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"Procédé de séparation des 1-(p-oxyphényl)-2(alpha-méthyl- gamma-phényl-propylamino)-propanols-(l) stéréoisomères"
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Le composé de constitution suivante :
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contient trois atomes de carbone asymétriques de valences différentes (désignés dans la formule susindiquée par les chiffres mis entre parenthèses). Il doit, dès lors, exis- ter pour un composé de constitution I quatre racémates stéréoisomères.
Ce composé peut être préparé par le pro-
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cédé décrit dans la demande de brevet belge n Jtv.dJr1 déposée le 8 avril 1949, laquelle demande concerne un
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procédé de préparation de 1 (p-oxyphényl)-1.-oxy--2-aral coyl-amino-propanes. Les modes opératoires décrits dans la demande de brevet précitée conduisent, de préférence, à la formation de deux des quatre racémates stéréoisomères, qui, sous forme de bases et après cristallisation dans du méthanol, fondent respectivement à 111-112 C et 139- 140 C. Comme ces dérivés peuvent tre préparés à partir
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d'un 1..(poxyphényl)-.2-aminopropanol-.(1) stériquement homogène par addition du radical -CH(CH3)..CH2..CH2..C6H5T ils ont,
en ce qui concerne les atomes de carbone asymé- triques désignés ci-dessus par (1) et (2), la même confi- guration et se différencient seulement par la configura- tion de l'atome de carbone asymétrique désigné par (3).
Pour la simplicité, on désignera ci-après la base fondant à 111-112 C par l'expression "base Ia", tandis que celle
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fondant à139--1l+U C sera désignée par l'expression "iso- base Ib".
Pour ltemploi en médecine des substances susin- diquées, dont les propriétés pharmacologiques sont pré- cieuses, les mélanges de stéréoisomères obtenus lors de
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la préparation des composés ne conviennent en général pas, en raison de leur composition variable. Pour l'emploi pra- tique, on doit en extraire les composés purs la et Ib.
La séparation des constituants du mélange de stéréoisomè- res constitue, en raison de la grande ressemblance chimi- que entre ceux-ci, un problème relativement difficile à résoudre.
Bien qu'en général de tels stéréoisomères se laissent facilement séparer par cristallisation de leurs sels avec des acides minéraux, tels que les acides halo- génohydriques, dans le cas actuel la séparation par cris- tallisation fractionnée des chlorhydrates ou bromhydrates s'avère impossible.
On a découvert à présent qu'un 1-(p-oxyphényl)-
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2(alpha-méthyl-gammaphényl-propylamino)-propanol(1) fondant à 111-112 C (base la) et son stéréoisomère fondant à 139-140 C (Isobase Ib) se laissent isoler, de manière étonnamment facile, de leurs mélanges par cristallisation fractionnée, si on opère la cristallisation soit des bases libres ou des bases mises en liberté à partir de leurs sels dans des alcools inférieurs, de préférence le métha- nol, soit des sels des racémates avec des acides gras contenant de deux à quatre atomes de carbone, de préférence dans des solutions aqueuses diluées des mêmes acides gras.
Lorsqu'il s'agit, suivant une forme d'exécution du procédé suivant l'invention, d'exécuter la cristallisa- tion fractionnée des bases libres, on soumet celles-ci, dès qu'on se trouve en présence du mélange des dites bases libres, à une cristallisation fractionnée dans le méthanol.
On obtient ainsi, tout d'abord, des cristaux de la base la fondant à 111-112 C. Le traitement ultérieur appliqué à la liqueur-mère est exécuté en fonction de sa teneur en isobase Ib. Si la liqueur-mère est sursaturée en isobase
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Ib, on peut simplement opérer une cristallisation, en lais- sant longuement la liqueur-mère au repos à froid de telle sorte qu'on obtient l'isobase Ib fondant à 139-140 C, cette isobase cristallisant à retardement. Si la liqueur-mère n'est pas sursaturée en isobase Ib, il convient de con- centrer la solution.
On peut également transformer l'iso- base Ib restant dans la liqueur-mère après séparation de la base la, en un sel par addition d'acides, tels que l'acide chlorhydrique, le sel obtenu étant isolé de la manière habituelle et purifié complètement par cristalli- sation ou en repassant à la base libre.
