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"Procédé pour la préparation d'un gel thérapeutique homogène nonaqueux"
La présente invention se rapporte à la préparation de gels thérapeutiques qui contiennent, comme constituant principal, une huile végétale douce, et une quantité suffisante d'un stéarate d'aluminium pour que, lorsqu'elle est dispersée dans l'huile et est chauffée ensemble avec celle-ci, elle produise un gel qui peut être injecté à travers une aiguille hypodermique, le gel contenant aussi, en dispersion uniforme dans celui-ci, un sel non toxique de pénicilline à effet thérapeutique, le gel possédant la propriété de libérer lentement sa pénicilline active dans la circulation du sang depuis le point d'injection du gel.
Une particularité carac-
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téristique de l'invention consiste en ce que, après l'injection du gel dans le tissu des muscles de l'homme ou d'un autre animal, une concentration thérapeutiquement efficace de pénicill ine reste dis- ponible dans la circulation du sangde l'animal pendant une période plus longue que celle pendant laquelle la pénicilline reste dispo- nible dans la circulation du sang dans le cas oùelle est administrée en quantités similaires sous la forme d'une solution aqueuse..
En raison du fait bien connu que la pénicilline est éliminée rapidement par voie rénale, son usage clinique par injection était coûteux et inconfortable pour le patient à cause de la fréquence requise des injections, notamment à des intervalles de deux à quatre heures. On a déjà essayé de vaincre ces difficultés par des compo- sitions qui seraient capables de contrôler la libération de la péni- cilline après l'injection.
Certaines de ces compositions présentent toutefois d'autres inconvénients, en ce sens qu'elles provoquent de l'irritation et de la douleur à l'endroit de l'injection et produi- sent assez fréquemment des abcès stériles qui exigent une interven- tion chirurgicale. D'autres' de ces compositions exigent des précau- tions spéciales avant l'injection, afin d'assurer une administration convenable de la pénicilline, ainsi qu'un traitement spécial pendant l'injection.
Ces divers désavantages sont éliminés par les gels obtenus selon la présente invention, sans rédmire la durée de la libération de la pénicilline et en prolongeant même la durée de cette libération.
L'invention englobe la préparation d'un gel thérapeutique ho- mogène non-aqueux, contenant comme constituant principal une huile végétale douce, non rance et non toxique, et une certaine quantité d'un stéarate d'aluminium, qui est inférieure à environ dix pour cent en poids du gel et qui est suffisante pour produire, lorsqu'el- le est dispersée dans la dite huile et est chauffée ensemble avec celle-ci, un gel susceptible d'être injecté à travers une aiguille
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hypodermique, telle qu'utilisée habituellement pour l'injection parentérale, le gel contenant aussi, dispersée uniformément dans celui-ci, une quantité therapeutiquement active d'un sel non- toxique de pénicilline à effet thérapeutique,
lequel gel possède le propriété de libérer lentement sa pénicilline active dans la circulation du sang depuis le point d'injection de la pénicilline.
Il peut être fait usage de n'importe quelle huile végétale douce, non rance et non toxique, tel que de l'huile d'arachides, de noyaux de pêches ou d'abricots (oleum persicae) de maïs, de coton, de sésame, de soja, de lin, de palme, de thé, d'olive, et analogues, ou des mélanges quelconques de ces huiles. Ordinaire- ment, l'huile végétale constitue de loin la majeure partie en poids du gel.
On peut utiliser n'importe quel stéarate d'aluminium de bonne qualité, disponible sur le marché, tel que la qualité industriel- le de monostéarate d'aluminium, distéarate d'aluminium, tristéa- rate d'aluminium, ou leurs mélanges quelconques, bien que le dis- téarate d'aluminium donne des résultats particulièrement bons pour la préparation des gels selon l'invention. Il va de soi que la qualité utilisée doit être exempte de toute impureté qui rendrait le produit final toxique au dosage appliqué.
