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Publication number: BE487581A
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Description


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  "Procédé pour la préparation d'un gel thérapeutique homogène nonaqueux" 
La présente invention se rapporte à la préparation de gels thérapeutiques qui contiennent, comme constituant principal, une huile végétale douce, et une quantité suffisante d'un stéarate d'aluminium pour que, lorsqu'elle est dispersée dans l'huile et est chauffée ensemble avec celle-ci, elle produise un gel qui peut être injecté à travers une aiguille hypodermique, le gel contenant aussi, en dispersion uniforme dans celui-ci, un sel non toxique de pénicilline à effet thérapeutique, le gel possédant la propriété de libérer lentement sa pénicilline active dans la circulation du sang depuis le point d'injection du gel.

   Une particularité carac- 

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 téristique de l'invention consiste en ce que, après l'injection du gel dans le tissu des muscles de   l'homme   ou d'un autre animal, une concentration   thérapeutiquement   efficace de   pénicill ine   reste dis- ponible dans la circulation du sangde l'animal pendant une   période   plus longue que celle pendant laquelle la pénicilline reste dispo- nible dans la circulation du sang dans le cas   oùelle   est administrée en quantités similaires sous la forme d'une solution aqueuse.. 



   En raison du fait bien connu que la pénicilline est éliminée rapidement par voie rénale, son usage clinique par injection était coûteux et inconfortable pour le   patient à   cause de la fréquence requise des injections, notamment à des intervalles de deux à quatre heures. On a déjà essayé de   vaincre   ces difficultés par des compo- sitions qui seraient capables de contrôler la libération de la péni- cilline après l'injection.

   Certaines de ces compositions présentent toutefois d'autres inconvénients, en ce sens qu'elles provoquent de l'irritation et de la douleur à l'endroit de l'injection et produi- sent assez   fréquemment   des abcès stériles qui exigent une interven- tion   chirurgicale.     D'autres' de   ces compositions exigent des précau- tions spéciales avant l'injection, afin d'assurer une administration convenable de la pénicilline, ainsi qu'un traitement spécial pendant l'injection. 



   Ces divers désavantages sont éliminés par les gels obtenus selon la présente invention, sans rédmire la durée de la libération de la pénicilline et en prolongeant même la durée de cette libération. 



   L'invention englobe la préparation d'un gel thérapeutique ho- mogène non-aqueux, contenant comme constituant principal une huile végétale douce, non rance et non toxique, et une certaine quantité d'un stéarate d'aluminium, qui est inférieure à environ dix pour cent en poids du gel et qui est suffisante pour produire, lorsqu'el- le est dispersée dans la dite huile et est chauffée ensemble avec celle-ci, un gel susceptible d'être injecté à travers une aiguille 

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 hypodermique, telle qu'utilisée habituellement pour l'injection parentérale, le gel contenant aussi, dispersée uniformément dans celui-ci, une quantité therapeutiquement active d'un sel non- toxique de pénicilline à effet thérapeutique,

   lequel gel possède le propriété de libérer lentement sa pénicilline active dans la circulation du sang depuis le point d'injection de la pénicilline. 



   Il peut être fait usage de n'importe quelle huile végétale douce, non rance et non toxique, tel que de l'huile d'arachides, de noyaux de pêches ou d'abricots (oleum persicae) de maïs, de coton, de sésame, de soja, de lin, de   palme,   de thé, d'olive, et analogues, ou des mélanges quelconques de ces huiles. Ordinaire- ment, l'huile végétale constitue de loin la majeure partie en poids du gel. 



   On peut utiliser n'importe quel stéarate d'aluminium de bonne qualité, disponible sur le marché, tel que la qualité industriel- le de monostéarate d'aluminium, distéarate d'aluminium, tristéa- rate d'aluminium, ou leurs mélanges quelconques, bien que le dis- téarate d'aluminium donne des résultats particulièrement bons pour la préparation des gels selon   l'invention.   Il va de soi que la qualité utilisée doit être exempte de toute impureté qui rendrait le produit final toxique au dosage appliqué.