Si le mélange affecte la forme d'un mélange de sels, par exemple d'un mélange de chlorhydrates, la sépara- tion s'effectue en mettant le mélange de sels en suspen- sion dans du méthanol, en ajoutant à la suspension obtenue une quantité équimoléculaire d'alcali méthanolique, tel que méthylate sodique, lessive sodique méthanolique ou de préférence, lessive potassique méthanolique, et en essorant ou épuisant le mélange de manière à séparer par cristallisation la base la ainsi que le sel potassique de l'acide employé, qui, dans le cas où on part d'un mélange de chlorhydrates, consiste en chlorure potassique, l'iso- base Ib étant séparée de la liqueur-mère de la manière décrite ci-dessus.
La base la est débarrassée par lavage à l'eau du sel de l'acide, qui s'est séparé avec elle lors de la cristallisation et est complètement purifiée par recristallisation dans du méthanol ou transformation en un sel. L'isobase Ib ou son chlorhydrate est également com- plètement purifiée par recristallisation dans des solvants appropriés.
Si l'isobase Ib se trouve en quantité particu- lièrement importante dans le mélange à séparer et si la proportion d'isobase Ib atteint notamment plus de 60 % environ dudit mélange, on sépare la majeure partie de
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l'isobase Ib, sous forme de chlorhydrate, après dissolution dans du méthanol comme décrit ci-dessus pour la liqueur- mère méthanolique de base la, par addition d'acide chlorhy- drique concentré. Si le mélange des bases se présente sous forme de leurs chlorhydrates, on peut séparer le chlorhydra te de la base la présent dans le mélange par dissolution, en faisant bouillir longuement le mélange avec un peu de méthanol aqueux ou d'eau, une quantité sensiblement équi- valente de l'isobase Ib se dissolvant également et étant, dès lors, séparéedu restant de l'isobase Ib.
Le chlorhy- drate de l'isobase Ib non dissous restant est complètement purifié par recristallisation ou par transformation en la base libre. Quant au mélange de chlorhydrates dissous, il est séparé en ses constituants par la méthode décrite ci- dessus.
On peut également utiliser de l'éthanol comme solvant dans le procédé décrit. Toutefois, il y a lieu d'en employer une quantité sensiblement double de celle que l'on utilise, lorsqu'on se sert de méthanol.
Suivant une autre forme d'exécution du procédé de séparation suivant l'invention, les mélanges, à séparer en leurs constituants, de sels d'acides minéraux ou de bases sont d'abord transformés en sels d'acides gras con- tenant de 2 à 4 atomes de carbone. Ainsi, on peut préparer des sels d'acide acétique, d'acide propionique ou d'acide butyrique. On obtient des sels bien cristallisés qui per- mettent une facile séparation des stéréoisomères par cris- tallisation fractionnée. Comme solvant, on emploie, de préférence, des solutions aqueuses diluées des mêmes acides gras. On peut, toutefois, se servir également d'autres solvants, tels que le méthanol.
Les procédés décrits, en particulier celui effec- tuant la séparation des stéréoisomères en passant par les @
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bases libres, se caractérisent par une simplicité particu- lière dtexécution et permettent d'obtenir les isomères à un degré élevé de pureté.
EXEMPLES
1 ) 20,0 gr. d'un mélange à parties égales de la base la et de l'isobase Ib sont dissous à chaud dans 20 ce de méthanol. La solution obtenue est ensemencée, après re- froidissement, au moyen d'un cristal de la base la. Après un repos de trois heures à température ambiante 9,2 gr. de la base la fondant à 108-111 C ont cristallisé. Ces 9,2 gr. représentent, après séchage à 70 C, de façon à éliminer une molécule de méthanol de cristallisation, 92% de la quantité de base la contenue dans le mélange de départ. La liqueur-mère est, éventuellement après concentration et séparation d'une petite quantité supplémentaire de base la, ensemencée au moyen d'un cristal d' sobase Ib.
Après 12 heures de repos à température ambiante, on sépare, par essorage,de la solution 5,1 gr. de cristaux de l'isobase Ib fondant à 138-139 C (rendement 51% de la quantité d'iso- base Ib présente dans le mélange de départ). On peut récu- pérer le restant de ltisobase Ib de la liqueur-mère, en acidifiant celle-ci au moyen diacide chlorhydrique concen- tré, de manière à obtenir le chlorhydrate de ladite isobase Ib.
Il est, toutefois, plus simple d'acidifier la liqueur-mère de la base la directement au moyen d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention de l'acidité au rouge-Congo et de séparer de la liqueur-mère par esso- rage, après deux heures de repos, une quantité s'élevant à 8,4 gr. (76% de la quantité de départ) de chlorhydrate cristallisé de l'isobase Ib, fondant à 218-221 C. Par re- cristallisation dans de l'eau, le chlorhydrate est purifié, jusqutà un point de fusion constant de 223-224 C. L'isobase Ib libre précipitée au moyen d'ammoniaque fond 139-140 C.