Le stéarate d'alu- minium est utilisé en une proportion qui est suffisante pour pro- duire, lorsqu'elle est dispersée dans l'huile et chauffée ensemble avec celle-ci, un gel qui est physiquement stable et susceptible d'être injecté à, travers une aiguille hypodermique du type habi-
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tuellement utilisé pourrdmcini5tra#injections parenténales. Dans la plupart des cas, spécialement avec le distéarate d'alumi- nium, l'ingrédient...stéarate peut être employé en une proportion atteignant jusqu'à dix pour cent du poids du gel, car l'excédent au-delà de cette proportion n'est ordinairement pas absorbé dans l'huile, mais reste en admixtion à celle-ci sous forme solide et se dépose.
Au point de vue physique, la concentration la plus
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favorable du stéarate est d'environ quatre pour cent en poids du gel, spécialement dans le cas du distéarate d'aluminium. De bons résultats sont obtenus lorsque la concentration du stéarate est voisine de trois pour cent. Toutefois, et bien que la dispersion reste néanmoins homogène et stable au-dessous de cette concentra- tion, la composition est plus fluide et se verse plus aisément lorsque la concentration décroît au-dessous de trois pour cent, à cause de la viscosité réduite du gel.
N'importe quel sel bactériostatique non toxique de pénicilline est efficace dans les gels selon l'invention et peut y être incor- poré, du moment qu'il s'agit d'un sel de pénicilline qui possède une activité thérapeutique. Les sels de métaux alcalins de pénicil- line, tel que le sel sodique oe potassique de pénicilline, con- viennent admirablement, ainsi d'ailleurs que ses sels alcalino- terreur, tel que le sel de calcium ou de magnésium.
On peut également utiliser d'autres sels inorganiques de pénicilline, tel que ses sels plus insolubles dans l'eau, par exemple de fer, cuivre, bismuth, or, ou d'autres de ses sela métalliques, ou même son sel d' une matière non métallique, tel que le sel d'arsenic, ou un sel d'une aminé, tel que le sel de novocaïne, ou un autre sel organique ou un autre sel inorganique, tel que le sel ammo- nique de pénicilline.
Les gels obtenus selon l'invention sont généralement préparés en ajoutant le stéarate d'aluminium, avantageusement en forme de poudre, de préférence en agitant, à l'huile choisie, et en chauf- fant le mélange jusqu'à ce que le stéarate d'aluminium, origina- lement solide, soit dissous dans l'huile en formant une dispersion claire et homogène, le chauffage n'étant ensuite plus nécessaire.
Cela se produit généralement lorsque la température de l'huile contenant le stéarate d'aluminium a été portée à 150 C. environ, et. dans beaucoup de cas même à une température comprise entre environ 130- et 150 C. Dans le cas de concentrations plus élevées
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du stéarate d'aluminium, et spécialement dans le cas des concen- trations les plus élevées, il peut être nécessaire de poursuivre le chauffage jusqu'au-dessus de 150 C, et ce chauffage peut être continué jusqu'à atteindre la température voulue, même jusqu'à 200 C et plus, à condition de rester au-dessous de la température à laquelle se produit la décoloration de la dispersion.
Après avoir ainsi dispersé le stéarate d'aluminium d'une façon tout à fait homogène dans l'huile, la quantité désirée du sel choisi de péni- cilline est ajoutée, en agitant, à la dispersion franchement liquide, en observant que la température de la dispersion, au moment de l'addition du sel. de pénicilline, soit inférieure à la température à laquelle le sel particulier choisi perdrait son effi- cacité dans une mesure appréciable.
Les sels de métaux alcalins de pénicilline, tel que le sel de sodium ou de potassium, peuvent être ajoutes lorsque la dispersion se trouve à une température d'environ 150 C, ou même une température plus élevée, mais de pré- férence inférieure à 170 C.A cause de sa plus grande instabilité naturelle, le sel calcique doit être ajouté à une température plus basse et habituellement à une dispersion qui est encore suf- fisamment liquide pour permettre une dispersion homogène à 70 C. environ, ou moins, par exemple entre 70 C. et 60 C., ou moins.
L'invention sera illustrée, sans toutefois y être limitée, par les exemples suivants :
Exemple 1 - A cinq litres d'huile d'arachides U.S.P. (United States Pharmacopoeia) se trouvant dans un chaudron en acier inoxydable, on a ajouté en agitant 200 gr. de stéarate d'aluminium industriel, de façon à obtenir un mélange uniforme. Le chaudron contenant le mélange a été chauffé sur bain de sable en 30 minutes jusque 140 C, lorsque la dissolution apparente du stéarate dans l'huile d'ara- chides s'est produite. Le chaudron a été transporté dans un au- toclave et maintenu à 150 C. pendant trois heures afin de stériliser son contenu.
