu'on emploie ces antibiotiques dans les opérations décrites plus haut, des composés doubles analogues sont formés selon toute probabilité.
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Process for the preparation of antibiotic compositions.
The present invention relates to the manufacture of stabilized forms of antibiotic materials, and in particular of penicillin, tyrothricin, streptomycin and the metal salts and esters which can be prepared using these substances, and of mixtures of these antibiotic preparations, and more particularly of therapeutic antibiotic concentrates containing one or more of these substances stabilized by an amino or imine compound
It is known that penicillin, and likewise tyrothricin and streptomycin, are very unstable substances and rapidly lose their activity, both in solid state and in solution, and especially in the latter form.
these aqueous solutions of penicillin and its salts are so unstable at room temperature that their use is virtually reduced to use in hospitals and medical practices.
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because of the care with which they must be stored and prepared for use. Since the dosage of penicillin requires renewal every three to six hours, the use of penicillin at home is practically excluded. Various attempts to stabilize penicillin by transforming it into a metal salt to make it suitable for being placed on the market in solid form, have not given entirely satisfactory results.
Thus, the sodium salt is highly hygroscopic and rapidly loses its concentration by absorption of water; and even in the solid state, it must be kept in a cooler to prevent too rapid a loss of its activity.
Another difficulty which is particularly encountered with the use of penicillin is that it is rapidly excreted, so injections of the remedy must be repeated about every three to six hours, which makes its use inconvenient. and expensive, at the same time that the pain of the injection has to be borne by the patient as frequently.
The general aim of the invention is to create antibiotic concentrates in the form of derivatives and stable preparations of penicillin, tyrothricin and streptomycin and of their salts and esters, so as to be able to prepare suspensions, including solutions. , and ointments and tablets which retain their activity for relatively short periods of time, even when exposed to air and room temperature.
Another object of the invention is to create therapeutic compositions prepared by means of penicillin, tyrothricin and streptomycin which are excreted more slowly than the parent antibiotic material itself, so as to obtain a long lasting action and reduce the frequency of treatment.
A further object of the invention is to create therapeutic compositions by means of penicillin, tyrothricin and streptomycin in which the antibiotic action of these remedies is not
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not only conserved but in many cases is even increased, particularly when the amine used in stabilizing the antibiotic material is itself bactericidal or bacteriostatic.
Another object of the invention is to create preparations of amino compounds of penicillin, tyrothricin and streptomycin characterized also by the presence of the ascorbic acid radical, especially in the form of non-toxic salts, so as to activate the action of the antibiotic material.
A more precise aim of the present invention is to create therapeutic compositions for external use, but more particularly for internal use, and comprising essentially one of the aforementioned antibiotics, and particularly penicillin, and procaTne, with or without a soluble salt of ascorbic acid such as its alkali metal or alkaline earth metal salts, and particularly the sodium and calcium salts of ascorbic acid, these preparations being characterized by increased storage stability either in the dry state or as a solution, and by their ability, particularly in the case of injections, to maintain a high penicillin content in the blood for a period of time considerably exceeding that obtained, for example, by injection of penicillin, or of its sodium salt.
Yet another object of the invention is to provide an improved vehicle for the stable antibiotic-procaine, especially procaine penicillin, so that the full effect of a depot mechanism can be obtained when the remedy is administered parenterally. .
Other objects and advantages of the invention will emerge from the detailed description which follows.
It has been found that amino compounds in general have a decisive stabilizing action on penicillin, tyrothricin II.
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and streptomycin, and their metal salts and organic acid esters. The amines coming within the scope of the present invention are those which are not toxic, or substantially non-toxic, them doses at which they must be used. In general, amines capable of forming adducts or their salts with organic acids are suitable for the purposes of the present invention.
Amine groups can be part of cyclic or non-cyclic, that is to say, open chain compounds. It has been found that when one mixes penicillin, tyrothricin and streptomycin and their salts and esters with different amines and their salts, one obtains compositions which are very stable even in aqueous solution and in most. cases also at room temperature, the product being characterized by the antibiotic action of penicillin, tyrothrycin and streptomycin to a practically unreduced degree.
