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Procédé de préparation de compositions antibiotiques.
La présente invention concerne la fabrication de formes stabilisées de matières antibiotiques, et en particulier de péni- cilline, tyrothricine, streptomycine et les sels métalliques et esters pouvant être préparés au moyen de ces substances, et de mé- langes de ces préparations antibiotiques, et plus particulièrement de concentrés thérapeutiques antibiotiques contenant une ou plu- sieurs de ces substances stabilisées par un composé aminé ou iminé
On sait que la pénicilline, et de même la tyrothricine et la streptomycine, sont des substances très instables et perdent rapidement leur activité, aussi bien à l'état solide qu'en solu- tion, et spécialement sous cette dernière forme.Ainsi,
ces solu- tions aqueuses de pénicilline et de ses sels sont tellement ins- tables à la température ordinaire que leur emploi est virtuelle- ment réduit à l'usage dans les hopitaux et les cabinets de méde-
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à cause du soin avec lequel elles doivent être conservées et préparées pour l'emploi. Du fait que le dosage de pénicilline nécessite un renouvellement toutes les trois à six heures, l'em- ploi de pénicilline à domicile est pratiquement exclu. Différen- tes tentatives de stabilisation de la pénicilline en la transfor- mant en un sel métallique pour la rendre propre à être mise sur le marché sous forme solide, n'ont pas donné de résultats entiè- rement satisfaisants.
Ainsi, le sel de sodium est fortement hy- groscopique et perd rapidement sa concentration par absorption d'eau; et même à l'état solide, 11 doit être conservé en glacière pour empêcher une perte trop rapide de son activité.
Une autre difficulté que l'on rencontre particulièrement lors de l'emploi de pénicilline est qu'elle est rapidement excré- tée, de sorte que des injections du remède doivent être répétées environ toutes les trois à six heures, ce qui rend son emploi incommode et coûteux, en même temps que la douleur de l'injection doit être supportée par le malade aussi fréquemment.
Le but général de l'invention est de créer des concen- trés antibiotiques sous la forme de dérivés et préparations sta- bles de pénicilline, tyrothricine et streptomycine et de leurs sels et esters, de manière à pouvoir préparer des suspensions, y compris des solutions, et des onguents et tablettes qui conser- vent leur activité pendant des périodes de temps relativement ces sidérables,même si elles sont exposées à l'air et à la tempéra- ture ordinaire.
Un autre but de l'invention est de créer des composi- tions thérapeutiques préparées au moyen de pénicilline, tyrothri- cine et streptomycine qui sont excrétées plus lentement que la matière antibiotique mère elle-même, de manière à obtenir une action de longue durée et réduire la fréquence du traitement.
Un but encore de l'invention est de créer des compositions thérapeutiques au moyen de pénicilline, tyrothricine et strepto- mycine dans lesquelles l'action antibiotique de ces remèdes n'est
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pas seulement conservée mais dans de nombreux cas est même accrue, particulièrement quand l'aminé utilisée à la stabilisation de la matière antibiotique est elle-même bactéricide ou bactériostati- que.
Un autre but de l'invention est de créer des préparations de composés aminés de pénicilline, tyrothricine et streptomycine caractérisés également par la présence du radical de l'acide ascor- bique, spécialement sous la forme de sels non-toxiques, de manière à activer l'action de la matière antibiotique.
Un but plus précis de la présente invention est de créer des compositions thérapeutiques pour l'usage externe, mais plus particulièrement pour l'usage interne, et comprenant essen- tiellement un des antibiotiques précités, et particulièrement la pénicilline, et de la procaTne, avec ou sans un sel soluble d'acide ascorbique tel que ses sels de métaux alcalins ou alcaline terreux, et particulièrement les sels de sodium et de calcium d'acide ascorbique, ces préparations étant caractérisées par une stabilité accrue au stockage soit à l'état sec ou sous forme de solution, et par leur aptitude, particulièrement en cas d'injec- tions, de maintenir une teneur élevée en pénicilline dans le sang pendant une période de temps dépassant considérablement celle obtenue, par exemple, par injection de pénicilline, ou de son sel sodique.
Un autre but de l'invention est encore de créer un véhicule perfectionné pour l'antibiotique-procalne stable, spécialement la pénicilline procaïne, de manière que le plein effet d'un mécanisme de dépôt puisse être obtenu lorsque le remède est administré par voie parentérale.
D'autres buts et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui suit.
On a trouvé que des composés aminés ont en général une action stabilisante décisive sur la pénicilline, la tyrothricine il-\
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et la streptomycine, et sur leurs sels métalliques et esters d'acides organiques. Les amines rentrant dans le cadre de la présente invention sont celles qui ne sont pas toxiques, ou sensiblement non toxiques, eux doses auxquelles elles doivent être employées. En général, des amines capables de former des produits d'addition ou ses sels avec des acides organiques, con- viennent aux buts de la présente invention.
Les groupes amines peuvent faire partie de composés cycliques ou non-cycliques, c'est-à-dire à chaîne ouverte. On a trouvé que lorsque l'on mélange de la pénicilline, de la tyrothricine et de la streptomy- cine et leurs sels et esters avec différentes aminés et leurs sels, on obtient des compositions qui sont très stables même en solution aqueuse et dans la plupart des cas également à la tempé- rature ordinaire, le produit étant caractérisé par l'action antibiotique de la pénicilline, tyrothrycine et streptomycine à un degré pratiquement non réduit.
On a trouvé que cette action stabilisante est caractéristique de nombreux types d'ami- nes et acides aminés possédant eux-mêmes une activité thérapeu- tique; cette activité peut avoir un caractère antibiotique ou être de nature différente, et dans ce dernier cas, elle est fréquemment d'un caractère tel qu'elle complète l'action de la pénicilline ou d'un autre antibiotique naturel de manière à promouvoir et hâter la guérison.
