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Fabrication de chromones substituées.
L'invention concerne la fabrication de chromones substituées et comprend la fabrication de furo- et de dihydrofuro- chromones ayant respectivement les formules générales (IV) et (V), à partir d'hydroxycoumaranes et acétoxycoumaranes ayant respectivement les formules générales (I) et (la).
Dans ces formules, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alkoxy, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkoxy, et R3 repré- sente un groupe alkyle ou aralkyle, par la série de réactions représentée ci-après; @
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On sait que des furochromones existent dans la nature; ainsi, SPAETH et GRUBER (Berichte, 1938, 71, 106; 1941, 74, 1492); parmi d'autres, ont séparé des fruits de Ammi visnaga Linn, deux principes actifs, connus sous les noms de khelline et visnagine, auxquels ils donnent les structures (V, R1 = R2 = OCH3, R3 = CH3) et (V, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH3) respectivement.
La khelline donne par hydrolyse une cétone, la khellinone (VI, R1 = R2 = OCH3) qu'on peut retransformer en khelline.
Des extraits de fruits de Ammi visnaga ont été utilisés par la population égyptienne depuis l'antiquité comme antispasmo- dique dans les coliques rénales et les spasmes utérins, tandis que ANREP, BARSOUM, KENAVY & MISRAHY (Lancet, 1947, I, 557) et AYAD (Lancet, 1948, 1, 305) montrent que la khelline est un vasodila- teur coronaire potentiel et a une valeur considérable pour le traitement de l'angina pectoris" et de l'asthme.
Au point de vue du procédé de préparation, la sépara- tion de ces produits et de produits analogues de l'Ammi visnaga offre l'inconvénient que les rendements sont faibles, de l'ordre de 0,4% dans le cas de la khelline et beaucoup plus bas dans le cas de la visnagine, que bien que la plante croisse abondamment en Egypte, la récolte des fruits est saisonnière, et, par consé- quent la production des fruits est périodique ; outre, les fruits sont difficiles à distinguer'de ceux de l'Ammimanjus Linn dont on sépare d'autres produits (FAHMY & ABY-SHADY, Quarterly Journal of Pharmacy & Pharmacology, 1947, 20, 281). Ces autres produits sont cependant des furocoumarines (FAHMY & ABU-SHADY, ibid. 21, 499).
La présente invention évite ces inconvénients en créant un procédé synthétique pour la production de composés ayant les formules générales (IV) et (V) en partant de matières premières bien connues.
Suivant la présente invention, les matières de départ
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sont des coumaranes substituées ayant les formules générales (I) et (la), dans lesquelles R1 et R2 ont les significations données plus haut. Une de ces substances, la 6-hydroxycoumarane (I, R1 = R2 = H) a été préparée antérieureaent (SONN & PATSCHKE, Berichte, 1925, 58, 96 ; SPAETH, MANJUNATH, PAILER & JOIS, ibid.
1936, 69, 1087) mais on décrit ici pour la première fois le dé- rivé 4:7-diméthoxy (I, R1 = R2 = OCH3). On le prépare comme il est décrit plus loin après méthylation par du sulfate de di- méthyle du l:4-dihydroxy-2:6-dibenzyloxybenzène obtenu antérieure- ment par BAKER, NODZU & ROBINSON (J, chem. Soc. 1924, 74). Les groupes l:4-diméthoxy de ce produit deviennent éventuellement les substituants 5:8 de (IV) et (V), et il est évident qu'on peut in- troduire d'autres groupes alkoxy à ce moment en utilisant d'au- tres agents d'alkylation. Un exemple consiste dans la prépa- ration de l:4-diéthoxy-2:6-dibenzyloxybenzène en utilisant du sulfate diéthylique.