This stabilizing action has been found to be characteristic of many types of amines and amino acids which themselves possess therapeutic activity; this activity may have an antibiotic character or be of a different nature, and in the latter case it is frequently of such a character as to complement the action of penicillin or other natural antibiotic so as to promote and accelerate The healing.
Among the amino compounds considered in the present invention are those having amino groups attached to purely hydrocarbon groups; those containing amino (or imino) groups attached to a carbonyl (keto) group, those having two amino or imine groups attached to the same carbonyl group, as is the case with urea, substituted ureas, with open chains or cyclic; having an amino or imine group attached to a -CS- group, etc.
Other more specific examples of
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amino compounds falling within the scope of the present invention consist of various alkylolamines, known to take part, for example, in the metabolism of fats; sulfa remedies, such as sulfanilamide, sulfathiazol, sulfadiazine, sulfamerazine, sulfapyridine and sulfaguanidine; sympathominetic remedies such as deoxyephedrine, amphetamine (benzedrine), adrenaline and ephedrine; various protein hydrolysates which are free from sulfur compounds, or the individual components of these hydrolysates, such as lysine, arginine, histidine; certain alkaloids or alkaloid-like compounds, such as procaine and atropine;
paraaminobenzoic acid, and other amines with therapeutic action, such as creatine and creatinine which can be employed, like the other amines, either in the form of the free base or of a salt, the last two amines mentioned being preferably used in the form of their adenylates.
As already stated, the invention also includes the production of very effective compounds by reaction of penicillin, tyrothricin, and streptomycin or their metal salts or esters with urea, thiourea, alkylureas, such as mono and dimethyl and ethyl ureas, phenyl urea, and other substituted ureas, various ureide compounds; such as urei = urea and cyclic urea compounds such as imidazolurea. In this way stable compounds, for example penicillin, which withstand ordinary storage and ordinary temperature without s 'alter for long periods of time.
Thus, while the antibacterial power of penicillin in dilute solutions gradually deteriorates at room temperature after 24 hours, suspensions and ointments of penicillin urea remain stable five to ten times longer than analogous preparations made. using penicillin
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herself. This makes penicillin medication possible in the patient and thus considerably increases its field of use. Likewise, like other compounds of the present invention, penicillin-urea compounds are excreted more slowly than penicillin itself, and this is particularly the case with acidic derivatives of urea in which an hydrogen in urea is replaced by an acyl group such as acetyl, propionyl or benzoyl.
These partially acylated urea compounds form relatively stable compositions with penicillin and its salts and also with tyrothricin. It is, however, preferred to employ the ureides of the higher mono- and d-carboxylic acids of the aliphatic series. such as valerian, caproic, pimelic, suberic and azelalic acids. In addition to the stabilizing effect on penicillin, these ureids have an antibiotin action which increases the bactericidal or bacteriostatic activity.
This antibiotin action is also present in compounds of penicillin and its salts with cyclic ureid compounds having antibiotin action, and the like in structure to biotin and which can be considered as derivatives of biotin; for example, biotin derivatives in which the side chain is different from the normal side chain of biotin. Among these compounds, particular mention may be made of penicillin caproic ureide which is a completely stable composition and is ideally suited for oral administration.
These ureids are excreted over a period of up to eight to twelve hours and similarly delay the elimination of penicillin, so the penicillin ureide compound should only be administered twice a day instead of four. six times as is currently common for penicillin.
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Preparations of similar and stable efficacy are obtained by treating penicillin and its salts with guanidine (imido urea) and thioureas. These compounds are retained in the blood circulation in the same way for a much longer time than penicillin itself or its soluble metal salts.
Urea and ureids can be combined, as has already been said, either with free penicillin itself, which has an acidic character, or with metal salts of penicillin such as sodium, ammonium, calcium salts. , antimony, arsenic and bismuth and other inorganic salts. They can also be reacted with penicillin esters such as methyl, ethyl and benzyl esters.
It has been found that cyclic urea compounds have an activating action on the antibiotic character of penicillin, and may, at least partially, represent the mode of action of penicillin on the human organism. Thus, while biotin, which activates the growth of yeast and vital phenomena in general, is a cyclic urea compound, changes in its side chain characters, for example to a caproic group, give the compound an antibiotin character and retard cell growth.
