<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé de séparation des 1-(p-oxyphényl)-2(alpha-méthyl- gamma-phényl-propylamino)-propanols-(l) stéréoisomères"
<Desc/Clms Page number 2>
Le composé de constitution suivante :
EMI2.1
contient trois atomes de carbone asymétriques de valences différentes (désignés dans la formule susindiquée par les chiffres mis entre parenthèses). Il doit, dès lors, exis- ter pour un composé de constitution I quatre racémates stéréoisomères.
Ce composé peut être préparé par le pro-
EMI2.2
cédé décrit dans la demande de brevet belge n Jtv.dJr1 déposée le 8 avril 1949, laquelle demande concerne un
EMI2.3
procédé de préparation de 1 (p-oxyphényl)-1.-oxy--2-aral coyl-amino-propanes. Les modes opératoires décrits dans la demande de brevet précitée conduisent, de préférence, à la formation de deux des quatre racémates stéréoisomères, qui, sous forme de bases et après cristallisation dans du méthanol, fondent respectivement à 111-112 C et 139- 140 C. Comme ces dérivés peuvent tre préparés à partir
EMI2.4
d'un 1..(poxyphényl)-.2-aminopropanol-.(1) stériquement homogène par addition du radical -CH(CH3)..CH2..CH2..C6H5T ils ont,
en ce qui concerne les atomes de carbone asymé- triques désignés ci-dessus par (1) et (2), la même confi- guration et se différencient seulement par la configura- tion de l'atome de carbone asymétrique désigné par (3).
Pour la simplicité, on désignera ci-après la base fondant à 111-112 C par l'expression "base Ia", tandis que celle
EMI2.5
fondant à139--1l+U C sera désignée par l'expression "iso- base Ib".
Pour ltemploi en médecine des substances susin- diquées, dont les propriétés pharmacologiques sont pré- cieuses, les mélanges de stéréoisomères obtenus lors de
1
<Desc/Clms Page number 3>
la préparation des composés ne conviennent en général pas, en raison de leur composition variable. Pour l'emploi pra- tique, on doit en extraire les composés purs la et Ib.
La séparation des constituants du mélange de stéréoisomè- res constitue, en raison de la grande ressemblance chimi- que entre ceux-ci, un problème relativement difficile à résoudre.
Bien qu'en général de tels stéréoisomères se laissent facilement séparer par cristallisation de leurs sels avec des acides minéraux, tels que les acides halo- génohydriques, dans le cas actuel la séparation par cris- tallisation fractionnée des chlorhydrates ou bromhydrates s'avère impossible.
On a découvert à présent qu'un 1-(p-oxyphényl)-
EMI3.1
2(alpha-méthyl-gammaphényl-propylamino)-propanol(1) fondant à 111-112 C (base la) et son stéréoisomère fondant à 139-140 C (Isobase Ib) se laissent isoler, de manière étonnamment facile, de leurs mélanges par cristallisation fractionnée, si on opère la cristallisation soit des bases libres ou des bases mises en liberté à partir de leurs sels dans des alcools inférieurs, de préférence le métha- nol, soit des sels des racémates avec des acides gras contenant de deux à quatre atomes de carbone, de préférence dans des solutions aqueuses diluées des mêmes acides gras.
Lorsqu'il s'agit, suivant une forme d'exécution du procédé suivant l'invention, d'exécuter la cristallisa- tion fractionnée des bases libres, on soumet celles-ci, dès qu'on se trouve en présence du mélange des dites bases libres, à une cristallisation fractionnée dans le méthanol.
On obtient ainsi, tout d'abord, des cristaux de la base la fondant à 111-112 C. Le traitement ultérieur appliqué à la liqueur-mère est exécuté en fonction de sa teneur en isobase Ib. Si la liqueur-mère est sursaturée en isobase
<Desc/Clms Page number 4>
Ib, on peut simplement opérer une cristallisation, en lais- sant longuement la liqueur-mère au repos à froid de telle sorte qu'on obtient l'isobase Ib fondant à 139-140 C, cette isobase cristallisant à retardement. Si la liqueur-mère n'est pas sursaturée en isobase Ib, il convient de con- centrer la solution.