   Le stéarate d'alu- minium est utilisé en une proportion qui est suffisante pour pro- duire, lorsqu'elle est dispersée dans l'huile et chauffée ensemble avec celle-ci, un gel qui est physiquement stable et susceptible d'être injecté à, travers une aiguille hypodermique du type habi- 
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 tuellement utilisé pourrdmcini5tra#injections parenténales. Dans la plupart des cas, spécialement avec le distéarate d'alumi- nium, l'ingrédient...stéarate peut être employé en une proportion atteignant jusqu'à dix pour cent du poids du gel, car l'excédent au-delà de cette proportion n'est ordinairement pas absorbé dans l'huile, mais reste en admixtion à celle-ci sous forme solide et se dépose.

   Au point de vue physique, la concentration la plus 

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 favorable du stéarate est d'environ quatre pour cent en poids du gel, spécialement dans le cas du distéarate d'aluminium. De bons résultats sont obtenus lorsque la concentration du stéarate est voisine de trois pour cent. Toutefois, et bien que la dispersion reste néanmoins homogène et stable au-dessous de cette concentra- tion, la composition est plus fluide et se verse plus aisément lorsque la concentration décroît au-dessous de trois pour cent, à cause de la viscosité réduite du gel. 



   N'importe quel sel bactériostatique non toxique de pénicilline est efficace dans les gels selon l'invention et peut y être incor- poré, du moment qu'il s'agit d'un sel de pénicilline qui possède une activité thérapeutique. Les sels de métaux alcalins de pénicil- line, tel que le sel sodique oe potassique de pénicilline, con- viennent admirablement, ainsi d'ailleurs que ses sels alcalino- terreur, tel que le sel de calcium ou de magnésium.

   On peut également utiliser d'autres sels inorganiques de pénicilline, tel que ses sels plus insolubles dans l'eau, par exemple de fer, cuivre, bismuth, or, ou d'autres de ses sela métalliques, ou même son sel   d' une   matière non métallique, tel que le sel d'arsenic, ou un sel d'une aminé, tel que le sel de novocaïne, ou un autre sel organique ou un autre sel inorganique, tel que le sel ammo- nique de pénicilline. 



   Les gels obtenus selon l'invention sont généralement préparés en ajoutant le stéarate d'aluminium, avantageusement en forme de poudre, de préférence en agitant, à l'huile choisie, et en chauf- fant le mélange jusqu'à ce que le stéarate d'aluminium, origina- lement solide, soit dissous dans l'huile en formant une dispersion claire et homogène, le chauffage n'étant ensuite plus nécessaire. 



  Cela se produit généralement lorsque la température de l'huile contenant le stéarate d'aluminium a été portée à 150 C. environ, et. dans beaucoup de cas même à une température comprise entre environ 130- et 150 C. Dans le cas de concentrations plus élevées 

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 du stéarate   d'aluminium,   et spécialement dans le cas des concen- trations les plus élevées, il peut être nécessaire de poursuivre le chauffage jusqu'au-dessus de   150 C,   et ce chauffage peut être continué jusqu'à atteindre la température voulue, même jusqu'à 200 C et plus, à condition de rester au-dessous de la température à laquelle se produit la décoloration de la dispersion.

   Après avoir ainsi dispersé le stéarate d'aluminium d'une façon tout à fait homogène dans l'huile, la quantité désirée du sel choisi de péni- cilline est ajoutée, en agitant, à la dispersion franchement liquide, en observant que la température de la dispersion, au moment de l'addition du sel. de pénicilline, soit inférieure à la température à laquelle le sel particulier choisi perdrait son effi- cacité dans une mesure appréciable.

   Les sels de métaux alcalins de pénicilline, tel que le sel de sodium ou de potassium, peuvent être ajoutes lorsque la dispersion se trouve à une température d'environ   150 C,   ou même une température plus élevée, mais de pré- férence inférieure à 170 C.A cause de sa plus grande instabilité naturelle, le sel calcique doit être ajouté à une température plus basse et habituellement à une dispersion qui est encore suf- fisamment liquide pour permettre une dispersion   homogène   à 70 C. environ, ou moins, par exemple entre 70 C. et 60 C., ou moins. 