It has been found that urea cyclic compounds having such antibiotin properties, act as stabilizers of penicillin, and further enhance antibacterial properties. Cyclic urea compounds having phenyl groups in the side chain show particularly effective activation of the antibacterial action of penicillin when combined with it.
It has further been found that it is not necessary to convert all of the penicillin, tyrothricin and streptomycin or their salts or esters into addition compounds.
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corresponding with the amine. It suffices that only a relatively small proportion of the antibacterial compound is transformed in this way and the part thus modified acts as a stabilizer for the remaining unmodified part. Thus, it has been found that 0.1-5% urea stabilizes a solution of penicillin or a powder composed of penicillin or its salts.
Although, therefore, it is believed that in virtually all cases an actual adduct or salt is formed, when an amino compound is added to penicillin or its salts or esters it is. of course that one is not based on a particular chemical theory, and that the amine can as well be regarded as a stabilizing agent whose chemical action can not be clarified completely.
Although preparations of the present invention can be prepared, for example by mixing together penicillin or its derivative and procalne or its derivative, and dissolving the mixture in sterilized water, when it is to be used. When injected, it is preferred to mix the materials in solution to effect the combination of penicillin with procaine directly or by double decomposition when using derivatives of the two substances. In this way, a product is obtained which appears to be a chemical compound, i.e. a procaine-penicillin salt (or penicillin-procaine salt) in which procaine and penicillin are combined in equi-molecular proportions. , and which can be obtained in dristalline form.
However, it is not absolutely necessary that all of the penicillin be combined with procalne, since it has been found that proportions less than equimolecular proportions with respect to penicillin are able to stabilize penicillin or its salts and to delay its elimination. of the body, this stabilization being effective not only in what
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relates to the solutions of the preparation but also when the preparation exists in dry form or in the form of an ointment or ointment, mixed with the various known excipients.
As stated above, preparations according to the present invention can be prepared by mixing a soluble metal salt of penicillin with procaine, preferably with a salt of procaine. A highly satisfactory composition is obtained when a soluble metal salt of penicillin is mixed or combined with procaine ascorbate, since the metal ascorbate produced has a desirable physiological activity and the various compounds exert a stabilizing action. mutual on each other.
If metal salts such as sodium chloride are produced by reacting, for example, sodium penicillin with procaine hydrochloride, or even in the case where a metal salt of ascorbic acid is produced, one can separate the penicillin-procaine compound of the metal salt by fractional crystallization, by fractional precipitation with suitable organic solvents, or by other means familiar to chemists.
The penicillin-procaine preparations of the present invention are particularly useful in surgery because they have the important advantage of forming self-stabilizing solutions while at the same time protecting the operative field from the moment. even from surgery. Penicillin-procaine has a satisfactory degree of solubility and is effective even in the presence of pus and wound secretions which would render sulfonamide remedies inactive. Thus, in a tonsillectomy, when an infected field is treated surgically, penicillin-procaine decreases the danger of introducing organisms into the
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circulation.
In the case where penicillin-procaine is prepared by combining procalne ascorbate with calcium penicillin, the calcium ascorbate contained in the solution of the reaction products is a valuable auxiliary because it promotes the healing of injuries.
It has been found that by using preparations which contain or contain penicillin-procaine, only about 40% or even less of the penicillin is excreted in the urine in 24 hours. It appears that the penicillin procalne compound slowly hydrolyzes in the body, producing free penicillin so that penicillin-procaline can be considered to act as a reservoir or depot which only gradually releases penicillin, and that therefore a single dose retains its activity for a longer period of time.
It has further been found that instead of penicillin, tyrothricin and streptomycin, or their salts, acetyl, propionyl, benzoyl and other acyl derivatives of these natural antibiotics can be employed, and also the sodium, calcium, ammonium and other metal salts. These substances can be used analogously to the antibiotics described in more detail in the following.
Amino compounds of antibiotics can be prepared by directly combining the antibiotic material in solution with an amine or amino acid. As has already been said, however, it is preferred to combine a soluble metal salt, for example of penicillin, with the amine and preferably with an appropriate salt of the amine, this salt being derived from an acid preferably forming a soluble compound. together with the metal of the metal compound of penicillin, a particularly satisfactory group of amine salts being that of amine ascorbates.