On peut également transformer l'iso- base Ib restant dans la liqueur-mère après séparation de la base la, en un sel par addition d'acides, tels que l'acide chlorhydrique, le sel obtenu étant isolé de la manière habituelle et purifié complètement par cristalli- sation ou en repassant à la base libre.
Si le mélange affecte la forme d'un mélange de sels, par exemple d'un mélange de chlorhydrates, la sépara- tion s'effectue en mettant le mélange de sels en suspen- sion dans du méthanol, en ajoutant à la suspension obtenue une quantité équimoléculaire d'alcali méthanolique, tel que méthylate sodique, lessive sodique méthanolique ou de préférence, lessive potassique méthanolique, et en essorant ou épuisant le mélange de manière à séparer par cristallisation la base la ainsi que le sel potassique de l'acide employé, qui, dans le cas où on part d'un mélange de chlorhydrates, consiste en chlorure potassique, l'iso- base Ib étant séparée de la liqueur-mère de la manière décrite ci-dessus.
La base la est débarrassée par lavage à l'eau du sel de l'acide, qui s'est séparé avec elle lors de la cristallisation et est complètement purifiée par recristallisation dans du méthanol ou transformation en un sel. L'isobase Ib ou son chlorhydrate est également com- plètement purifiée par recristallisation dans des solvants appropriés.
Si l'isobase Ib se trouve en quantité particu- lièrement importante dans le mélange à séparer et si la proportion d'isobase Ib atteint notamment plus de 60 % environ dudit mélange, on sépare la majeure partie de
<Desc/Clms Page number 5>
l'isobase Ib, sous forme de chlorhydrate, après dissolution dans du méthanol comme décrit ci-dessus pour la liqueur- mère méthanolique de base la, par addition d'acide chlorhy- drique concentré. Si le mélange des bases se présente sous forme de leurs chlorhydrates, on peut séparer le chlorhydra te de la base la présent dans le mélange par dissolution, en faisant bouillir longuement le mélange avec un peu de méthanol aqueux ou d'eau, une quantité sensiblement équi- valente de l'isobase Ib se dissolvant également et étant, dès lors, séparéedu restant de l'isobase Ib.
Le chlorhy- drate de l'isobase Ib non dissous restant est complètement purifié par recristallisation ou par transformation en la base libre. Quant au mélange de chlorhydrates dissous, il est séparé en ses constituants par la méthode décrite ci- dessus.
On peut également utiliser de l'éthanol comme solvant dans le procédé décrit. Toutefois, il y a lieu d'en employer une quantité sensiblement double de celle que l'on utilise, lorsqu'on se sert de méthanol.
Suivant une autre forme d'exécution du procédé de séparation suivant l'invention, les mélanges, à séparer en leurs constituants, de sels d'acides minéraux ou de bases sont d'abord transformés en sels d'acides gras con- tenant de 2 à 4 atomes de carbone. Ainsi, on peut préparer des sels d'acide acétique, d'acide propionique ou d'acide butyrique. On obtient des sels bien cristallisés qui per- mettent une facile séparation des stéréoisomères par cris- tallisation fractionnée. Comme solvant, on emploie, de préférence, des solutions aqueuses diluées des mêmes acides gras. On peut, toutefois, se servir également d'autres solvants, tels que le méthanol.
Les procédés décrits, en particulier celui effec- tuant la séparation des stéréoisomères en passant par les @
<Desc/Clms Page number 6>
bases libres, se caractérisent par une simplicité particu- lière dtexécution et permettent d'obtenir les isomères à un degré élevé de pureté.
EXEMPLES
1 ) 20,0 gr. d'un mélange à parties égales de la base la et de l'isobase Ib sont dissous à chaud dans 20 ce de méthanol. La solution obtenue est ensemencée, après re- froidissement, au moyen d'un cristal de la base la. Après un repos de trois heures à température ambiante 9,2 gr. de la base la fondant à 108-111 C ont cristallisé. Ces 9,2 gr. représentent, après séchage à 70 C, de façon à éliminer une molécule de méthanol de cristallisation, 92% de la quantité de base la contenue dans le mélange de départ. La liqueur-mère est, éventuellement après concentration et séparation d'une petite quantité supplémentaire de base la, ensemencée au moyen d'un cristal d' sobase Ib.