   L'invention sera illustrée, sans toutefois y être limitée, par les exemples suivants : 
Exemple 1 -   A   cinq litres d'huile d'arachides   U.S.P.   (United States   Pharmacopoeia)   se trouvant dans un chaudron en acier inoxydable, on a ajouté en agitant 200 gr. de stéarate d'aluminium industriel, de façon à obtenir un mélange uniforme. Le chaudron contenant le mélange a été chauffé sur bain de sable en 30 minutes jusque 140 C, lorsque la dissolution apparente du stéarate dans l'huile d'ara- chides s'est produite. Le chaudron a été transporté dans un au- toclave et maintenu à 150 C. pendant trois heures afin de stériliser son contenu.

   La chaudron a ensuite été enlevé de l'autoclave et 

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 on a laissé refroidir son contenu jusque juste en-dessous de 100 C, et à ce moment 1062 gr. de pénicilline potassique stérile en poudre (efficacité de 1568 unités par milligramme) ont été saupoudres sur le contenu et mélangés à celui-ci en agitant à l'aide d'un agita- teur mécanique stérilisé, et le malaxage a été poursuivi jusqu'à ce que le sel de pénicilline fut réparti de façon homogène dans le mélange, et pendant que le mélange visqueux était encore fluide, il a été versé dans des ampoules-cartouches de verre stérilisées disponibles, à raison de 1 cc. de composition par ampoule. Les ampoules ont été bouchées au moyen de bouchons stérilisés en caoutchouc.

   Après introduction du mélange dans les ampoules, la composition est devenue un gel d'aspect crémeux, rigide, mais pou- vant être expulsé. Chaque c.c. contenait 300.000 unités de péni- cilline. 



   Exemple II - En remplaçant les 1062 gr. de pénicilline potassique utilisés dans l'exemple I, par 1000 gr. de pénicilline sodique et en répétant les opérations de l'Exemple I, on obtient le produit correspondant avec le sel sodique de pénicilline et la même quantité d'unités de pénicilline par centimètre cube du gel final. 



   Exemple III. - En remplaçant l'huile d'arachides de l'Exemple I par le même volume d'oleum persicas U.S.P., et en opérant comme dans l'Exemple I, on obtient une composition cor- respondante du gel final avec l'oleum persicae comme huile végétale. 



   D'une façon similaire, le gel final correspondant contenant la pénicilline sodique et l'oleum persicae comme constituant huileux, est obtenu si l'on utilise dans l'Exemple I, 5 litres d'oleum persicae et 1000 gr. de sel sodique de pénicilline. 



   De même, si l'on remplace l'huile d'arachides de l'Exemple I par le même volume de n'importe quelle autre huile végétale douce choisie, non rance et non toxique, et si l'on réalise les opéra- tions décrites dans cet exemple, on obtient le gel final de compo- 

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 sition correspondante, contenant cette autre huile comme consti- tuant huileux, et si l'on remplace la pénicilline potassique de cet exemple par 1000 gr. de pénicilline sodique, on obtient le gel correspondant avec le sel de sodium. 



   En particulier dans le cas où le distéarate d'aluminium est utilisé en proportion d'environ   4%   en poids du gel, le produit final est au moins sensiblement rigide lorsqu'il est maintenu à la température ordinaire du local, et il peut être injecté à travers une aiguille hypodermique. 



   Grâce aux divers gels préparés selon l'invention, il est possible d'administrer par une seule injection 1 centimètre cube du gel contenant 300.000 unités de pénicilline, et de constater une concentration à effet bactériostatique de pénicilline dans le sang, même plus de quarante-huit heures après cette seule et unique injection. 



   Bien que l'invention ait été illustrée par quelques réalisa- tions spécifiques, il va de soi que diverses modifications ou changements peuvent y être apportés sans sortir du cadre de l'in- vention et des revendications, les gels selon l'invention, au lieu d'être utilisés sous la forme d'injections, pouvant par ex. être employés comme onguents, et dans le cas d'un tel emploi, le taux d'efficacité de la pénicilline peut être réduit à l'ordre de grandeur usuel pour les onguents, la quantité correspondante plus faible du sel de pénicilline choisi étant alors employée dans la -préparation de toute charge de gel destinée à. être utilisée comme onguent. 