We can obtain a product giving great satisfaction
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by simply mixing a solution of sodium penicillin with monoethanolamine, carrying out the reaction in monoethanolamine or in one of its aqueous solutions. The reaction product can be used without separating its individual components; it represents a penicillin preparation which is also more effective than simple sodium penicillin solution. Other soluble penicillin salts such as calcium and ammonium are similarly rendered more stable and more effective by treatment with ethanolamine ascorbate.
The latter compound can be used in combination proportions, but a considerable excess can be employed without adversely influencing the reaction product; in fact, the excess of ethanolamine ascorbate generally imparts physiological properties favorable to mixing. Clinical trials show that, while sodium and calcium penicillin cause considerable pain during intramuscular injections, similar doses of monoethanol-amino penicillin also containing sodium ascorbate formed by double decomposition, are absolutely free of painful reactions. By similar doses is meant doses containing equal amounts of penicillin.
In general, the doses of penicillin-ethanolamine and the other amino compounds of penicillin and tyrothricin and streptomycin described herein correspond to the ordinary doses of free antibiotic, taking into account the weight of the amino group. However, as a result of the increased effectiveness and greater stability of the preparations, the amount of antibiotic in a given dose may be reduced; and in the case where the natural antibiotic is combined with other substances having antibiotic action, such as aminobenzene sulfonamides, the amount of this antibiotic per dose can be further reduced further.
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Absorption of the composition of monoethanolamine penicillin and sodium ascorbate appears to show greater efficacy than is the case with the metal salts of penicillin because the effective elimination of penicillin in the urine is slower than in the case of, for example, sodium penicillin. This phenomenon seems to be due to the stabilizing action of the alkylolamine radical, and also seems to be partly due to activation by the metal ascorbate.
The other amino compounds of penicillin and other antibiotics can be prepared analogously from compounds of sodium, calcium, ammonium or other soluble metal compounds of penicillin. Thus, one can react the sulfathiazol ascorbate in aqueous solution with the sodium penicillin to obtain a preparation containing sulfathiazol-penicillin and sodium ascorbate, which can be separated, if desired, with suitable organic solvents.
Sympathomimetic remedies can also be reacted with a metal compound of the natural antibiotic or with the natural antibiotic itself, for example if deoxyephedrine ascorbate is reacted with sodium penicillin, sodium is produced. deoxyephedrine penicillin which is more stable in solution than penicillin and exhibits all of its sympathomimetic properties, such as the contraction of the nasal mucosa characteristic of deoxyephedrine.
The combination of sympathomimetic remedies with penicillin in accordance with the present invention represents for the first time, as far as can be determined, a union of the contraction capacities of the nasal mucosa and other mucous membranes and of the antibacterial action in a substantially non-toxic preparation which can be applied even in serious cases of nasal inflammation where, for example,
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sodium sulfathiazol preparations are contraindicated.
Although contraction remedies have been useful in the treatment of nasal congestion, these remedies are not entirely satisfactory because of their lack of proper anti-bacterial efficacy. Deoxyephedrine penicillin, on the other hand, is a very effective antibacterial and at the same time a sympathomimetic remedy free from harmful action on the nasal mucosa and which therefore represents an effective therapeutic agent for nasal sinusitis.
The present invention also includes the preparation of combinations of penicillin and the other antibiotics with alkaloids or alkaloid-like substances other than procaine, such as atropine. Alkaloid-penicillin preparations have the aforementioned advantage of forming self-stabilizing solutions while at the same time protecting the operative field from the start.
Various protein hydrolysates, particularly those which are free from sulfur-containing amino acids such as cystine and methionine, also have excellent stabilizing action against antibiotics. Thus, although solutions of penicillin in distilled water or in sodium chloride solution with or without dextrose remain active for 24 hours, they tend to lose activity rapidly after this time; they are kept at 37 ° C., they show practically no penicillin action after a short period of time.
However, if these solutions are reacted with sulfur-free protein hydrolysates, the solutions will retain their effectiveness for up to a month, and if kept at 2 ° C, they will not deteriorate. not for a time of up to a year or more.