Après 12 heures de repos à température ambiante, on sépare, par essorage,de la solution 5,1 gr. de cristaux de l'isobase Ib fondant à 138-139 C (rendement 51% de la quantité d'iso- base Ib présente dans le mélange de départ). On peut récu- pérer le restant de ltisobase Ib de la liqueur-mère, en acidifiant celle-ci au moyen diacide chlorhydrique concen- tré, de manière à obtenir le chlorhydrate de ladite isobase Ib.
Il est, toutefois, plus simple d'acidifier la liqueur-mère de la base la directement au moyen d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention de l'acidité au rouge-Congo et de séparer de la liqueur-mère par esso- rage, après deux heures de repos, une quantité s'élevant à 8,4 gr. (76% de la quantité de départ) de chlorhydrate cristallisé de l'isobase Ib, fondant à 218-221 C. Par re- cristallisation dans de l'eau, le chlorhydrate est purifié, jusqutà un point de fusion constant de 223-224 C. L'isobase Ib libre précipitée au moyen d'ammoniaque fond 139-140 C.
@
<Desc/Clms Page number 7>
La liqueur-mère finale est, dans tous les cas, évaporée sous vide, après acidification au moyen d'acide chlorhydrique. Le mélange de chlorhydrates restant est recueilli dans de l'acétone et soumis à une nouvelle sépa- ration. De cette manière, il est possible d'exécuter une séparation pratiquement quantitative.
2 )42,0 gr. d'un mélange de chlorhydrates de la base la et de l'ïsobase Ib, tel qu'on l'obtient, par exem- ple,par hydrogénation de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanol- (1) en présence de henzylacétone, par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, par évaporation et par ébullition prolongée avec de l'acétone, sont chauffés à l'ébullition, sous reflux, pendant une courte période avec 75 cc de les- sive potassique méthanolique 1,7 normale. Après refroidis- sement, on ensemence à l'aide d'un cristal de la base la.
Après un repos de 4 heures à température ambiante, les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'aide de 15 ce de méthanol, malaxés avec de l'eau pour éliminer le chlorure potassique qui s'est formé, essorés, lavés à l'eau et séchés à 70 C. On obtient ainsi 14,6 gr. (39% du mélange) de base la fondant à 109-111 C. Par recristallisation de cette base dans le méthanol, on arrive à un point de fusion constant de 111-112 C.
La liqueur-mère méthanolique est soit, comme dans l'exemple 1, concentrée à l'effet de séparer l'isobase Ib, soit acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de l'isobase Ib, obtenu par cristallisation après 2 heures,est essoré. On obtient 14,8 gr (35% du mé- lange) de chlorhydrate de l'isobase fondant à 218-221 C.
Par recristallisation de ce chlorhydrate dans l'eau, on arrive à un point de fusion constant de 223-224 C.
La liqueur-mère finale est évaporée sous vide.
Le résidu est porté à l'ébullition avec de l'acétone et le
<Desc/Clms Page number 8>
mélange de chlorhydrates ainsi obtenu (7,2 gr - 17 % du mélange) et fondant à 208-210 C est soumis à un nouveau traitement de séparation.
3 )20,0 gr. d'un mélange des chlorhydrates de la base la et de l'isobase Ib, qui a été obtenu comme dans l'exemple 2, sont portés à l'ébullition avec 21 cc de les- sive potassique méthanolique 2,9 normale et la solution obtenue est ensemencée, après refroidissement,au moyen d'un cristal de base la. On continue le traitement comme dans l'exemple 2. En opérant comme il vient d'être dit, c'est-à-dire à concentration sensiblement plus élevée, on obtient 7,9 gr. de base la (44% du mélange) fondant à 108-111 C, 7,6 gr. de chlorhydrate de l'isobase Ib (38% du mélange) fondant à 218-221 C et 2,15 gr. de résidu (11% du mélange) constitué par un mélange des chlorhydrates. Les trois fractions sont traitées comme dans l'exemple 2, de manière à obtenir des composés purs.