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La liqueur-mère finale est, dans tous les cas, évaporée sous vide, après acidification au moyen d'acide chlorhydrique. Le mélange de chlorhydrates restant est recueilli dans de l'acétone et soumis à une nouvelle sépa- ration. De cette manière, il est possible d'exécuter une séparation pratiquement quantitative.
2 )42,0 gr. d'un mélange de chlorhydrates de la base la et de l'ïsobase Ib, tel qu'on l'obtient, par exem- ple,par hydrogénation de 1-(p-oxyphényl)-2-amino-propanol- (1) en présence de henzylacétone, par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, par évaporation et par ébullition prolongée avec de l'acétone, sont chauffés à l'ébullition, sous reflux, pendant une courte période avec 75 cc de les- sive potassique méthanolique 1,7 normale. Après refroidis- sement, on ensemence à l'aide d'un cristal de la base la.
Après un repos de 4 heures à température ambiante, les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'aide de 15 ce de méthanol, malaxés avec de l'eau pour éliminer le chlorure potassique qui s'est formé, essorés, lavés à l'eau et séchés à 70 C. On obtient ainsi 14,6 gr. (39% du mélange) de base la fondant à 109-111 C. Par recristallisation de cette base dans le méthanol, on arrive à un point de fusion constant de 111-112 C.
La liqueur-mère méthanolique est soit, comme dans l'exemple 1, concentrée à l'effet de séparer l'isobase Ib, soit acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de l'isobase Ib, obtenu par cristallisation après 2 heures,est essoré. On obtient 14,8 gr (35% du mé- lange) de chlorhydrate de l'isobase fondant à 218-221 C.
Par recristallisation de ce chlorhydrate dans l'eau, on arrive à un point de fusion constant de 223-224 C.
La liqueur-mère finale est évaporée sous vide.
Le résidu est porté à l'ébullition avec de l'acétone et le
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mélange de chlorhydrates ainsi obtenu (7,2 gr - 17 % du mélange) et fondant à 208-210 C est soumis à un nouveau traitement de séparation.
3 )20,0 gr. d'un mélange des chlorhydrates de la base la et de l'isobase Ib, qui a été obtenu comme dans l'exemple 2, sont portés à l'ébullition avec 21 cc de les- sive potassique méthanolique 2,9 normale et la solution obtenue est ensemencée, après refroidissement,au moyen d'un cristal de base la. On continue le traitement comme dans l'exemple 2. En opérant comme il vient d'être dit, c'est-à-dire à concentration sensiblement plus élevée, on obtient 7,9 gr. de base la (44% du mélange) fondant à 108-111 C, 7,6 gr. de chlorhydrate de l'isobase Ib (38% du mélange) fondant à 218-221 C et 2,15 gr. de résidu (11% du mélange) constitué par un mélange des chlorhydrates. Les trois fractions sont traitées comme dans l'exemple 2, de manière à obtenir des composés purs.
4 )4 parties d'un mélange de chlorhydrates con- sistant en 75 % de chlorhydrate de l'isoboase Ib et en 25 % de chlorhydrate de la base la, sont chauffées à l'ébulli- tion sous reflux avec 20 parties de méthanol à 85 %. Après repos pendant plusieurs heures à température ambiante, on essore les cristaux formés. On obtient de la sorte 82 % de la quantité primitive de chlorhydrate de l'isobase Ib fon- dant à 222-223 C, ce chlorhydrate étant déjà pratiquement sous forme pure. La liqueur-mère est évaporée sous vide et le résidu consistant en un mélange de chlorhydrates est séparé en ses constituants de la manière indiquée dans l'exemple 2.
5 )1 partie d'un mélange de chlorhydrates consis- tant en 85 % de chlorhydrate de l'isobase Ib et en 15 % de chlorhydrate de la base la est chauffés au bain-marie bouil- lant, pendant un quart-heure, avec deux parties d'eau. On
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essore les produits non dissous à chaud et on lave le ré- sidu avec 0,5 partie d'eau chaude. Le résidu contient 90% de la quantité originelle de chlorhydrate pratiquement pur de l'isobase Ib, fondant à 222-223 C. Quant à la liqueur- mère, elle fournit,par évaporation complète, un mélange de chlorhydrates, qui sont séparés de la manière indiquée dans l'exemple 2.