A particularly important application of penicillin to
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Protein hydrolyzate consists of the administration of penicillin by mouth. While the administration of penicillin by intramuscular, intravenous and subcutaneous injection is very effective, the use of oral penicillin is disappointing since gastric acidity virtually destroys penicillin soon after ingestion. If, however, the sodium or calcium penicillin is combined with basic amino acids such as histidine, arginine, and lysine, an effective buffering effect is produced which allows the absorption of penicillin from the digestive tract and protects it. against destruction.
The use of these amino acid-penicillin preparations has shown that an excretion of 40% of free penicillin takes place in the urine within 24 hours. Apparently, the amino compounds of penicillin are hydrolyzed in the body to produce free penicillin, and it is possible that these amino compounds act as reservoirs of penicillin so that a single dose remains active for a longer period of time. long period of time. It will be appreciated that only those compounds of amines or amino acids should be employed which, at the doses employed, are not substantially toxic either in the free state or in the combined state with penicillin.
Among the other types of amino compounds which can be used in accordance with the invention, there will be mentioned hexamethylenetetramine. In general all other compounds capable of combining with penicillin strength acid, and especially amino compounds of therapeutic value, can be used in accordance with the present invention.
It is known that by suspending drugs in oils that do not irritate body tissues, such as peanut, sesame or olive oils, the speed of drug use can be significantly slowed down, and we can
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to obtain a more continuous drug content in the blood, thus avoiding a high frequency of parenteral injections.
It has been found that by controlling the rate of decomposition of oils by oxidation, the rate of oil absorption from the site of injection into the tissues can be significantly decreased without causing any irritation to the tissues. To achieve this result, the physiological decomposition of the oil is delayed by adding to it non-toxic phenolic and acidic substances having essentially an antioxidant action, such as tocopherol, ortho and para-hydroquinone, and also tocoquinone.
To activate this inhibitory action, synergists are used in the form of organic acids having a reducing action such as ascorbic acid and glutathione, and polybasic inorganic acids such as phosphoric acid.
At the same time, these reducing synergists exert an additional stabilizing action on the penicillin-procaine itself.
Thus, it was found that the addition of 0.05% to 0.1% of tocopherol delays the absorption of sesame oil from 12 to 24 hours while the addition of 0.1 to 0.5 d Ascorbic acid further enhances the action of tocopherol so as to delay the absorpti- up to 36-48 and sometimes up to 96 hours.
The net result of this inhibitory action by the antioxidant tocopherol and synergistic ascorbic acid is to prolong the presence of procaine-penicillin deposition in the tissues and to reduce the number of injections necessary to obtain from a therapeutic effect of penicillin to injection every 48 to 72 hours while ensuring the existence of a satisfactory level of penicillin in the blood. As these substances are all physiologically non-toxic, they are highly desirable for this purpose.
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Several methods of producing the antibiotic preparations of the present invention are described in more detail in the examples which follow, but of course they are given only by way of example and do not limit the invention. - tion.
Although, in the examples, the use of the metal compounds of penicillin, and particularly that of sodium penicillin, is indicated by way of example, because of their greater availability, their ease of preparation. preparation, and from their greater stability compared to free penicillin, it is clear that not only free penicillin but also its acyl derivatives mentioned above can replace the metal salts or that the metal salts of acyl-penicillin can be used , the character of the reaction mixture being correspondingly modified but having in common with the particular examples described below the property of forming an amino compound of penicillin. The same remark applies to other natural antibiotics.
EXAMPLE 1 - Monoethanolamine penicillin.
100 mg of sodium penicillin are dissolved in 20 cm3 of sterilized water. 125 mg of monoethanolamine ascorbate dissolved in 10 cm3 of monoethanolamine are then added to this solution. The solution becomes very slightly darker and monoethanolamine penicillin and sodium ascorbate are formed. The resulting solution has a pH between 7 and 7.5 and is completely stable even at room temperature.
While sodium penicillin solutions must be freshly prepared every day even when stored in a refrigerator, the monoethanolamine penicillin solution with sodium ascorbate can be ampoule in the presence of nitrogen and the keep for a year with a loss of activity
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speed less than 10%.
The 30 cm3 of solution obtained as it has just been described have a power of 150,000 Oxford units, each cm3 representing 5,000 units. The dose employed varies according to the severity of the case and is usually around 100,000 units per day.