Parmi les composés aminés considérés dans la présente invention, on compte ceux ayant des groupes aminés fixés à des groupes purement hydrocarbonés; ceux contenant des groupes amino (ou imino) attachés à un groupe carbonyle (céto), ceux ayant deux groupes aminés ou iminés attachés à un même groupe carbonyle, comme c'est le cas de l'urée, des urées substituées, à chaînes ouvertes ou cycliques ; ayant un groupe aminé ou iminé fixé à un group -CS-, etc.
D'autres exemples, plus particuliers, de
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composés aminés tombant dans le domaine de la présente invention, consistent en différentes alkylolamines, connues comme prenant part par exemple au métabolisme des graisses ; remèdes sulfa- minés, comme les sulfanilamide, sulfathiazol, sulfadiazine, sulfamérazine, sulfapyridine et sulfaguanidine; les remèdes sympathominétiques comme la désoxyéphédrine, l'amphétamine (benzédrine), l'adrénaline et l'éphédrine; différents hydrolysats de protéines qui sont exempts de composés sulfurés, ou les com- posants individuels de ces hydrolysats, tels que les lysine, arginine, histidine; certains alcaloïdes ou composés analogues aux alcaloïdes, comme la procaïne et l'atropine;
l'acide paraaminobenzoïque, et d'autres amines à action thérapeutique, comme la créatine et la créatinine qui peuvent être employées, comme les autres amines, soit sous forme de base libre ou d'un sel,les deux dernières amines mentionnées étant de préférence utilisées sous forme de leurs adénylates.
Comme on l'a déjà dit, l'invention comprend également la production de composés très efficaces par réaction de péni- cilline, tyrothricine, et streptomycine ou de leurs sels métalli- ques ou esters avec l'urée, la thiourée, les alkylurées, telles que les mono-et diméthyl et éthyl urées, la phényl urée, et autres urées substituées, différents composés d'uréides; tels que l'uréi= de urée et des composés cycliques d'urée comme l'imidazolurée.Pe cette manière, on peut produire des composés stables, par exemple de pénicilline, qui résistent au stockage ordinaire et à la tem- pérature ordinaire sans s'altérer pendant de longues périodes de temps.
Ainsi, tandis que le pouvoir antibactériel de la péni- cilline en solutions diluées s'altère graduellement à la tempéra- ture ordinaire après 24 heures, des suspensions et onguents de pé nicilline urée restent stables cinq à dix fois plus longtemps que des préparations analogues faites au moyen de la pénicilline
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elle-même. Ceci rend possible la médication à la pénicilline chez le malade est augmente ainsi considérablement son domaine d'utilisation. De même, comme d'autres composés de la présente invention, des composés de pénicilline-urée sont excrétés plus lentement que la pénicilline elle-même, et ceci est parti- culièrement le cas des dérivés acides d'urée dans lesquels un atome d'hydrogène de l'urée est remplacé par un groupe acyle comme le groupe acétyle, propionyle ou benzoyle.
Ces composés d'urée partiellement acylés forment des compositions relative- ment stables avec la pénicilline et ses sels et également avec la tyrothricine.On préfère, cependant, employer les uréides des acides supérieurs mono- et di-carboxyliques de la série alipha- tique, tels que les acides valérianique, caproïque, pimélique, subérique et azélalque. En plus de l'effet stabilisant sur la pénicilline, ces uréides ont une action d'antibiotine qui aug- mente l'activité bactéricide ou bactériostatique.
Cette action d'antibiotine se présente également dans des composés de pénicilli ne et de ses sels avec des composés uréides cycliques ayant une action d'antibiotine, et analogues comme structure à la biotine et qui peuvent être considérés comme des dérivés de biotine; par exemple, des dérivés de biotine dans lesquels la chaîne la- térale est différente de la chaîne latérale normale de la biotine. Parmi ces composés, on peut mentionner particulièrement l'uréide caproïque de la pénicilline qui est une composition entièrement stable et convient de façon idéale à l'administra- tion par voie buccale.
Ces uréides sont excrétés sur une période allant jusque huit à douze heures et, retardent du reste de la même façon l'élimination de la pénicilline, de sorte que le composés uréide de pénicilline ne doit être administré que deux fois par jour au lieu de quatre à six fois comme c'est ac- tuellement courant pour la pénicilline.
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On obtient des préparations d'efficacités semblables et stables en traitant la pénicilline et ses sels par de la guanidine (imido urée) et des thiourées. Ces composés sont retenus de la même manière dans la circulation du sang pendant un temps beaucoup plus long que la pénicilline elle-même ou ses sels mé- talliques solubles.
On peut combiner l'urée et les uréides, comme on l'a déjà dit, soit avec la pénicilline libre elle-même, qui a un caractère acide, soit avec les sels métalliques de pénicilline tels que les sels de sodium, ammonium, calcium, antimoine, arsenic et bismuth et autres sels inorganiques. On peut également les faire réagir avec les esters de pénicilline tels que les esters méthylique, éthylique et benzylique.
On a trouvé que des composés cycliques d'urée ont une action activante sur le caractère antibiotique de la pénicilline, et peuvent, au moins partiellement, représenter le mode d'action de la pénicilline sur l'organisme humain. Ainsi, tandis que la biotine, qui active la croissance de la levure et les phénomène vitaux en général, est un composé d'urée cyclique, des modifica- tions de caractères de sa chaîne latérale, par exemple en un groupe caproique, donnent au composé un caractère d'antibiotine et retardent la croissance des cellules.