4 )4 parties d'un mélange de chlorhydrates con- sistant en 75 % de chlorhydrate de l'isoboase Ib et en 25 % de chlorhydrate de la base la, sont chauffées à l'ébulli- tion sous reflux avec 20 parties de méthanol à 85 %. Après repos pendant plusieurs heures à température ambiante, on essore les cristaux formés. On obtient de la sorte 82 % de la quantité primitive de chlorhydrate de l'isobase Ib fon- dant à 222-223 C, ce chlorhydrate étant déjà pratiquement sous forme pure. La liqueur-mère est évaporée sous vide et le résidu consistant en un mélange de chlorhydrates est séparé en ses constituants de la manière indiquée dans l'exemple 2.
5 )1 partie d'un mélange de chlorhydrates consis- tant en 85 % de chlorhydrate de l'isobase Ib et en 15 % de chlorhydrate de la base la est chauffés au bain-marie bouil- lant, pendant un quart-heure, avec deux parties d'eau. On
<Desc/Clms Page number 9>
essore les produits non dissous à chaud et on lave le ré- sidu avec 0,5 partie d'eau chaude. Le résidu contient 90% de la quantité originelle de chlorhydrate pratiquement pur de l'isobase Ib, fondant à 222-223 C. Quant à la liqueur- mère, elle fournit,par évaporation complète, un mélange de chlorhydrates, qui sont séparés de la manière indiquée dans l'exemple 2.
6 )20,0 gr. d'un mélange sensiblement à parties égales de la base la et de l'isobase Ib sont soumis à une séparation, de la manière indiquée dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de 20 cc de méthanol, on utilise 45 ce d'éthanol. Les rendements en base la et en chlorhydrate de l'isobase Ib sont pratiquement les mêmes que ceux obtenus dans l'exemple 1 en employant 45 ce de méthanol. Les points de fusion sont seulement légèrement inférieurs à ceux des produits obtenus dans ledit exemple 1.
7 )23,0 gr. de chlorhydrates d'un mélange de la base la et de l'isobase Ib, lequel mélange ne peut plus être séparé en' ses constituants par cristallisation, sont transformés en les bases libres correspondantes, par dis- solution dans de l'eau chaude, précipitation au moyen de carbonate potassique, agitation avec du chlor oforme et évaporation de ce dernier. Le résidu est dissous à chaud dans un peu d'acide acétique glacial. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu cristallisé est malaxé avec de l'éther ou du benzène, essoré, lavé et séché.
On obtient 19,4 gr. d'acétate brut fondant à 181- 1$5 C. Par cristallisation fractionnée du mélange d'acéta- tes dans de l'acide acétique N/10,de préférence en trian- gle, on obtient 7,0 gr. d'un acétate pur,stériquement homogène et fondant à 195-199 C et 6,4 gr d'acétate d'un stéréoisomère fondant à 184-189 C soit en tout 70 % du mélange d'acétates originel. Le restant est obtenu par
<Desc/Clms Page number 10>
évaporation des liqueurs-mères et est, de préférence, sou- mis à une nouvelle séparation. La séparation peut égale- ment se faire par cristallisation fractionnée dans l'eau ou dans de l'acide acétique quelque peu plus concentré, de préférence jusqu'à une concentration de 2 N, ou encore, bien que plus difficilement, dans du méthanol.
A partir; de l'acétate fondant à 195-199 C, qui est le plus difficilement soluble et le plus facilement cristallisable, on obtient au moyen de carbonate potassi- que une base cristallisée, qui fond, après recristallisa- tion dans le méthanol, à 139-140 C (Isobase Ib). A partir de l'acétate fondant à 184-189 C on obtient, de manière analogue, une base (la) fondant à 110-111 C. Les chlorhy- drates de ces deux bases fondent à 223-224 C. Ils donnent, il est vrai, l'un avec l'autre, un abaissement du point de fusion, mais se laissent, ainsi qu'on l'a déjà dit, aussi peu séparer, par cristallisation dans les solvants ordinaires, que les bromhydrates.
$ )Comme décrit dans l'exemple précédent pour les acétates, on peut également séparer le mélange des deux propionates isomères, qui fond à 170-173 C, par cris- tallisation fractionnée dans de l'acide propionique N/10.