La chaudron a ensuite été enlevé de l'autoclave et
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on a laissé refroidir son contenu jusque juste en-dessous de 100 C, et à ce moment 1062 gr. de pénicilline potassique stérile en poudre (efficacité de 1568 unités par milligramme) ont été saupoudres sur le contenu et mélangés à celui-ci en agitant à l'aide d'un agita- teur mécanique stérilisé, et le malaxage a été poursuivi jusqu'à ce que le sel de pénicilline fut réparti de façon homogène dans le mélange, et pendant que le mélange visqueux était encore fluide, il a été versé dans des ampoules-cartouches de verre stérilisées disponibles, à raison de 1 cc. de composition par ampoule. Les ampoules ont été bouchées au moyen de bouchons stérilisés en caoutchouc.
Après introduction du mélange dans les ampoules, la composition est devenue un gel d'aspect crémeux, rigide, mais pou- vant être expulsé. Chaque c.c. contenait 300.000 unités de péni- cilline.
Exemple II - En remplaçant les 1062 gr. de pénicilline potassique utilisés dans l'exemple I, par 1000 gr. de pénicilline sodique et en répétant les opérations de l'Exemple I, on obtient le produit correspondant avec le sel sodique de pénicilline et la même quantité d'unités de pénicilline par centimètre cube du gel final.
Exemple III. - En remplaçant l'huile d'arachides de l'Exemple I par le même volume d'oleum persicas U.S.P., et en opérant comme dans l'Exemple I, on obtient une composition cor- respondante du gel final avec l'oleum persicae comme huile végétale.
D'une façon similaire, le gel final correspondant contenant la pénicilline sodique et l'oleum persicae comme constituant huileux, est obtenu si l'on utilise dans l'Exemple I, 5 litres d'oleum persicae et 1000 gr. de sel sodique de pénicilline.
De même, si l'on remplace l'huile d'arachides de l'Exemple I par le même volume de n'importe quelle autre huile végétale douce choisie, non rance et non toxique, et si l'on réalise les opéra- tions décrites dans cet exemple, on obtient le gel final de compo-
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sition correspondante, contenant cette autre huile comme consti- tuant huileux, et si l'on remplace la pénicilline potassique de cet exemple par 1000 gr. de pénicilline sodique, on obtient le gel correspondant avec le sel de sodium.
En particulier dans le cas où le distéarate d'aluminium est utilisé en proportion d'environ 4% en poids du gel, le produit final est au moins sensiblement rigide lorsqu'il est maintenu à la température ordinaire du local, et il peut être injecté à travers une aiguille hypodermique.
Grâce aux divers gels préparés selon l'invention, il est possible d'administrer par une seule injection 1 centimètre cube du gel contenant 300.000 unités de pénicilline, et de constater une concentration à effet bactériostatique de pénicilline dans le sang, même plus de quarante-huit heures après cette seule et unique injection.
Bien que l'invention ait été illustrée par quelques réalisa- tions spécifiques, il va de soi que diverses modifications ou changements peuvent y être apportés sans sortir du cadre de l'in- vention et des revendications, les gels selon l'invention, au lieu d'être utilisés sous la forme d'injections, pouvant par ex. être employés comme onguents, et dans le cas d'un tel emploi, le taux d'efficacité de la pénicilline peut être réduit à l'ordre de grandeur usuel pour les onguents, la quantité correspondante plus faible du sel de pénicilline choisi étant alors employée dans la -préparation de toute charge de gel destinée à. être utilisée comme onguent.
REVENDICATIONS.
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"Process for the preparation of a nonaqueous homogeneous therapeutic gel"
The present invention relates to the preparation of therapeutic gels which contain, as the main constituent, a sweet vegetable oil, and a sufficient amount of an aluminum stearate so that when dispersed in the oil and is heated together with this, it produces a gel which can be injected through a hypodermic needle, the gel also containing, in uniform dispersion therein, a non-toxic salt of penicillin with therapeutic effect, the gel having the property of slowly releasing its penicillin activates in the blood circulation from the point of injection of the gel.