En appliquant la réaction de GATTERMANN modifiée (ADAMS & LEVINE, J. Amer.chem. Soc. 1923, 45, 2373),
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le l:4-diBiéthoxy-2:6-dibenzyloxybenzène donne directement le 2:4-dihydroxy-3:6-diméthoxybenzaldéhyde, qu'on transforme en 3:6-diméthoxy-5-benyloxy-2-fortylphénoxyacétate de méthyle en passant par le 2-hydroxy-3:6-diméthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde.
On cyclise l'acide correspondant en 4:7-diméthoxy-6-benzyloxy- coumarone et réduit celui-ci en 6-hydroxy-4:7-diméthoxycoumarane cherché.
Pour exécuter le procédé de l'invention, on utilise la série de la 6-hydroxycoumarane.
Section A.-
Des 6-hydroxycoumaranes du type (I) donnent facilement des cétones du type (II) lorsqu'on fait passer de l'acide chlorhy- drique dans leurs solutions éthérées contenant du chlorure de zinc et de l'acétonitrile. Les iminochlorhydrates intermédiaires sont très résistants à l'hydrolyse par l'eau, mais le reflux avec de l'acide sulfurique 2N donne les cétones avec de bons rendements.
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La réaction est connue sous le nom de réaction de HOESCH et constitue un procédé général de préparation de cétones phénoli- ques (voir FIESER & FIESER, Organic Chemistry, p. 710, D. C. HEATH & Co., 1944). On peut préparer des cétones du type (il) également par une autre réaction générale, qui consiste à faire réagir des hydroxycoumaranes du type (I) avec un agent d'acétylation en présence d'un agent de condensation (voir FIESER & FIESER, loc. cit. p. 539-542). Un exemple comprend la formation de 6-hydroxy- 5-acétylcoumarane en faisant réagir la 6-hydroxycoumarane avec le chlorure d'acétyle dans du tétrachlorure de carbone en utili- sant du chlorure d'aluminium comme agent de condensation.
On peut également préparer des o-hydroxy cétones du type (il) par une autre méthode connue, c'est-à-dire par la réaction de FRIES (voir ADAMS, Oeganic Reactions, Vol. 1. p. 342, WILEY & SONS, Inc. 1942) et citer comme exemple la transformation de 6-acétoxy- coumarane , un dérivé simple de 6-hydroxycoumarane, en 6-hydroxy- 5-acétylcoumarane par réaction avec le chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène.
Suivant la présente invention, on prépare des composés ayant la forraile générale (V) à partir des cétones (il) de deux manières différentes. Dans un procédé de synthèse, on transforme les cétones (II) par une condensation de CLAISEN en ,3-dicétones (III) par réaction avec un ester d'un acide carboxylique de for- mule générale R3CO2H dans laquelle R3 a la signification donnée plus haut.
Ceci représente également une réaction générale pour transformer des monocétones en ss -dicétones (voir ALLOTT, RICHTER'S "Organic Chemistry".Vol. 1, p. 402, ELSEVIER, Amsterdam, 1934; HICKENBOTTOM, "Reactions of organic Compounds", p. 239-241, LONGMANS GREEN & Co., 1941; HEILBRON, HEY & LOWE Journal of the Chemical Society, 1934, 1311).
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Section B.-
On effectue la condensation en présence ou en l'absence d'un solvant, l'agent de condensation étant du sodium métallique ou un alkoxyde de sodium. Quand l'ester est modérément volatil, il est avantageux d'utiliser un excès de solvant, et d'ajouter la solution de la cétone à du sodium en poudre. Il est évident que le radical R3 de l'ester devient éventuellement le substituant R3 du noyau de gamma-pyrone de (IV) et (V) et ce procédé repré- sente un autre aspect de l'invention puisque le choix de l'ester décide de la nature de ce substituant.
Section C.-
Si on applique des procédés de cyclo-déshydratation connus pour forner des chromones, par exemple un reflux de courte durée avec de l'acide sulfurique dans l'alcool ou de l'acide chlorhydrique dans l'alcool, ou en faisant passer de l'acide chlorhydrique à travers leurs solutions dans l'éther, les -dicétones (III) sont facilement transformées en dihydrofuro- chromones (IV) (voir MEYER & JACOBSON, "Lehrbuch der organischen Chemie", 1920, Vol. II, Part III, p. 728; HEILBRON, HEY & LOWE, loc. cit.)..