On obtient finalement, d'une part, un propionate homogène de point de fusion constant égal à 187-188 C, qui est le plus difficilement soluble et les plus rapide à cristalli- ser et qui constitue le propionate de l'isobase Ib fondant à 139-140 C,et, d'autre part, le propionate stéréoisomère de point de fusion constant égal à 175-177 C, qui corres- pond à la base la fondant à 110-111 C.
9 )Le mélange de butyrates stéréoisomères, qui, à l'état brut, fond à 155-157 C et est obtenu de la même façon que le mélange d'acétates de l'exemple 7, se laisse également séparer en ses constituants par cristallisation fractionnée dans de l'acide butyrique N/10 ou dans du
<Desc/Clms Page number 11>
méthanol. On obtient, d'une part, un butyrate de l'isobase Ib fondant à 139-140 C, qui est le plus difficilement soluble et le plus rapide à cristalliser,et, d'autre part, un butyrate stéréoisomère de la base la fondant à 110-111 , qui est le plus facilement soluble. Le premier butyrate fond à 178-180 C (constant) et le second à 16$-169 C.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour isoler un 1-(p-oxyphényl)-2-
EMI11.1
(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylamino)-propanol(1) fon- dant à 111-112 C (base la) et son stéréoisomère fondant à 139-140 C (Isobase Ib) de leurs mélanges par cristallisa- tion fractionnée, caractérisé en ce que les bases libres ou les bases mises en liberté de leurs sels sont cristal- lisés dans des alcools inférieurs, de préférence le métha- nol, tandis que les sels des bases avec des acides gras contenant de 2 à 4 atomes de carbone sont cristallisés dans des solutions aqueuses diluées des mêmes acides gras.
<Desc / Clms Page number 1>
"Process for the separation of 1- (p-oxyphenyl) -2 (alpha-methyl-gamma-phenyl-propylamino) -propanols- (1) stereoisomers"
<Desc / Clms Page number 2>
The compound of the following constitution:
EMI2.1
contains three asymmetric carbon atoms of different valences (designated in the above formula by the numbers in parentheses). There must therefore exist for a compound of constitution I four stereoisomeric racemates.
This compound can be prepared by the pro-
EMI2.2
assigned described in Belgian patent application no. Jtv.dJr1 filed on April 8, 1949, which application relates to a
EMI2.3
process for preparing 1 (p-oxyphenyl) -1.-oxy - 2-aral coyl-amino-propanes. The procedures described in the aforementioned patent application lead, preferably, to the formation of two of the four stereoisomeric racemates, which, in the form of bases and after crystallization from methanol, melt respectively at 111-112 C and 139-140 C As these derivatives can be prepared from
EMI2.4
of a 1 .. (poxyphenyl) -. 2-aminopropanol -. (1) sterically homogeneous by addition of the radical -CH (CH3) .. CH2..CH2..C6H5T they have,
as regards the asymmetric carbon atoms designated above by (1) and (2), the same configuration and differ only in the configuration of the asymmetric carbon atom designated by (3) .
For simplicity, the base melting at 111-112 C will be designated below by the expression "base Ia", while that
EMI2.5
melting at 139--1l + U C will be referred to as "isobase Ib".
For the use in medicine of the above-mentioned substances, the pharmacological properties of which are valuable, the mixtures of stereoisomers obtained during
1
<Desc / Clms Page number 3>
the preparation of the compounds are generally not suitable, owing to their variable composition. For practical use, the pure compounds la and Ib must be extracted therefrom.
The separation of the constituents of the mixture of stereoisomers is, because of the great chemical similarity between them, a relatively difficult problem to solve.
Although in general such stereoisomers can easily be separated by crystallization of their salts with mineral acids, such as hydrohalic acids, in the present case the separation by fractional crystallization of hydrochlorides or hydrobromides proves impossible.
It has now been discovered that a 1- (p-oxyphenyl) -
EMI3.1
2 (alpha-methyl-gammaphenyl-propylamino) -propanol (1) melting at 111-112 C (base la) and its stereoisomer melting at 139-140 C (Isobase Ib) can be isolated, surprisingly easily, from their mixtures by fractional crystallization, if one carries out the crystallization either of the free bases or of the bases released from their salts in lower alcohols, preferably methanol, or of the salts of the racemates with fatty acids containing from two to four carbon atoms, preferably in dilute aqueous solutions of the same fatty acids.