   REVENDICATIONS. 

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Claims

1 - Procédé pour la préparation d'un gel thérapeutique homogène non-aqueux, caractérisé en ce qu'un stéarate d'aluminium est ajouté à une huile végétale douce, non rance et non toxique, en une quantité suffisante pour produire un tel gel, lorsqu'elle est chauffée ensemble avec l'huile, en ce qu'on chauffe le mélange <Desc/Clms Page number 8> jusqu'à une température à laquelle le stéarate d'aluminium est dispersé homogènement dans l'huile pour la formation du gel, et en ce qu'on y ajoute ensuite un agent non toxique à activité thérapeutique, à une température inférieure à celle à laquelle se produit une perte appréciable de son efficacité.

2 - Procédé suivant revendication 1, caractérisé en ce que le stéarate d'aluminium et l'huile végétale douce, non rance et non toxique, sont chauffés jusqu'à une température comprise entre environ 130 C et environ 200 C.

3 - Procédé suivant revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le stéarate d'aluminium est ajouté à l'huile végétale en une quantité suffisante pour produire, lorsqu'elle est dis- persée dans la dite huile et est chauffée ensemble avec celle-ci, un gel susceptible d'être injecté à travers une aiguille hypoder- mique employée habituellement pour l'injection parentérale.

4 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent à effet thérapeutique est utilisé en une quantité inférieure à celle qui détruirait la propriété de la composition- de passer à travers une aiguille hypodermique.

5 - Procédé suivant les revendications 1-3, caractérisé en ce que le stéarate d'aluminium est le monostéarate d'aluminium.

6 - Procédé suivant les revendications 1-3, caractérisé en ce que le stéarate d'aluminium est le distéarate d'aluminium.

7 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on n'utilise pas plus qu'anviron 10% de stéarate d'aluminium par rapport au poids du gel.

8 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité de stéarate d'alu- minium utilisée est voisine de quatre pour cent du poids du gel.

9 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent non toxique à activité <Desc/Clms Page number 9> thérapeutique est la pénicilline ou un sel de pénicilline.

10 - Procédé suivant revendication 9, caractérisé en ce que l'agent non toxique à activité thérapeutique est un sel inorgani- que de pénicilline.

11 - Procédé suivant revendication 10, caractérisé en ce que le sel inorganique de pénicilline est un sel d'un métal alcalin de pénicilline, tel que le sel sodique.

12 - Procédé suivant revendication 10, caractérisé en ce que le sel inorganique de pénicilline est un sel alcalino-terreux de pénicilline.

13 - Procédé suivant revendication 9, caractérisé en ce que l'agent non toxique à activité thérapeutique est un sel organique de pénicilline.

14 - Procédé suivant revendication 13, caractérisé en ce que le sel organique de pénicilline est le sel de novocaine.

15 - Procédé suivant les revendications 1-5 et 14, caractérisé en ce qu'on ajoute deux pour cent de monostéarate d'aluminium à de l'huile d'arachides, en ce qu'on chauffe le mélange à une tem- pérature à laquelle le mono stéarate d'aluminium est dispersé homogènement dans l'huile pour la formation du gel, et en ce qu'on y mélange ensuite du sel de novocaïne de pénicilline à une température inférieure à celle à laquelle se produit une perte appréciable de son efficacité.

16 - Procédé suivant les revendications 1-5 et 11, carac- térisé en ce qu'on ajoute cinq pour cent de monostéarate d'alumi- nium à de l'huile d'arachides, en ce qu'on chauffe le mélange à une température à laquelle le monostéarate d'aluminium est dispersé homogènement dans l'huile pour la formation du gel, et en ce qu'on y mélange ensuite de la pénicilline sodique, à une température inférieure à celle à laquelle se produit une perte, appréciable de son efficacité.