On a trouvé que des com- posés cycliques d'urée ayant de telles propriétés d'antibiotine, agissent comme stabilisateurs de la pénicilline, et augmentent en outre des propriétés antibactérielles. Des composés cycliques d'urée ayant des groupes phényles dans la chaîne latérale, pré- sentent une activation particulièrement efficace de l'action an- tibactérielle de la pénicilline lorsqu'ils lui sont combinés.
On a trouvé en outre qu'il n'est pas nécessaire de transformer la totalité de la pénicilline, tyrothricine et streptomycine ou de leurs sels ou esters en composés d'additions il\
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correspondants avec l'aminé. Il suffit qu'une proportion rela- tivement faible seulement du composé antibactériel soit transformée de cette manière et la partie ainsi modifiée agit comme stabilisateur de la partie restante non modifiée. Ainsi, on a trouvé que 0,1-5% d'urée stabilisent une solution de péni- cilline ou une poudre composée de pénicilline ou de ses sels.
Bien que, par conséquent, on pense qu'il se forme pratique- ment dans tous les cas un produit d'addition réel ou un sel, lorsque l'on ajoute un composé aminé à de la pénicilline ou ses sels ou esters, il est bien entendu qu'on ne se base pas sur une théorie chimique particulière, et que l'aminé peut aussi bien être considérée comme un agent stabilisant dont l'action chimique peut ne pas être éclaircie complètement.
Bien qu'on puisse préparer des préparations de la pré- sente invention, par exemple en mélangeant ensemble la péni- cilline ou son dérivé et la procalne ou son dérivé, et dissoudre le mélange dans de l'eau stérilisée, lorsqu'il doit être injecté, on préfère mélanger les matières en solution pour effectuer di- rectement la combinaison de la pénicilline avec la procaïne ou par double décomposition lorsqu'on emploie des dérivés des deux substances. De cette façon, on obtient un produit qui semble être un composé chimique, c'est-à-dire un sel de procaine- pénicilline (ou sel de pénicilline-procaïne) dans lequel la procaïne et la pénicilline sont combinées en proportions équi- moléculaires, et qu'on peut obtenir sous forme dristalline.
Il n'est cependant pas absolument nécessaire que la totalité de la pénicilline soit combinée à la procalne, car on a trouvé que des proportions inférieures aux proportions équimoléculaires par rapport à la pénicilline sont capables de stabiliser la pénicilline ou ses sels et de retarder son élimination du corps, cette stabilisation étant effective non seulement en ce qui
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concerne les solutions de la préparation mais aussi lorsque la préparation existe sous forme sèche ou sous forme d'un onguent ou pommade, en mélange avec les différents excipients connus.
Comme il est dit plus haut, on peut préparer des prépara- tions suivant la présente invention en mélangeant un sel métallique soluble de pénicilline avec de la procaïne, de pré- férence avec un sel de procaïne. On obtient une composition hautement satisfaisante lorsqu'on mélange un sel métallique soluble de pénicilline ou qu'on le combine à de l'ascorbate de procaïne, car l'ascorbate métallique produit possède une activité physiologique désirable et les différents composés exercent une action de stabilisation mutuelle les uns sur les autres.
Si des sels métalliques tels que le chlorure de sodium sont produits en faisant réagir, par exemple, de la pénicilline de sodium avec du chlorhydrate de procaïne, ou bien même dans le cas où on produit un sel métallique d'acide ascorbique, on peut séparer le composé de pénicilline-procaïne du sel mé- tallique par cristallisation fractionnée, par précipiration fractionnée par des solvants organiques appropriés, ou par d'autres moyens familiers aux chimistes.
Les préparations de pénicilline-procaïne de la pré- sente invention sont particulièrement utiles en chirurgie parce qu'elles présentent l'avantage important de former des solutions se stabilisant d'elles-mêmes tout en protégeant en même temps le champ opératoire à partir du moment même de l'intervention chirurgicale. La pénicilline-procaïne possède un degré de so- lubilité satisfaisant et est efficace même en présence de pus et de sécrétions de blessures qui rendraient inactifs des re- mèdes sulfonamidés. Ainsi, dans une tonsillectomie, quand un champ infecté est traité par voie chirurgicale, la pénicilline- procaïne diminue le danger d'introduction d'organismes dans la
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circulation.
Dans le cas où la pénicilline-procaïne est préparée par combinaison d'ascorbate de procalne avec de la pénicilline de calcium, l'ascorbate de calcium contenu dans la solution des produits de réaction est un auxiliaire de valeur parce qu'il favorise la guérison des blessures.
On a trouvé qu'en utilisant des préparations qui con- sistent ou contiennent de la pénicilline-procaïne, environ 40% seulement ou même moins de la pénicilline sont excrétés dans l'urine en 24 heures. Il semble que le composé de procalne de pénicilline s'hydrolyse lentement dans le corps, en produisant de la pénicilline libre de sorte que la péniellline-procalne peut être considérée comme agissant comme un réservoir ou un dépôt qui ne libère que graduellement la pénicilline, et que par conséquent une dose unique conserve son activité durant une période de temps plus longue.
On a trouvé en outre qu'au lieu de pénicilline, tyro- thricine et streptomycine, ou leurs sels, on peut employer des dérivés d'acétyle, de propionyle, de benzoyle et d'autres dérivés acylés de ces antibiotiques naturels, et également les sels de sodium, de calcium, d'ammonium et d'autres métaux. On peut utiliser ces substances de façon analogue aux antibiotiques décrits plus en détails dans ce qui suit.