A special feature
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The characteristic of the invention is that, after injection of the gel into the muscle tissue of man or other animal, a therapeutically effective concentration of penicillin remains available in the bloodstream of the. animal for a period longer than that during which penicillin remains available in the blood circulation when administered in similar amounts as an aqueous solution.
Due to the well-known fact that penicillin is eliminated rapidly via the kidneys, its clinical use by injection was expensive and uncomfortable for the patient due to the required frequency of injections, especially at intervals of two to four hours. Attempts have already been made to overcome these difficulties with compositions which would be able to control the release of penicillin after injection.
Some of these compositions, however, have other disadvantages, in that they cause irritation and pain at the site of injection and quite frequently produce sterile abscesses which require surgical intervention. . Others of these compositions require special precautions prior to injection, in order to ensure proper administration of the penicillin, as well as special treatment during injection.
These various disadvantages are eliminated by the gels obtained according to the present invention, without reducing the duration of the release of penicillin and even prolonging the duration of this release.
The invention encompasses the preparation of a non-aqueous homogeneous therapeutic gel, containing as main component a sweet, non-rancid and non-toxic vegetable oil, and an amount of an aluminum stearate, which is less than about. ten percent by weight of the gel and which is sufficient to produce, when dispersed in said oil and heated together therewith, a gel capable of being injected through a needle
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hypodermic, as usually used for parenteral injection, the gel also containing, dispersed uniformly therein, a therapeutically active amount of a non-toxic salt of therapeutically effective penicillin,
which gel has the property of slowly releasing its active penicillin into the blood circulation from the point of injection of the penicillin.
Any sweet, non-rancid and non-toxic vegetable oil can be used, such as peanut oil, peach or apricot kernel (oleum persicae), corn, cottonseed, sesame oil. , soybean, flax, palm, tea, olive, and the like, or any mixtures of these oils. Usually, vegetable oil constitutes by far the major part by weight of the gel.
Any commercially available good quality aluminum stearate can be used, such as industrial grade aluminum monostearate, aluminum distearate, aluminum tristearate, or any mixtures thereof, although aluminum distearate gives particularly good results for the preparation of the gels according to the invention. It goes without saying that the quality used must be free from any impurity which would render the final product toxic at the dosage applied.
Aluminum stearate is used in an amount which is sufficient to produce, when dispersed in and heated together with the oil, a gel which is physically stable and capable of being injected into the oil. , through a hypodermic needle of the habit type
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tally used for rdmcini5tra # parentenal injections. In most cases, especially with aluminum distearate, the ingredient ... stearate can be used in an amount up to ten percent of the weight of the gel, since the excess beyond this This proportion is ordinarily not absorbed in the oil, but remains in admixture with it in solid form and settles.
From a physical point of view, the most
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The favorable rate of the stearate is about four percent by weight of the gel, especially in the case of aluminum distearate. Good results are obtained when the concentration of the stearate is close to three percent. However, and although the dispersion nonetheless remains homogeneous and stable below this concentration, the composition is more fluid and pours more easily as the concentration decreases below three percent, due to the reduced viscosity of the mixture. gel.
Any non-toxic bacteriostatic salt of penicillin is effective in the gels according to the invention and can be incorporated therein, as long as it is a salt of penicillin which has therapeutic activity. The alkali metal salts of penicillin, such as the sodium potassium salt of penicillin, are admirably suitable, as are also its alkaline earth salts, such as the calcium or magnesium salt.
It is also possible to use other inorganic salts of penicillin, such as its more insoluble salts in water, for example of iron, copper, bismuth, gold, or other of its metallic salts, or even its salt of a. non-metallic material, such as the arsenic salt, or a salt of an amine, such as the novocaine salt, or another organic salt or another inorganic salt, such as the ammonium salt of penicillin.
The gels obtained according to the invention are generally prepared by adding the aluminum stearate, advantageously in powder form, preferably with stirring, to the chosen oil, and by heating the mixture until the stearate d aluminum, which is originally solid, is dissolved in oil, forming a clear and homogeneous dispersion, heating thereafter not being necessary.