The toxicity of the mixture of penicillin monoethanolamine-sodium ascorbate is lower than that of other penicillin preparations, and no cases of urticaria are observed with its use. While administration of sodium ascorbate at a rate of 10-100 mg per day for three days prior to penicillin treatment does not protect guinea pigs against the toxicity of penicillin injected under the skin, it is Note that the mixture of penicillin monoethanolamine-sodium ascorbate is less toxic to such an extent that it is difficult to obtain any indication of a toxic reaction.
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EXAMPLE 2 - Sulfathiazol-pen3cillin.
100 mg of sodium penicillin are reacted with 150 mg of sulfathiazol ascorbate in 20 cm3 of hot absolute methyl alcohol. On cooling, crystals of sodium ascorbate are precipitated. These crystals are filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The light yellow amorphous powder is introduced into 20 cm3 of absolute methyl alcohol and it is reprecipitated with 50 cm3 of absolute ethyl alcohol. Light yellow crystals of sulfathiazol-penicillin are obtained. This compound is less soluble than sodium penicillin but is not hygroscopic and provides an excellent powder for insufflation of penicillin into wound cavities and into the nose and throat.
Sulfanilamide penicillin, and sulfadiazine, sulfamerazine and sulfaguanidine penicillin can be produced by analogous methods.
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EXAMPLE 3 - Deoxyephedrine penicillin -
100 mgr of calcium penicillin are dissolved in 100 cm3 of distilled water, and reacted with 150 mgr of deoxyephedrine ascorbate. Then 7 grams of sorbose are added.
The solution has a potency of 5,000 units of penicillin per cm. The dose is 10 drops in each nostril every two hours.
Amphetamine penicillin, epinephrine penicillin and ephedrine penicillin are produced by a similar process.
Instead of sodium or calcium penicillin, penicillin acid can be used in each case, and instead of ascorbate or the amine salt, the free base; may cause penicillin acid to react with amphetamine or ephedrine or adrenaline.
EXAMPLE 4 - Procaine penicillin -
300 mg of calcium penicillin are added to 100 μg of aqueous solution containing 1 gram of procaine ascrobat. A bright yellow solution containing 4,500 units of penicillin per em3 is obtained. 7 grams of sorbose are then added to this solution. The solution is stable and can be ampoules in a nitrogen atmosphere.
Or, the penicillin acid can be reacted with the procaine base to produce procaine penicillin. Solutions of procaine penicillin are preferably stored at about 2 ° C until ready for use.
EXAMPLE 5 -
2.97 g (0.01 mole) of penicillin and 2.36 g (0.01 mole) of procaine are dissolved in about 50 cm3 of chloroform and the reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo. A crystallized salt is obtained which, on analysis, gives an equi-molecular salt of procalne-penicillin.
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The compound can also be isolated by treating the solution in chloroform with an excess of petroleum ether, centrifuging and filtering the precipitate.
As stated above, although it is preferred to prepare the procalne salt of penicillin because of the greater stability of this compound, useful preparations can be obtained by mixing procalne or a salt thereof with. a non-toxic acid, to penicillin or a metal salt thereof, this preparation producing procaine penicillin by mixing with water before injection.
EXAMPLE 6.-
Thirty (30) million units of procaine penicillin are suspended in 100 cm3 of peanut oil to which 0.05 g of alpha-tocopherol and 0.1 g of ascorbic acid have been added. The suspension is suitably stirred. One cc of this composition, administered by intramuscular injection, provides a deposit containing 300,000 units sufficient to maintain a therapeutic level in the blood for 36-48 hours and sometimes for 72-96 hours.
EXAMPLE 7.-
Thirty (30) million units of procaine-penicillin are suspended in 100 cm3 of sesame oil to which has been added 0.05 g of tocopherol (alpha, beta or delta or a mixture) and 0, 1% phosphoric acid. One cc of this composition, administered as an intramuscular injection, provides a depot of 300,000 units of penicillin which maintains a therapeutic level in the blood for 36 to 48 hours, and sometimes for 72 to 96 hours. By using phosphoric acid, a reducing action favorable to the action of penicillin appears to be produced, originating from the hydrogen contained in the substratum of
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fat itself, so this fatty bedrock acts as a hydrogen donor.