Section D.-
Par application d'un procédé de déshydrogènation tel que décrit plus loin, les dihydrofurochromones (IV) peuvent être transformées en furochromones (V).
Dans le second procédé de synthèse, quand on a introduit le groupe acyle dans la série de la 6-hydroxycoumarane, il n'est plus nécessaire de poursuivre la synthèse dans cette série ; lieu de cela, on peut déshydrogéner les composés de coumarane (II) en composés de la série de coumarone (VI) qu'on peut alors condenser avec l'ester de l'acide carboxylique R3CO2H pour donner (VII), puis traiter par cyclo-déshydratation pour donner les furochromones (V).
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La déshydrogénation de chacune des séries dihydro (II & IV) peut s'effectuer facilement par vaporisation à de basses pressions et passage des vapeurs sur un catalyseur de déshydrogé- nation, par exemple du palladium ou du platine déposé sur un sup- port inerte tel que le charbon de bois ou l'asbeste, à une tempé- rature comprise de préférence entre 1000 et 300 C et condensation et obtention des produits déshydrogénés (V) et (VI) sur une sur- face refroidie.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les furochromones, dihydrofurochromones et produits intermédiaires obtenus par le procédé de l'invention sont nou- veaux. Les furochromones et dihydrofurochromones sont des vasodilateurs coronaires, ont une activité spasmolytique et peu- vent être employés pour le traitement des angines et de l'asthme.
SECTION A.
Exemple 1.-
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6-Hydroxy-1,,?-diméthoxy-5-âcétlrlcoutarane: On sature par de l'acide chlorhydrique sec un mélange bien remué de 7,5 grs de 6-hydroxy-4:7-diméthoxycoumarane, 15 grs de chlorure de zinc anhydre et 7 grs d'acétonitrile dans 150 cm3 d'éther anhydre, en refroidissant au moyen de glace, et on laisse reposer pendant 3 jours. On filtre le produit solide, on le dissout dans 10 cm? d'eau et l'imino chlorhydrate cristallise alors rapidement. On filtre ce produit, on le dissout dans l'acide sulfurique dilué (50 cm3 2N) et on reflue la solution pendant une heure. Après refroidissement, on extrait le mélange par de l'éther ou de l'acétate d'éthyle, et on élimine le solvant du produit séché.
On obtient 5,0 grs de 6-hydroxy-4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarane qui cristallise à partir de méthanol en prismes jaune pâle fon- dant à 105 C.
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On trouve : C, 60,3%; H, 5,9% - la formule C12H1405 correspond à C, 60,5%, H, 5.9%
On prépare la substance de départ de cet exemple par la série de réactions suivantes:
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1:4-diméthoxy-2:6-diben.yeyloxrbenène:- On méthyle du 1:h-dihydrox 2:6-dibenzyloxybenzène comme décrit par BAKER, NODZU & ROBINSON (Loc. cit.) ou en remplaçant le sulfate éthylique par du sulfate méthylique dans la préparation suivante du composé diéthoxy.
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1:4-diÉthoxY-2:6-dibenlbenène:- On ajoute 2,7 grs de l:l- dihydroxy-2:6-dibenzyloxybenzène à de l'éthanol contenant de l'éthoxyde de sodium (à partir de 20 cm3 d'éthanol et 0,4 gr de sodium) et on introduit immédiatement 2,7 grs de sulfate diéthyli- que.
On reflue la solution pendant deux heures, et on obtient 2,2 grs du produit par refroidissement et addition de 50 cm3 d'eau. Après cristallisation à partir d'éthanol, on obtient du
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l:4-diéthoxy-2:6-dibenzylo:3cybenzène sous forme d'aiguilles fon- dant à 102-103aC. On trouve C, 76,2%; H, 6,7%; la formule C2H260 correspond à 76,2% C et 6,9% H.