On peut préparer les composés aminés des antibiotiques par combinaison directe de la matière antibiotique en solution avec une amine ou un acide aminé. On préfère cependant comme il a déjà été dit, combiner un sel métallique soluble, par exemple de pénicilline, avec l'aminé et de préférence avec un sel approprié de l'aminé, ce sel dérivant d'un acide formant de préférence un composé soluble avec le métal du composé métallique de pénicilli- ne,un groupe de sels d'amines particulièrement satisfaisant étant celui des ascorbates d'amines.
On peut obtenir un produit donnant grande satisfaction
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en mélangeant simplement une solution @@@@@@@@@@@@@@@@@de péni- cilline de sodium avec la monoéthanolamine, en conduisant la réaction dans la monoéthanolamine ou dans une de ses solu- tions aqueuses. On peut utiliser le produit de réaction sans séparer ses constituants individuels; il représente une prépara- tion de pénicilline qui est également plus efficace que la simple solution de pénicilline de sodium. D'autres sels de pé- nicilline solubles tels que ceux de calcium et d'ammonium sont rendus plus stables et plus efficaces de façon analogue par traitement par de l'ascorbate d'éthanolamine.
On peut utiliser ce dernier composé en proportions de combinaisons, mais on peut employer un excès considérable sans influencer de façon défavorable le produit de réaction; en fait, l'excès d'ascorbate d'éthanolamine communique de façon générale des propriétés physiologiques favorables au mélange. Des essais cliniques montrent que, tandis que la pénicilline de sodium et de calcium causent des douleurs considérables lors des injections intra- musculaires, des doses similaires de pénicilline monoéthanol- aminée contenant également l'ascorbate de sodium formé par double décomposition, sont absolument exemptes de réactions dou- loureuses. Par doses similaires, il faut entendre des doses ren- fermant des quantités égales de pénicilline.
En général, les do- ses de pénicilline-éthanolamine et des autres composés aminés de pénicilline et de tyrothricine et streptomycine ici décrits cor- respondent aux doses ordinaires d'antibiotique libre, en tenant compte du poids du radical aminé. Cependant, par suite de l'effi- cacité accrue et de la stabilité plus grande des préparations, la quantité d'antibiotique dans une dose donnée peut être réduite ; et dans le cas ou l'antibiotique naturel est combiné à d'autres substances ayant une action antibiotique, comme les aminobenzène sulfonamides, la quantité de cet antibiotique par dose peut encore être réduite davantage.
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L'absorption de la composition de pénicilline mono- éthanolamine et d'ascorbate de sodium semble montrer une effica- cité plus grande que ce n'est le cas des sels métalliques de pénicilline parce que l'élimination de pénicilline efficace dans l'urine est plus lente que dans le cas, par exemple, de la péni- cilline de sodium. Ce phénomène semble être dû à l'action sta- bilisante du radical alkylolamine, et semble être dû également en partie à l'activation par l'ascorbate métallique.
On peut préparer les autres composés aminés de pénicilline et des autres antibiotiques, de façon analogue à partir de com- posés de sodium, calcium, ammonium ou autres composés métalli- ques solubles de pénicilline. Ainsi, on peut faire réagir l'ascorbate de sulfathiazol en solution aqueuse avec la pé- nicilline de sodium et obtenir une préparation contenant de la sulfathiazol-pénicilline et de l'ascorbate de sodium, qu'on peut séparer, si on le désire, par des solvants organiques appro- priés.
On peut également faire réagir les remèdes sympathomi- métiques avec un composé métallique de l'antibiotique naturel ou avec l'antibiotique naturel lui-même, si par exemple, on fait réagir l'ascorbate de désoxyéphédrine avec la pénicilline de sodium, on produit de la désoxyéphédrine pénicilline qui est plus stable en solution que la pénicilline et présente toutes ses propriétés sympathomimétiques, telles que la contraction de la muqueuse nasale caractéristique de la désoxyéphédrine.
La combinaison des remèdes sympathomimétiques avec la pénicilline conformément à la présente invention, représente pour la pre- mière fois, pour autant qu'on puisse le déterminer, une réunion des capacités de contraction de la muqueuse nasale et d'autres muqueuses et de l'action antibactérielle dans une préparation sensiblement non-toxique qui peut être appliquée même dans des cas sérieux d'inflammations nasales pour lesquels, par,exemple,
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les préparations de sulfathiazol de sodium sont contre-indiquées.
Bien que des remèdes de contraction aient été utiles pour le traitement de congestions nasales, ces remèdes ne donnent pas entière satisfaction à cause de leur manque d'efficacité anti- bactérielle convenable. La désoxyéphédrine pénicilline, d'autre part, est un produit antibactériel très efficace et en même temps un remède sympathomimétique exempt d'action néfaste sur la mu- queuse nasale et qui représente par conséquent un agent thérapeu- tique efficace pour les sinusites nasales.
La présente invention comprend également la préparation de combinaisons de pénicilline et des autres antibiotiques avec des alcaloïdes ou substances analogues à des alcaloïdes autres que la procaïne, comme l'atropine. Les préparations d'alcaloïde- pénicilline présentent l'avantage déjà cité de former des solu- tions se stabilisant d'elles-mêmes tout en protégeant en même temps le champ opératoire dès le début.
Différents hydrolysats de protéines, particulièrement ceux qui sont exempts d'acides aminés contenant du soufre tels que la cystine et la méthionine, ont de même une action stabili- sante excellente sur les antibiotiques. Ainsi, bien que des solutions de pénicilline dans l'eau distillée ou dans une solu- tion de chlorure de sodium avec ou sans dextrose demeurent actives pendant 24 heures, elle tendent rapidement à perdre leur activité après ce délai ; on les maintient à 37 C, elles ne présentent pratiquement plus d'action de pénicilline après un court intervalle de temps.