When, according to an embodiment of the process according to the invention, it is a question of carrying out the fractional crystallization of the free bases, the latter are subjected, as soon as the mixture of said said compounds is present. free bases, to fractional crystallization from methanol.
In this way, first of all, crystals of the base are obtained, melting it at 111-112 C. The subsequent treatment applied to the mother liquor is carried out according to its isobase Ib content. If the mother liquor is supersaturated in isobase
<Desc / Clms Page number 4>
Ib, one can simply carry out a crystallization, by leaving the mother liquor to stand cold for a long time, so that isobase Ib is obtained, melting at 139-140 ° C., this isobase crystallizing with a delay. If the mother liquor is not supersaturated with isobase Ib, the solution should be concentrated.
The isobase Ib remaining in the mother liquor after separation of the base la, can also be converted into a salt by addition of acids, such as hydrochloric acid, the salt obtained being isolated in the usual way and purified. completely by crystallization or by passing back to the free base.
If the mixture takes the form of a mixture of salts, for example a mixture of hydrochlorides, the separation is carried out by suspending the mixture of salts in methanol, adding to the suspension obtained a equimolecular amount of methanolic alkali, such as sodium methoxide, methanolic sodium lye or preferably, methanolic potassium lye, and by draining or exhausting the mixture so as to separate the base 1a and the potassium salt of the acid employed by crystallization, which, in the case of starting from a mixture of hydrochlorides, consists of potassium chloride, the isobase Ib being separated from the mother liquor in the manner described above.
The base 1a is freed by washing with water of the salt of the acid, which separated with it on crystallization and is completely purified by recrystallization from methanol or transformation into a salt. Isobase Ib or its hydrochloride is also completely purified by recrystallization from suitable solvents.
If the isobase Ib is found in a particularly large quantity in the mixture to be separated and if the proportion of isobase Ib reaches in particular more than about 60% of said mixture, the major part of the mixture is separated.
<Desc / Clms Page number 5>
isobase Ib, in the form of the hydrochloride, after dissolution in methanol as described above for the base methanolic mother liquor 1a, by addition of concentrated hydrochloric acid. If the mixture of bases is in the form of their hydrochlorides, the hydrochloride can be separated from the base present in the mixture by dissolution, by boiling the mixture for a long time with a little aqueous methanol or water, a substantial amount. equivalent of isobase Ib also dissolving and therefore being separated from the remainder of isobase Ib.
The remaining undissolved isobase Ib hydrochloride is completely purified by recrystallization or by conversion to the free base. As for the mixture of dissolved hydrochlorides, it is separated into its constituents by the method described above.
Ethanol can also be used as a solvent in the process described. However, it is necessary to use a quantity substantially double that which is used, when using methanol.
According to another embodiment of the separation process according to the invention, the mixtures, to be separated into their constituents, of salts of mineral acids or of bases are first converted into salts of fatty acids containing 2 with 4 carbon atoms. Thus, salts of acetic acid, propionic acid or butyric acid can be prepared. Well crystallized salts are obtained which allow easy separation of the stereoisomers by fractional crystallization. As the solvent, dilute aqueous solutions of the same fatty acids are preferably employed. However, other solvents, such as methanol, can also be used.
The methods described, in particular that effecting the separation of the stereoisomers through the?
<Desc / Clms Page number 6>
free bases, are characterized by a particular simplicity of execution and allow the isomers to be obtained at a high degree of purity.
EXAMPLES
1) 20.0 gr. of a mixture of equal parts of base la and isobase Ib are dissolved in hot 20 cc of methanol. The solution obtained is seeded, after cooling, by means of a crystal of the base 1a. After standing for three hours at room temperature 9.2 gr. from the base melting at 108-111 C crystallized. These 9.2 gr. represent, after drying at 70 ° C., so as to eliminate one molecule of crystallization methanol, 92% of the amount of base contained in the starting mixture. The mother liquor is, optionally after concentration and separation of a small additional quantity of base la, inoculated by means of a crystal of sobase Ib.