EXAMPLE 8 - Protein hydrolyzate penicillin -
100 mg of sodium penicillin are added to 60 grs of beef blood hydrolyzate which has been released from cystine and sterile methionine and dissolved in 1000cm3 of distilled water / free of pyrogenic compounds, the solution becomes brilliant yellow. The protein hydrolyzate penicillin is particularly useful for replacing blood plasma and in routine postoperative care. It is administered by continuous intravenous drip injection. 500 to 1000 cm3 can be administered per day.
EXAMPLE 9 - Amino Acid Penicillin -
100 mg of sodium penicillin are mixed by trituration in vacuum with 1 g of basic amino acids comprising 0.6 g of lysine, 0.2 g of arginine and 0.2 g of histidine.
The solution is placed in ± gram gelatin capsules, sealed, and preferably stored in the refrigerator until ready to use. Four capsules are administered every four hours. This preparation has been found to be exceedingly effective not only in its systemic action in the treatment of pneumonia but also in the treatment of gastric ulcers. The protein hydrolyzate rapidly reduces gastric acidity, rapidly provides useful nutrition and prevents the destruction of penicillin. The hygroscopic character of sodium penicillin and even calcium penicillin is also neutralized and the composition is thus stabilized.
Hexamethylene tetramine can analogously be combined with the sodium or other metal compound of penicillin, the amine being employed either in the amount of combination or in excess. The product is very effective in the case of in-
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urinary tract infections and also for the treatment of meningitis.
EXAMPLE 10 - Penicillin creatine -
100 mgr of sodium penicillin are dissolved in 100 cm3 of distilled water and reacted with 125 mgrs of creatine adenylate. A bright orange solution forms as a result of the formation of the penicillin-creatine compound. Sodium adenylate is a valuable add-on for injections in acute infections because it stimulates the formation of hemoglobin and blood cells.
In the case where an acyl derivative of penicillin, such as acetyl penicillin, or its sodium salt is employed in the above reactions, the corresponding amino compound of acyl penicillin is obtained, for example monoethanolamine acetyl penicillin , procalne acetyl penicillin, lysine acetyl penicillin, and creatine propionyl penicillin. These compounds can be used in the same way as the amino penicillin compounds, and in many cases they have a longer duration of action.
EXAMPLE 11 - Penicillin urea -
10 grams of penicillin are dissolved in 100 cm3 of absolute methyl alcohol. 0.5 g of urea are then added and the solution is heated at 50 ° C. for 10 minutes. It is then concentrated in a vacuum to a thick syrup and added 500 cm3 of chloroform. Upon addition of the chloroform, a bright yellow precipitate readily soluble in water is obtained. The yield is theoretical.
Penicillin urea can be used as a solution containing 1000 to 5000 units per cm3 or else mixed in the form of an ointment containing 1 gram of penicillin urea per 100 grams of anhydrous lanolin or other desired excipient. It can also be used in gelatin capsules or tablets each containing the equivalent of 10,000 units of penicillin.
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EXAMPLE 12 Penicillin urethane.
10 grams of penicillin ethyl ester are dissolved in 100 cm of water. Then 7 g of urethane are added, the solution is frozen and dried in the frozen state in a high vacuum. An easily soluble powder is obtained which is also soluble in oil. Three grams of urethane penicillin are dissolved in 100 cm of olive oil and the solution is introduced into gelatin capsules each containing 10 mgrs. of penicillin urethane.
Instead of the ethyl ester of penicillin, the boron derivative of penicillin or its salts can be used.
Urethane penicillin is not destroyed by the pH of gastric juice and absorption as well as excretion is slower than that of other forms of penicillin. Animals treated with oral penicillin urethane show good resistance to hemolytic streptococci and type II pneumococci. Penicillin urethane is also an antispasmodic and its use is indicated in gastrointestinal disturbances due to food poisoning. It is also effective in the form of ointments and as a suppository in the rectum.
EXAMPLE 13. Penicillin imidazol caproic acid.
10 grs are dissolved. of sodium penicillin in 100 cm3 of hot absolute methyl alcohol. Then add 8 grams. caproic imidazol acid having the attached formula:
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and the solution is heated for 20 minutes at 50 ° C. The solution is evaporated to dryness in vacuo. The imidazol caproic acid penicillin compound is readily soluble in live oil and is not destroyed by gastric juice. The compound is then calibrated to Oxford units of penicillin and placed in
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gelatin capsules each containing 5,000 units, or made into an ointment.