Cependant, si on fait réagir ces solu- tions avec des hydrolysats de protéines exempts de soufre, les solutions conservent leur efficacité pendant un temps allant jusqu'à un mois, et si on les maintient à 2 C, elles ne s'altè- vent pas pendant un temps pouvant aller jusqu'à un an et plus.
Une application particulièrement importante de la pénicilline à
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hydrolysat de protéine consiste dans l'administration de péni- cilline par voie buccale. Tandis que l'admisnistration de péni- cilline par injection intramusculaire, intraveineuse et sous- cutanée est très efficace, l'emploi de la pénicilline par voie buccale est décevant car l'acidité gastrique détruit virtuelle- ment la pénicilline peu après son ingestion. Si cependant, la pénicilline de sodium ou de calcium est combinée à des acides aminés basiques tels que l'histidine, arginine, et lysine, on produit un effet tampon efficace qui permet l'absorption de pé- nicilline par les voies digestives et la protège contre la des- truction.
L'utilisation de ces préparations d'acides aminés-péni- cilline, a permis de démontrer qu'une excrétion de 40% de pénicil- line libre a lieu dans l'urine en 24 heures. Apparemment, les com- posés aminés de pénicilline sont hydrolysés dans le corps en pro- duisant de la pénicilline libre, et il est possible que ces com- posés aminés agissent comme réservoirs de pénicilline de sorte qu'une dose unique demeure active pendant une plus longue période de temps. On remarquera qu'il ne faut employer que les composés d'aminesou d'acides aminés qui, aux doses employées, ne sont sen- siblement pas toxiques soit à l'état libre soit à l'état combiné à la pénicilline.
Parmi les autres types de composés aminés qui peuvent être utilisés conformément à l'invention, on citera l'hexaméthylè- ne-tétramine. En général tous les autres composés capables de se combiner à un acide de la force de la pénicilline, et spécialement des composés aminés de valeur thérapeutique, peuvent être utilisés conformément à la présente invention.
On sait qu'en mettant en suspension des médicaments dans des huiles qui n'irritent pas les tissus du corps, telles que les huiles d'arachide, de sésame ou d'olive, la vitesse d'utilisation du médicament peut être considérablement ralentie, et on peut
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obtenir une teneur de médicament dans le sang plus continue, en évitant ainsi une grande fréquence d'injections parentérales.
On a trouvé qu'en réglant la vitesse de décomposition des huiles par oxydation, la vitesse d'absorption d'huile à partir de l'endroit de l'injection dans les tissus peut être notablement diminuée sans provoquer aucune irritation des tissus. Pour arriver à ce résultat, la décomposition physiologique de l'huile est re- tardée en y ajoutant des substances phénoliques et acidiques non- toxiques ayant essentiellement une action antioxygène, telles que le tocophérol, l'ortho et la para-hydroquinone, et également la tocoquinone.
Pour activer cette action inhibitrice, on utilise des synergistes sous la forme d'acides organiques ayant une action réductrice comme l'acide ascorbique et la glutathione, et des acides inorganiques polybasiques tels que l'acide phosphorique.
Ces synergistes réducteurs exercent en même temps une action sta- bilisante supplémentaire sur la pénicilline-procaïne elle-même.
Ainsi, on a trouvé que l'addition de 0,05% à 0,1% de tocophérol retarde l'absorption de l'huile de sésame de 12 à 24 heures tandis que l'addition de 0,1 à 0,5 d'acide ascorbique augmente encore davantage l'action du tocophérol de manière à retarder l'absorpti- jusqu'à 36 à 48 et parfois jusqu'à 96 heures.
Le résultat net de cette action inhibitrice par le toco- phérol antioxydant et l'acide ascorbique synergistique est de pro- longer la présence du dépôt de procaine-pénicilline dans les tis- sus et de réduire le nombre d'injections nécessaires à l'obtention d'un effet thérapeutique de la pénicilline à une injection toutes les 48 à 72 heures tout en assurant l'existence d'une teneur sa- tisfaisante du sang en pénicilline. Ces substances étant toutes non-toxiques au point de vue physiologique, elles sont hautement désirables dans ce but.
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Plusieurs modes de production des préparations antibio- tiques de la présente invention sont décrits avec plus de détails dans les exemples qui suivent, mais il est bien entendu qu'ils ne sont donnés qu'à titre d'exemples et ne limitent pas l'inven- tion.
Bien que, dans les exemples, on Indique à titre d'exem- ple, l'emploi des composés métalliques de pénicilline, et particu- lièrement celui de pénicilline de sodium, à cause de leur disponi- bilité plus grande, de leur facilité de préparation, et de leur stabilité plus grande comparée à la pénicilline libre, il est clair que non seulement la pénicilline libre mais également ses dérivés acylés mentionnés plus haut peuvent remplacer les sels métalliques ou que les sels métalliques de l'acyle-pénicilline peuvent être utilisés, le caractère du mélange de réaction étant modifié de façon correspondante mais ayant en commun avec les exemples particuliers décrits plus loin la propriété de former un composé aminé de pénicilline. La même remarque se rapporte aux autres antibiotiques naturels.
EXEMPLE 1 - Monoéthanolamine pénicilline.
On dissout 100 mgrs de pénicilline de sodium dans 20 cm3 d'eau stérilisée. On ajoute alors à cette solution 125 mgrs d'ascorbate de monoéthanolamine dissous dans 10 cm3 de mono- éthanolamine. La solution devient très légèrement plus foncée et Il se forme de la pénicilline monoéthanolaminée et de l'ascorbate de sodium. La solution obtenue a un pH compris entre 7 et 7,5 et est entièrement stable même à la température ordinaire.