2:b.-dihydroxy-3:6-diréthoxrbenaldéhyde:- On remue rapidement un mélange refroidi par de la glace de 20 grs de l:4-diEéthoxy- 2:6-dibenzyloxybenzène, 35 grs de cyanure de zinc et 250 cm3 d'éther anhydre et on le sature par de l'acide chlorhydrique sec.
On laisse reposer le mélange pendant 15 heures et on décante la couche éthérée de l'huile résiduelle, qu'on décompose ensuite par une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium (environ 300 cm3 à 10%) pour laisser une solution qui est juste acide au papier Rouge Congo, qu'on chauffe à lOOC pendant 1 heure. On refroidit, recueille le produit et acidifie. On obtient 9,0 grs de 2:4- dihydroxy-3:6-diméthoxybenzaldéhyde sous forme d'aiguilles dorées, fondant à 198 C, après cristallisation à partir de méthanol.
On
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trouve 54,7% C et 5,0% H; la formule C9"1005 correspondant à 51r,5j C et 5,1% H.
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2-rraroy-3:6-di:éthoxy-l-benvloxybenaldéhvde:- On remue et reflue pendant deux heures un mélange de 6,9 grs de 2:4-dihydrc- 3:6-diméthoxybenzaldéhyde, 11 grs de carbonate de potassium anhy- dre, et 5,7 grs de bromure de benzyle dans 50 cm3 d'acétone. On
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distille l'acétone et on traite le résidu par 100 cm3d',au,re- cueille le produit solide, on le dissout dans de l'hydroxyde de sodium 2N, on extrait d'abord la solution alcaline par l'éther et acidifie la solution alcaline filtrée.
On obtient 6,4 grs de 2-hydroxy-3:6-diméthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde qui cristallise à partir de méthanol en aiguilles incolores fondant à 122C. On trouve 66,8% C ; 5,6% H ; la formule C16H1605 correspond à 66,7% C et 5,6% H.
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Acide 3:6-diméthoM-5-benz-vloM-2-formyl-phénoxyacétique-.- On reflue et remue pendant 8 heures un mélange de 10,4 grs de 2-hydroxy-3:6-diméthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde, 18 grs de carbonate de potassium anhydre et 7,0 grs de bromoacétate de méthyle dans 150 CE? d'acétone. On filtre la matière inorganique et lave au moyen d'un peu d'acétone, et on évapore à sec le filtrat et les eaux de lavage. On fait cristalliser le résidu, qui est une huile qui se solidifie rapidement, à partir de ben- zène en ajoutant de l'éther de pétrole bouillant à 60-80 C pour obtenir 10,1 grs de 3:6-diméthoxy-5-benEyloxy-2-formylphénoxy- acétate de méthyle fondant à 103 C. On trouve 63,6% C et 5,7% H.
La formule C19H2007 correspond à 63,3% C et 5,6% H.
On dissout 10 grs de l'ester dans 40 cet de méthanol et on ajoute 40 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe la solution pendant 20 minutes au bain-marie, refroidit et acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient 9,7 grs d'acide 3:6-diméthoxy-5-benzyloxy-2-formyl phénoxyacétique qui cristallise à partir d'éthanol aqueux en longues aiguilles incolores, fon- dant à 150-151 C. On trouve 62,3% C et 5,2% H.
La formule
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C18Hl8o7 correspond à 62,4% C et 5,2% H.
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k:7-diméthoxy-6-benzyloxycoumarone:- On dissout 9,7 grs d'acide 3:6-diméthoxy-5-benzyloxy-2-formylphénoxyacétique et 15 grs d'acétate de sodium anhydre dans 100 cm3 d'anhydride acétique, et reflue la solution pendant 1 heure ; onrefroidit,verse la solution dans 500 cm3 d'eau et laisse reposer 15 heures. On sépare le produit par de l'éther, on lave la couche éthérée par une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle soit exempte d'acide, on sèche et sépare le solvant.