Two capsules are administered three times a day for the treatment of nasal sinusitis, tonsillitis and other infections, such as gonorrhea for which the action of penicillin is indicated. The antibiotin action of the penicillin-imidazol caproic acid compound has in addition to its particular action an antibiotic effect.
EXAMPLE 14. Penicillin methenamine.
10 grams of sodium penicillin are dissolved in 300 cm3 of hot methyl alcohol. We add 8 grs. of methenamine and the solution is heated for 15 minutes at 40 ° C. then evaporated in vacuo to a thick syrup. 500 grs of ether are then added and the whole is placed in an ice pack overnight. A large amount of yellow crystals are formed. Yield
92%.
Penicillin methenamine is administered in doses of
30 mgrs three times a day. It is an effective urinary tract antiseptic.
EXAMPLE 15. Penicillin urea citrate.
1 gr is dissolved. of sodium penicillin in 100 cm3 of water and 8 grams of urea citrate CO (NH2) 2.C6H807 are added. The brilliant yellow solution is made lyophilic and introduced into ampoules or vials sealed in the vacuum standardized for give 100,000 Oxford units when diluted in 20 cm3 of sterilized water. Urea penicillin citrate is stable at room temperature and is excreted more slowly than sodium penicillin. Penicillin-urea citrate solutions are also more stable and, given by mouth, are less quickly destroyed in the stomach.
Urea and urea compounds as described above have a similar action on the stabilization of tyrothri = cine which resembles penicillin in its antibiotic action.
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Thus the addition of 1% to 5 urea has a pronounced effect on the maintenance of the activity of tyrothricin solutions but up to 50% and more can be used. Similar results are obtained with streptomicin.
EXAMPLE 16. Tyrothricin urea.
Tyrothricin, which is a naturally occurring combination of gramicidin and tyrocidin, forms combinations with urea and its straight and cyclic chain derivatives, analogously to penicillin. It is known that the tyrocidin compound is a crystalline polypeptide containing free amino groups. It forms a hydrochloride soluble in water but insoluble in ether. On dissociation, it gives residual amino acids including alanine, tyrosine, tryptophan, phenyl alanine, and a dicarboxylic amino acid.
1 g of tyrothricin is dissolved in 100 cm3 of distilled water. 0.5 g of urea are then added and the solution is converted into a lyophilized solution. The dry powder is dissolved to form a concentrate, using 30 mg / cc of distilled water.
2 cm3 of concentrate dissolved in 48 cm3 of water gives a very active solution containing approximately 1000 micrograms of active tyrothricin per cm3. This solution is stable and can be adjusted to a pH of 5.5 to 6.5 with boric acid buffers.To obtain drops for the nose, a vasoconstrictor remedy such as deoxy ephedrine can be added in proportion to the 'order of \ to 1%.
As an acid amide, urea can form salts on the one hand with mineral acids and on the other hand with metal salts. Nitrate CO (NH2) 2.HNO3 and oxalate (CO (NH2) 202.HSO4C2 are poorly soluble and crystallize well. A mercury compound can be precipitated from urea by the action of mercuric nitrate on it. urea, and it is characterized by its low solubility.It has the following formula:
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Instead of urea, urea acetate, urea benzoate, urea citrate and urea quinate can be used.
EXAMPLE 17. Histidine penicillin.
As another example of an imidazol compound or penicillin preparation, penicillin histidine can be prepared as follows:
10 grams of penicillin acid are dissolved in 200 cm3 of distilled water. 10 g of histidine base are then added to this solution. A clear yellow solution is obtained. It is dried in a vacuum and transformed into a lyophilic solution. A yellow crystalline mass forms in the container. The production is 20 grs. This product is then standardized in Oxford units.
Histidine penicillin is particularly effective for oral use because it is resistant to destruction by gastric juice. It is considerably more stable on storage than penicillin itself.
In the above examples, streptomycin can be used instead of penicillin, weight for weight, to produce the corresponding estreptomycin preparations. Streptomycin, and similarly tyrothricin, tend to produce double salts, and when these antibiotics are employed in the operations described above, analogous double compounds are in all probability formed.
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