Tandis que des solutions de pénicilline de sodium doivent être fraîche- ment préparées chaque jour même quand on les conserve dans un réfrigérateur, on peut mettre la solution de pénicilline mono- éthanolaminée avec l'ascorbate de sodium en ampoule en présence d'azote et les conserver pendant une année avec une perte d'acti-
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vité inférieure à 10%.
Les 30 cm3 de solution obtenue comme il vient d'être décrit, ont une puissance de 150. 000 unités Oxford, chaque cm3 représentant 5. 000 unités. La dose employée varie suivant la gravité du cas et est d'ordinaire voisine de 100. 000 unités par jour.
La toxicité du mélange de pénicilline monoéthanolamine- ascorbate de sodium est inférieure à celle d'autres préparations de pénicilline, et aucun cas d'urticaire n'est observé lors de son emploi. Tandis que l'administration d'ascorbate de sodium à raison de 10-100 mgrs par jour pendant trois jours avant le traitement par la pénicilline n'assure aucune protection de cochons d'Inde contre la toxicité de la pénicilline injectée sous la peau, on remarque que le mélange de pénicilline monoéthanolamine-ascorbate de sodium est moins toxique à tel point qu'il est difficile d'ob- tenir un indice quelconque de réaction toxique.
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EXEMPLE 2 - Sulfathiazol-pén3cilline.
On fait réagir 100 mgrs de pénicilline de sodium avec 150 mgrs d'ascorbate de sulfathiazol dans 20 cm3 d'alcool méthyli- que absolu chaud. Par refroidissement, on précipite des cristaux d'ascorbate de sodium. On filtre ces cristaux et on évapore le filtrat sous vide. La poudre amorphe jaune clair est introduite dans 20 cm3 d'alcool méthylique absolu et on la reprécipite par 50 cm3 d'alcool éthylique absolu. On obtient des cristaux jaune clair de sulfathiazol-pénicilline. Ce composé est moins soluble que la pénicilline de sodium mais n'est pas hygroscopique et fournit une poudre excellente pour l'insufflation de pénicilline dans les cavités de blessures et dans le nez et la gorge.
On peut produire par des procédés analogues la sulfani- lamide pénicilline, et la sulfadiazine, sulfamérazine et sulfa- guanidine pénicilline.
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EXEMPLE 3 - Désoxyéphédrine pénicilline -
On dissout 100 mgr de pénicilline de calcium dans 100 cm3 d'eau distillée, et on les fait réagir avec 150 mgrs d'ascor- bate de désoxyéphédrine. On ajoute alors 7 grammes de sorbose.
La solution a une puissance de 5. 000 unités de pénicilline par cm . La dose est de 10 gouttes dans chaque narine toutes les deux heures.
On produit par un procédé analogue l'amphétamine péni- cilline, l'adrénaline pénicilline et l'éphédrine pénicilline.
Au lieu de pénicilline de sodium ou de calcium, on peut employer dans chaque cas l'acidepénicilline et au lieu de l'ascorbate ou du sel de l'amine, la base libre ; peut ainsi faire réagir l'acide pénicilline avec l'amphétamine ou l'éphédrine ou l' adrénaline.
EXEMPLE 4 - Procaïne pénicilline -
On ajoute à 100 car de solution aqueuse contenant 1 gramme d'ascrobate de procaine, 300 mgrs de pénicilline de cal- cium. On obtient une solution jaune brillant contenant 4. 500 uni- tés de pénicilline par em3. On ajoute alors à cette solution 7 grs de sorbose. La solution est stable et peut être mise en ampoules dans une atmosphère d'azote.
Ou bien, on peut faire réagir l'acide pénicilline avec la base procaïne pour produire la procaïne pénicilline. Les solutions de procaïne pénicilline sont conservées de préférence à une tempé- rature d'environ 2 C jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à l'emploi.
EXEMPLE 5 -
On dissout 2,97 grs (0,01 mole) de pénicilline et 2,36 grs (0,01 mole) de procaïne dans environ 50 cm3 de chloroforme et on concentre le mélange de réaction à siccité dans le vide. On obtient un sel cristallisé qui, à l'analyse, donne un sel équi- moléculaire de procalne-pénicilline.
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On peut également isoler le composé par traitement de la solution dans le chloroforme par un excès d'éther de pétrole, centrifugation et filtràtion du précipité.
Comme il est dit plus haut, bien qu'on préfère préparer le sel de procalne de pénicilline à cause de la plus grande sta- bilité de ce composé., on peut obtenir des préparations utiles en mélangeant de la procalne ou un de ses sels avec un acide non- toxique, à de la pénicilline ou un de ses sels métalliques, cette préparation produisant de la procaïne-pénicilline par mélange avec de l'eau avant l'injection.
EXEMPLE 6.-
On met en suspension trente (30) millions d'unités de procaïne pénicilline dans 100 cm3 d'huile d'arachide à laquelle on a ajouté 0. 05 grs d'alpha-tocophérol et 0,1 gramme d'acide ascorbique. On remue convenablement la suspension. Un cm3 de cette composition, administré par injection intramusculaire, fournit un dép8t contenant 300.000 unités, suffisant pour maintenir une teneur thérapeutique dans le sang pendant 36 à 48 heures et par- fois pendant 72-96 heures.
EXEMPLE 7.-
On met trente (30) millions d'unités de procaïne-pénicil- line en suspension dans 100 cm3 d'huile de sésame à laquelle on a ajouté 0,05 grs de tocophérol (alpha, bêta ou delta ou un mélange) et 0,1% d'acide phosphorique. Un cm3 de cette composition adminis- tré sous forme d'injection intramusculaire, fournit un dépôt de 300.000 unités de pénicilline qui maintient une teneur thérapeuti- que dans le sang pendant 36 à 48 heures, et parfois pendant 72 à 96 heures. En utilisant de l'acide phosphorique, il semble se pro- duire une action de réduction favorable à l'action de la péni- cilline, provenant de l'hydrogène contenu dans le substratum de
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graisse lui-même, de sorte que ce substratum de graisse agit comme donateur d'hydrogène.