Par fractionne-
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ment, on obtient 6,7 grs de 4:7-diméthoxy-6-benzyloxycoumarone., qui bout à 170-175 C sous 1 mm, et se solidifie en un solide cristallin fondant à 47 C On trouve 71,8% C et 5,5% H ; la
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formule C17H1604 correspond à 71,8% C et 5,7% H. 6-hydroM-A:7-diméthoxycourLarane:- On remue dans de l'hydro- gène à la température ordinaire et sous une pression de 5 atmos- phères, 6,7 grs de 4:7-diméthoxy-6-benzyloxycoumarone dans 100 cm3 de méthanol contenant un catalyseur de palladium-charbon de bois (10%, 4 gr); la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On filtre le catalyseur, on sépare le solvant et distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 4,4 grs de distillat incolore qui se solidifie rapidement en prismes.
La
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6-hydrot-.:?-diéthoxycourrarane sublime à 100 C sous 10-3 mm, et fond à 114 C. Elle cristallise à partir de méthanol aqueux.
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On trouve 60,7% C, 6,2% H. La formule ClOH1204 correspond à 61,2% C et 6,2% H.
Exemple 2.-
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6-hydroxy-5-acétylcoumarane: - On applique le procédé de l'exem- ple 1, Section A excepté qu'on utilise 7,5 grs de 6-hydroxy- coumarane au lieu de 6-hydroxy-J:?-di.réthoxycoumarane. On ob- tient 6,8 grs de 6-hydroxy-5-acétylcoumarane qui cristallise à partir de méthanol en aiguilles jaune pâle fondant à 107 C On trouve 66,8% C et 5,5% H. La formule C10H10O3 correspond à 67,4% C et 5,7% H.
@
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La substance de départ de cet exemple est décrite par
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SONN & PATSCHKE (loc.cit, et aussi par SPAETH, MANJUNATH, PAILET & JOIS (loc. cit.); mais dans le présent procédé, on la prépare à partir de résorcylaldéhyde en appliquant les réactions décrites
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plus haut pour la préparation de 6-hydroay-4:7-diméthoxycoumarane.
La monobenzylation de résorcylaldéhyde par le bromure de benzyle, ou mieux, par l'iodure de benzyle, donne des rendements d'au moins 50% de 2-hydroxy-4-benzyloxybenzaldéhyde et représente un perfec- tionnement considérable du procédé de REICHSTEINet consorts (Helv.chim.Acta 1935, 18, 816).
EXEMPLE 3 . -
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6-hvdoXY5-aétYlcoumarane:, On ajoute 13,75 grs de chlorure d' acétyle pendant 15 minutes à une suspension remuée et refroidie par de la glace de 23,4 grs de chlorure d'aluminium en poudre dans 100 cm3 de tétrachlorure de carbone sec. On ajoute lentement 20,4 grs de 6-hydroxycoumarane à environ 5 C et on remue le mélange pendant une heure encore et laisse reposer pendant environ 15 heu- res. On remue ensuite le mélange dans un mélange de glace et d'a- cide chlorhydrique. On lave la couche de tétrachlorure de carbone au moyen d'eau puis d'une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium et on sèche.
On sépare le solvant par distillation et on pro- duit une huile verdâtre, qui, par distillation à la vapeur d'eau et cristallisation du solide à partir d'éthanol ou de pétrole lé- ger (point d'ébullition 80-100 C) donne des aiguilles incolores qui n'abaissent pas le point de fusion de la 6-hydroxy-5-acétylcou- marane telle qu'on l'obtient plus haut.