After standing for 12 hours at room temperature, the solution is separated by suction from 5.1 g. crystals of isobase Ib melting at 138-139 C (yield 51% of the amount of isobase Ib present in the starting mixture). The remainder of the isobase Ib can be recovered from the mother liquor, by acidifying the latter with concentrated hydrochloric acid, so as to obtain the hydrochloride of said isobase Ib.
It is, however, simpler to acidify the mother liquor of the base 1a directly by means of concentrated hydrochloric acid until the acidity to Congo red is obtained and to separate from the mother liquor by spinning. , after two hours of rest, an amount amounting to 8.4 gr. (76% of starting amount) hydrochloride crystallized from isobase Ib, melting at 218-221 C. By recrystallization from water, the hydrochloride is purified, to a constant melting point of 223-224 C. Free isobase Ib precipitated with ammonia melts 139-140 C.
@
<Desc / Clms Page number 7>
The final mother liquor is, in all cases, evaporated in vacuo, after acidification with hydrochloric acid. The remaining hydrochloride mixture is collected in acetone and subjected to further separation. In this way, it is possible to carry out a substantially quantitative separation.
2) 42.0 gr. of a mixture of hydrochlorides of base la and isobase Ib, as obtained, for example, by hydrogenation of 1- (p-oxyphenyl) -2-amino-propanol- (1) in the presence of henzylacetone, by acidification with hydrochloric acid, by evaporation and by prolonged boiling with acetone, are heated to the boil, under reflux, for a short period with 75 cc of potassium des- sive methanolic 1.7 normal. After cooling, it is seeded with a crystal of the base 1a.
After standing for 4 hours at room temperature, the crystals obtained are drained, washed with 15 cc of methanol, kneaded with water to remove the potassium chloride which has formed, drained, washed with water. water and dried at 70 ° C. This gives 14.6 g. (39% of the mixture) of base melting at 109-111 C. By recrystallization of this base from methanol, a constant melting point of 111-112 C.
The methanolic mother liquor is either, as in Example 1, concentrated in order to separate the isobase Ib, or acidified with concentrated hydrochloric acid. The hydrochloride of isobase Ib, obtained by crystallization after 2 hours, is filtered off. 14.8 g (35% of the mixture) of isobase hydrochloride are obtained, melting at 218-221 C.
By recrystallization of this hydrochloride from water, a constant melting point of 223-224 C.
The final mother liquor is evaporated in vacuo.
The residue is brought to the boil with acetone and the
<Desc / Clms Page number 8>
mixture of hydrochlorides thus obtained (7.2 g - 17% of the mixture) and melting at 208-210 ° C. is subjected to a further separation treatment.
3) 20.0 gr. of a mixture of the hydrochlorides of base la and of isobase Ib, which was obtained as in Example 2, are brought to the boil with 21 cc of standard 2.9 methanolic potassium hydroxide solution and the solution obtained is seeded, after cooling, by means of a base crystal 1a. The treatment is continued as in Example 2. By operating as has just been said, that is to say at a significantly higher concentration, 7.9 g are obtained. of base la (44% of the mixture) melting at 108-111 C, 7.6 gr. of isobase Ib hydrochloride (38% of the mixture) melting at 218-221 C and 2.15 gr. of residue (11% of the mixture) consisting of a mixture of the hydrochlorides. The three fractions are treated as in Example 2, so as to obtain pure compounds.
4) 4 parts of a hydrochloride mixture consisting of 75% hydrochloride of isoboase Ib and 25% hydrochloride of base la, are heated to boiling under reflux with 20 parts of methanol at 85%. After standing for several hours at room temperature, the crystals formed are filtered off. In this way 82% of the original quantity of hydrochloride of isobase Ib, melting at 222-223 ° C., is obtained, this hydrochloride being already practically in pure form. The mother liquor is evaporated in vacuo and the residue consisting of a mixture of hydrochlorides is separated into its constituents as indicated in Example 2.