EXEMPLE 8 - Pénicilline d'hydrolysat de protéine -
On ajoute 100 mgrs de pénicilline de sodium à 60 grs d'hydrolysat de sang de boeuf qui a été libéré de la cystine et de stérile la méthionine et dissous dans 1000cm3 d'eau distillée/exempte de composés pyrogènes, la solution devient jaune brillant. La péni- cilline d'hydrolysat de protéine est particulièrement utile pour remplacer le plasma du sang et dans des soins courants après des opérations. On l'administre par injection intraveineuse continue goutte-à-goutte. On peut administrer 500 à 1000 cm3 par jour.
EXEMPLE 9 - Pénicilline d'acide aminé -
On mélange par trituration 100 mgrs de pénicilline de sodium dans le vide avec 1 gr d'acides aminés basiques compre- nant 0,6 grs de lysine, 0,2 gr d'arginine et 0,2 gr d'histidine.
On place la solution dans des capsules de gélatine de ± gramme, scelle les capsules et les conserve de préférence dans le réfrigé- rateur jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à l'emploi. On administre quatre capsules toutes les quatre heures. On a trouvé que cette préparation est excessivement efficace non seulement par son ac- tion systémique dans le traitement de pneumonies mais aussi pour le traitement d'ulcères gastriques. L'hydrolysat de protéine ré- duit rapidement l'acidité gastrique, assure rapidement une nutri- tion utile et empêche la destruction de la pénicilline. Le carac- tère hygroscopique de la pénicilline de sodium et même de la péni- cilline de calcium, est également neutralisé et la composition est ainsi stabilisée.
On peut de façon analogue combiner de l'hexaméthylène- tétramine avec le composé de sodium ou d'un autre métal de péni- cilline, l'amine étant employée soit dans la proportion de combi- naison ou en excès. Le produit est très efficace dans le cas d'in-
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fections des voies urinaires et aussi pour le traitement de mé- ningites.
EXEMPLE 10 - Pénicilline créatine -
On dissout 100 mgrs de pénicilline de sodium dans 100 cm3 d'eau distillée et fait réagir avec 125 mgrs d'adénylate de créatine. Il se forme une solution orangé brillant par suite de la formation du composé de pénicilline-créatine. L'adénylate de sodium est un produit additionnel de valeur pour injections dans le cas d'infections aiguës parce qu'il stimule la formation d'hémoglobine et de globules sanguine.
Dans le cas où on emploie un dérivé acylé de pénicilline, comme l'acétyl pénicilline, ou son sel de sodium dans les ré- actions ci-dessus, on obtient le composé aminé correspondant de l'acyle pénicilline, par exemple la monoéthanolamine acétyl pénicilline, la procalne acétyl pénicilline, la lysine acétyl pénicilline, et lacréatine propionyle pénicilline. On peut utili- ser ces composés de la même manière que les composés aminés de pénicilline, et dans beaucoup de cas, ils ont une action de plus grande durée.
EXEMPLE 11 - Pénicilline urée -
On dissout 10 grs de pénicilline dans 100 cm3 d'alcool méthylique absolu. On ajoute ensuite 0,5 gr d'urée et on chauffe la solution à 50 C pendant 10 minutes. On la concentre alors dans le vide en un sirop épais et ajoute 500 cm3 de chloroforme. Lors de l'addition du chloroforme,on obtient un précipité jaune brillant aisément soluble dans l'eau. Le rendement est théorique.
On peut utiliser la pénicilline urée en solution con- tenant 1000 à 5000 unités par cm3 ou bien mélangée sous forme d'onguent contenant 1 gramme de pénicilline urée pour 100 grs de lanoline anhydre ou autre excipient désiré. On peut aussi l'employer en capsule de gélatine ou tablettes contenant chacune l'équivalent de 10.000 unités de pénicilline.
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EXEMPLE 12.Pénicilline uréthane.
On dissout 10 grs d'ester éthylique de pénicilline dans 100 cm d'eau. On ajoute alors 7 grs d'uréthane, on congèle la solution et la sèche à l'état congelé dans un vide élevé. On ob- tient une poudre aisément soluble qui est également soluble dans l'huile. On dissout trois grammes de pénicilline uréthane dans 100 cm d'huile d'olive et Introduit la solution dans des capsules de gélatine contenant chacune 10 mgrs. de pénicilline uréthane.
Au lieu de l'ester éthylique ple pénicilline, on peut utiliser le dérivé de bore de pénicilline ou ses sels.
La pénicilline uréthane n'est pas détruite par le pH du suc gastrique et l'absorption aussi bien que l'excrétion est plus lente que celle des autres formes de pénicilline. Des animaux trai- tés par de la pénicilline uréthane orale présentent une bonne ré- sistance aux streptocoques hémolytiques et aux pneumocoques du type II. La pénicilline uréthane est également un antispasmodique et son emploi s'indique dans les dérangements gastro-intestinaux dus à des intoxications par des aliments. Elle est également effi- cace sous forme d'onguents et comme suppositoire dans le rectum.
EXEMPLE 13. Acide pénicilline imidazol caproïque.