6 )20,0 gr. d'un mélange sensiblement à parties égales de la base la et de l'isobase Ib sont soumis à une séparation, de la manière indiquée dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de 20 cc de méthanol, on utilise 45 ce d'éthanol. Les rendements en base la et en chlorhydrate de l'isobase Ib sont pratiquement les mêmes que ceux obtenus dans l'exemple 1 en employant 45 ce de méthanol. Les points de fusion sont seulement légèrement inférieurs à ceux des produits obtenus dans ledit exemple 1.
7 )23,0 gr. de chlorhydrates d'un mélange de la base la et de l'isobase Ib, lequel mélange ne peut plus être séparé en' ses constituants par cristallisation, sont transformés en les bases libres correspondantes, par dis- solution dans de l'eau chaude, précipitation au moyen de carbonate potassique, agitation avec du chlor oforme et évaporation de ce dernier. Le résidu est dissous à chaud dans un peu d'acide acétique glacial. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu cristallisé est malaxé avec de l'éther ou du benzène, essoré, lavé et séché.
On obtient 19,4 gr. d'acétate brut fondant à 181- 1$5 C. Par cristallisation fractionnée du mélange d'acéta- tes dans de l'acide acétique N/10,de préférence en trian- gle, on obtient 7,0 gr. d'un acétate pur,stériquement homogène et fondant à 195-199 C et 6,4 gr d'acétate d'un stéréoisomère fondant à 184-189 C soit en tout 70 % du mélange d'acétates originel. Le restant est obtenu par
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évaporation des liqueurs-mères et est, de préférence, sou- mis à une nouvelle séparation. La séparation peut égale- ment se faire par cristallisation fractionnée dans l'eau ou dans de l'acide acétique quelque peu plus concentré, de préférence jusqu'à une concentration de 2 N, ou encore, bien que plus difficilement, dans du méthanol.
A partir; de l'acétate fondant à 195-199 C, qui est le plus difficilement soluble et le plus facilement cristallisable, on obtient au moyen de carbonate potassi- que une base cristallisée, qui fond, après recristallisa- tion dans le méthanol, à 139-140 C (Isobase Ib). A partir de l'acétate fondant à 184-189 C on obtient, de manière analogue, une base (la) fondant à 110-111 C. Les chlorhy- drates de ces deux bases fondent à 223-224 C. Ils donnent, il est vrai, l'un avec l'autre, un abaissement du point de fusion, mais se laissent, ainsi qu'on l'a déjà dit, aussi peu séparer, par cristallisation dans les solvants ordinaires, que les bromhydrates.
$ )Comme décrit dans l'exemple précédent pour les acétates, on peut également séparer le mélange des deux propionates isomères, qui fond à 170-173 C, par cris- tallisation fractionnée dans de l'acide propionique N/10.
On obtient finalement, d'une part, un propionate homogène de point de fusion constant égal à 187-188 C, qui est le plus difficilement soluble et les plus rapide à cristalli- ser et qui constitue le propionate de l'isobase Ib fondant à 139-140 C,et, d'autre part, le propionate stéréoisomère de point de fusion constant égal à 175-177 C, qui corres- pond à la base la fondant à 110-111 C.
9 )Le mélange de butyrates stéréoisomères, qui, à l'état brut, fond à 155-157 C et est obtenu de la même façon que le mélange d'acétates de l'exemple 7, se laisse également séparer en ses constituants par cristallisation fractionnée dans de l'acide butyrique N/10 ou dans du
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méthanol. On obtient, d'une part, un butyrate de l'isobase Ib fondant à 139-140 C, qui est le plus difficilement soluble et le plus rapide à cristalliser,et, d'autre part, un butyrate stéréoisomère de la base la fondant à 110-111 , qui est le plus facilement soluble. Le premier butyrate fond à 178-180 C (constant) et le second à 16$-169 C.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour isoler un 1-(p-oxyphényl)-2-
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(alpha-méthyl-gamma-phényl-propylamino)-propanol(1) fon- dant à 111-112 C (base la) et son stéréoisomère fondant à 139-140 C (Isobase Ib) de leurs mélanges par cristallisa- tion fractionnée, caractérisé en ce que les bases libres ou les bases mises en liberté de leurs sels sont cristal- lisés dans des alcools inférieurs, de préférence le métha- nol, tandis que les sels des bases avec des acides gras contenant de 2 à 4 atomes de carbone sont cristallisés dans des solutions aqueuses diluées des mêmes acides gras.