5) 1 part of a mixture of hydrochlorides consisting of 85% hydrochloride of isobase Ib and 15% of hydrochloride of base la is heated in a boiling water bath for a quarter of an hour with two parts of water. We
<Desc / Clms Page number 9>
The hot undissolved products are filtered off with suction and the residue washed with 0.5 part hot water. The residue contains 90% of the original quantity of practically pure hydrochloride of isobase Ib, melting at 222-223 C. As for the mother liquor, it provides, on complete evaporation, a mixture of hydrochlorides, which are separated from the mixture. as shown in Example 2.
6) 20.0 gr. of a mixture of substantially equal parts of the base la and of the isobase Ib are subjected to a separation, as indicated in Example 1, except that instead of 20 cc of methanol, one uses 45 cc of ethanol. The yields of base Ia and of hydrochloride of isobase Ib are practically the same as those obtained in Example 1 using 45 cc of methanol. The melting points are only slightly lower than those of the products obtained in said Example 1.
7) 23.0 gr. hydrochlorides of a mixture of base 1a and isobase Ib, which mixture can no longer be separated into its constituents by crystallization, are converted into the corresponding free bases by dissolving in hot water, precipitation by means of potassium carbonate, stirring with chlor oform and evaporation of the latter. The residue is dissolved hot in a little glacial acetic acid. The solution obtained is concentrated in vacuo and the crystallized residue is kneaded with ether or benzene, drained, washed and dried.
We obtain 19.4 g. of crude acetate, mp 181-1 $ 5 C. By fractional crystallization of the mixture of acetates from N / 10 acetic acid, preferably in triangle, 7.0 g. of a pure acetate, sterically homogeneous and melting at 195-199 C and 6.4 g of acetate of a stereoisomer melting at 184-189 C, ie in all 70% of the original mixture of acetates. The remainder is obtained by
<Desc / Clms Page number 10>
evaporation of the mother liquors and is preferably subjected to a further separation. The separation can also be effected by fractional crystallization from water or from somewhat more concentrated acetic acid, preferably to a concentration of 2 N, or alternatively, although more difficult, from methanol.
From; acetate melting at 195-199 C, which is the most difficult soluble and the most easily crystallizable, one obtains by means of potassium carbonate a crystalline base which melts, after recrystallization in methanol, at 139- 140 C (Isobase Ib). From the acetate melting at 184-189 C we obtain, in an analogous manner, a base (la) melting at 110-111 C. The hydrochlorides of these two bases melt at 223-224 C. They give, it is true, one with the other, a lowering of the melting point, but allow themselves, as has already been said, as little to separate, by crystallization in ordinary solvents, as hydrobromides.
$) As described in the previous example for the acetates, the mixture of the two isomeric propionates, which melts at 170-173 ° C., can also be separated by fractional crystallization in N / 10 propionic acid.
Finally, on the one hand, a homogeneous propionate with a constant melting point equal to 187-188 C, which is the most difficult to dissolve and the fastest to crystallize and which constitutes the propionate of isobase Ib, melting at 139-140 C, and, on the other hand, the stereoisomeric propionate of constant melting point equal to 175-177 C, which corresponds to the base melting it at 110-111 C.
9) The mixture of stereoisomeric butyrates, which, in the crude state, melts at 155-157 C and is obtained in the same way as the mixture of acetates of Example 7, can also be separated into its constituents by crystallization. fractionated in N / 10 butyric acid or in
<Desc / Clms Page number 11>
methanol. On the one hand, a butyrate of isobase Ib is obtained, melting at 139-140 C, which is the most difficult to dissolve and the fastest to crystallize, and, on the other hand, a butyrate stereoisomer of the base melting it. at 110-111, which is the most easily soluble. The first butyrate melts at 178-180 C (constant) and the second at $ 16 -169 C.
CLAIMS
1. Method for isolating a 1- (p-oxyphenyl) -2-
EMI11.1
(alpha-methyl-gamma-phenyl-propylamino) -propanol (1) melting at 111-112 C (base la) and its stereoisomer melting at 139-140 C (Isobase Ib) of their mixtures by fractional crystallization, characterized in that the free bases or the bases released from their salts are crystallized in lower alcohols, preferably methanol, while the salts of the bases with fatty acids containing from 2 to 4 carbon atoms are crystallized from dilute aqueous solutions of the same fatty acids.