On dissout 10 grs. de pénicilline de sodium dans 100 cm3 d'alcool méthylique absolu chaud. On ajoute ensuite 8 grs. d'aci- de imidazol caproïque ayant la formule ci-jointe:
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et on chauffe la solution pendant 20 minutes à 50 C. On évapore la solution à siccité dans le vide. Le composé de pénicilline acide imidazol caproique est facilement soluble dans l'huile d'o- live et n'est pas détruit par le suc gastrique. Le composé est alors étalonné en unités Oxford de pénicilline et mis dans des
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capsules de gélatine contenant chacune 5.000 unités, ou transfor- mé en onguent.
On administre deux capsules trois fois par jour pour le traitement de sinusite nasale, angines et autres infec- tions, telles que la gonorrhée pour lesquelles l'action de péni- cilline est indiquée. L'action d'antibiotine du composé de péni- cilline-acide imidazol caproïque possède en plus de son action particulière un effet antibiotique.
EXEMPLE 14. Pénicilline méthénamine.
On dissout 10 grs de pénicilline de sodium dans 300 cm3 d'alcool méthylique chaud. On y ajoute 8 grs. de méthénamine et on chauffe la solution pendant 15 minutes à 40 C puis on l'évapo- re dans le vide en un sirop épais. On ajoute alors 500 grs d'éther et on place le tout dans une botte à glace pendant la nuit. Il se forme une quantité importante de cristaux jaunes. Rendement
92%.
On administre la pénicilline méthénamine par doses de
30 mgrs trois fois par jour. C'est un antiseptique efficace des voies urinaires.
EXEMPLE 15. Pénicilline citrate d'urée.
On dissout 1 gr. de pénicilline de sodium dans 100 cm3 d'eau et on ajoute 8 grs de citrate d'urée CO(NH2)2.C6H807.On rend lyophile la solution jaune brillant et l'introduit dans des ampoules ou fioles scellées dans le vide standardisées pour donner 100. 000 unités Oxford lorsqu'on dilue dans 20 cm3 d'eau stérilisée. La pénicilline-citrate d'urée est stable à la tem- pérature ordinaire et est excrétée plus lentement que la pénicil- line de sodium. Des solutions de pénicilline-citrate d'urée sont également plus stables et, administrées par voie buccale, sont moins rapidement détruites dans l'estomac.
L'urée et les composés d'urée tels que décrits plus haut, ont une action analogue sur la stabilisation de la tyrothri= cine qui ressemble à la pénicilline dans son action antibiotique.
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Ainsi l'addition de 1% à 5 d'urée a une action prononcée sur le maintien de l'activité de solutions de tyrothricine mais on peut en employer jusque 50% et plus. Des résultats analogues sont obtenus avec la streptomicine.
EXEMPLE 16. Tyrothricine urée.
La tyrothricine, qui est une combinaison existant dans la nature de gramicidine et tyrocidine, forme des combinaisons avec l'urée et ses dérivés à chaînes droites et cycliques, de façon analogue à la pénicilline. On sait que le composé tyrocidi- ne est un polypeptide cristallisé contenant des groupes aminés libres. Il forme un chlorhydrate soluble dans l'eau mais inso- luble dans l'éther. Par dissociation, il donne des acides aminés résiduels comprenant l'alanine, la tyrosine, le tryptophane, la phényl alanine, et un acide aminé dicarboxylique.
On dissout 1 gr de tyrothricine dans 100 cm3 d'eau dis- tillée. On ajoute alors 0,5 gr d'urée et on transforme la solu- tion en solution lyophyle. On dissout la poudre sèche pour for- mer un concentré, en employant 30 mgrs par cm3 d'eau distillée.
2 cm3 de concentrés dissous dans 48 cm3 d'eau donnent une solu- tion très active contenant approximativement 1.000 microgrammes de tyrothricine active par cm3. Cette solution est stable et peut être réglée à un pH de 5,5 à 6,5 par des tampons à l'acide borique Pour obtenir des gouttes pour le nez, on peut ajouter un remède vasoconstricteur tel que la désoxy éphédrine en proportion de l'ordre de \ à 1%.
En tant qu'amide d'acide, l'urée peut former des sels d'une part avec des acides minéraux et d'autre part avec des sels métalliques. Le nitrate CO(NH2)2.HNO3 et l'oxalate (CO(NH2)202.HSO4C2 sont difficilement solubles et cristallisent bien. On peut précipiter un composé de mercure d'urée par l'ac- tion de nitrate mercurique sur l'urée, et il se caractérise par sa faible solubilité. Il a pour formule:
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Au lieu d'urée on peut utiliser l'acétate d'urée, le benzoate d'urée, le citrate d'urée et le quinate d'urée.
EXEMPLE 17. Pénicilline histidine.
Comme autre exemple de composé d'imidazol ou prépara- tion de pénicilline, on peut préparer la pénicilline histidine comme suit:
On dissout 10 grs d'acide de pénicilline dans 200 cm3 d'eau distillée. On ajoute alors à cette solution 10 grs de base histidine. On obtient une solution jaune limpide. On la dessèche dans le vide et la transforme en solution lyophile. Il se forme dans le récipient une masse cristalline jaune. La production est de 20 grs. Ce produit est alors standardisé en unités Oxford.
La pénicilline histidine est particulièrement efficace pour l'usage oral parce qu'elle résiste à la destruction par le suc gastrique. Elle est considérablement plus stable au stockage que la pénicilline elle-même.
Dans les exemples ci-dessus, on peut utiliser la strepto- mycine au lieu de pénicilline, poids pour poids, pour produire les préparations destreptomycine correspondantes. La streptomycine, et de même la tyrothricine ont tendance à produire des sels dou- bles, et lorsqu'on emploie ces antibiotiques dans les opérations décrites plus haut, des composés doubles analogues sont formés selon toute probabilité.
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