This usually occurs when the temperature of the oil containing the aluminum stearate has been raised to about 150 ° C., and. in many cases even at a temperature between about 130- and 150 C. In the case of higher concentrations
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aluminum stearate, and especially in the case of the highest concentrations, it may be necessary to continue heating to above 150 ° C., and this heating may be continued until the desired temperature is reached, even up to 200 ° C and above, provided that it remains below the temperature at which the discoloration of the dispersion occurs.
After having thus dispersed the aluminum stearate quite homogeneously in the oil, the desired quantity of the selected salt of penicillin is added, with stirring, to the clearly liquid dispersion, observing that the temperature of the dispersion, when adding the salt. of penicillin, that is, below the temperature at which the particular salt chosen would lose its effectiveness to an appreciable extent.
The alkali metal salts of penicillin, such as the sodium or potassium salt, can be added when the dispersion is at a temperature of about 150 C, or even higher, but preferably below 170. Because of its greater natural instability, the calcium salt must be added at a lower temperature and usually to a dispersion which is still sufficiently liquid to allow a homogeneous dispersion at about 70 ° C. or less, for example between 70 ° C. C. and 60 C., or less.
The invention will be illustrated, without however being limited thereto, by the following examples:
Example 1 - A five liters of U.S.P. (United States Pharmacopoeia) in a stainless steel cauldron was added with stirring 200 gr. of industrial aluminum stearate, so as to obtain a uniform mixture. The cauldron containing the mixture was heated on a sand bath over 30 minutes to 140 ° C., when the apparent dissolution of the stearate in peanut oil occurred. The cauldron was transported to an autoclave and kept at 150 ° C. for three hours in order to sterilize its contents.
The cauldron was then removed from the autoclave and
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its contents were allowed to cool to just below 100 C, and at this time 1062 gr. of sterile powdered penicillin potassium (efficiency of 1568 units per milligram) were sprinkled over the contents and mixed therewith by stirring with a sterilized mechanical stirrer, and mixing continued until The penicillin salt was distributed evenly throughout the mixture, and while the viscous mixture was still fluid, it was poured into available sterilized glass cartridge ampoules at the rate of 1 cc. of composition per bulb. The ampoules were stoppered with sterilized rubber stoppers.
After the mixture was introduced into the ampoules, the composition became a gel of creamy appearance, rigid, but capable of being expelled. Each c.c. contained 300,000 units of penicillin.
Example II - By replacing the 1062 gr. of penicillin potassium used in Example I, per 1000 gr. of penicillin sodium and by repeating the operations of Example I, the corresponding product is obtained with the sodium salt of penicillin and the same amount of units of penicillin per cubic centimeter of the final gel.
Example III. - By replacing the peanut oil of Example I with the same volume of oleum persicas USP, and by operating as in Example I, a corresponding composition of the final gel is obtained with the oleum persicae as vegetable oil.
In a similar way, the corresponding final gel containing sodium penicillin and oleum persicae as oily component, is obtained if one uses in Example I, 5 liters of oleum persicae and 1000 gr. of penicillin sodium salt.
Likewise, if the peanut oil of Example I is replaced by the same volume of any other selected sweet vegetable oil, non-rancid and non-toxic, and if the operations are carried out described in this example, the final gel of the composition is obtained.
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corresponding version, containing this other oil as an oily constituent, and if the potassium penicillin of this example is replaced by 1000 gr. of sodium penicillin, the corresponding gel is obtained with the sodium salt.
In particular in the case where the aluminum distearate is used in a proportion of about 4% by weight of the gel, the final product is at least substantially rigid when it is kept at ordinary room temperature, and it can be injected. through a hypodermic needle.
Thanks to the various gels prepared according to the invention, it is possible to administer by a single injection 1 cubic centimeter of the gel containing 300,000 units of penicillin, and to observe a bacteriostatic concentration of penicillin in the blood, even more than forty. eight hours after this one and only injection.
Although the invention has been illustrated by some specific embodiments, it goes without saying that various modifications or changes can be made to it without departing from the scope of the invention and of the claims, the gels according to the invention, to instead of being used in the form of injections, which can e.g. be used as ointments, and in the case of such use, the rate of effectiveness of penicillin can be reduced to the order of magnitude usual for ointments, the corresponding lower amount of the selected penicillin salt then being used in the -preparation of any gel filler intended for. be used as an ointment.
CLAIMS.
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