EXEMPLE 4.-
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6-,v¯,droxv-5-acétrlcoumarane: On ajoute 5,5 grs de chlorure d'alu- minium en quatre portions différentes à une solution de 6 grs de 6-acétoxycoumarane dans 30 cm3 de nitrobenzène sec. La tempéra- ture montée à environ 45 C et on chauffe le mélange à 60 C pendant 30 minutes. On le refroidit ensuite et le verse sur un excès de
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glace et d'acide chlorhydrique dilué. On extrait le tout par 1' éther, on lave la couche éthérée par de l'acide chlorhydrique di- lué puis par de l'eau et extrait par de l'hydroxyde de sodium di- lué. On acidifie la couche alcaline et on cristallise le solide obtenu à partir d'éthanol. On obtient la 6-hydroxy-5-acétylcouma-
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rane, fondant à 167-8 C, avec un rendement de 67%.
SECTION B
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EXEMPLE 1.- 6- dro : -dim'th - J.tcét..Q..b.Q..t.Yry],.coumarane: On ajoute 2 grs de 6-Hydrogy-4:?-diméthyl-5-acétylcoumarane dans 5 cm3 d'a- cétate d'éthyle à 0,8 grs de sodium, réduit au préalable en poudre dans du xylène et séparé par décantation. Lorsque la réaction ini- tiale a eu lieu, on chauffe le mélange pendant 2 heures au bain- marie. On distille l'excès d'acétate d'éthyle dans le vide et dé- compose le résidu par 15 cm3 d'acide acétique dilué. Après refroi- dissement à 0 C, on recueille 1,85 grs de produit qu'on lave avec un peu d'éther pour séparer l'acétoacétate d'éthyle. On obtient
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la 6-hydrocy 4:?-diméthoxy-5- -cétobutyrylcoumarane, qui cris- tallise à partir d'éthanol très dilué sous forme de prismes inco-
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lores, fondant à l16-117 C. On trouve 60,4% C, 5,7% H.
La formule C14Hl6O6 correspond à 60% C et 5,7% H.
EXEMPLE 2 . - 6-hydroxy-5- -cétobutyrylcoumarane; On applique le procédé de l'exemple 1, Section B, en utilisant 2 grs de 6-hydroxy-5-acétyl- coumarane et on obtient 1,7 grs de 6-hydroxy-5-/ -cétobutyrylcou- marane après lavage à l'éther contenant un peu d'éther de pétrole (bouillant à 40-60 C). On le cristallise à partir de méthanol et on obtient des prismes incolores fondant à 143 C. On trouve 65,2% C
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et 5,5% H; la formule C12H1z04 correspond à 65,5% C et 5,5% H.
EXEMPLE 3.- 6-hvdro - e-tg-b-uicoumarona... Lorsqu'on emploie 2 grs de 6T-hydroxy-5-acétylcoumarone et qu'on applique le procédé de l'exem-
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pie 1, Section B, on obtient 1,7 grs de 6-hydroxy-5- fi cétobuty- rylcoumarone, qui cristallise à partir de méthanol sous forme de prismes incolores, fondant à 136-137 C. On trouve 66,0% C et 4,85% H; la formule C12H10O4 correspond à 66,1% C et 4,6% H.
EXEMPLE 4.-
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6-hYdroxv-5-¯-cétovalé.çoumarane: Si on applique le procédé de l'exemple 1 Section B, à 9 grs de 6-hydroxy-5-acétylcoumarane, 4,6 grs de sodium et 60 cm3 de propionate d'éthyle, on obtient 7,3 grs de 6-hydroxy-5- ss -cétovalérylcoumarane sous forme de prismes fondant à 123 , à partir de méthanol. On trouve 66,9% C et 5,7% H; la formule C13H1404 correspond à 66,7% C et 5,9% H.
EXEMPLE 5.-
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6-h.vdroxv-5- -cétocaarovlcoumarane: Si on remplace le propiona- te d'éthyle de l'exemple 4 Section B par 60 cm3 de n-butyrate d' éthyle, on obtient 5,7 grs de 6-hydroxy-5- -cétocaproylcoumarane sous forme de prismes fondant à 119 C, à partir de méthanol. On
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trouve 68.4% C, 605% H. La formule C14H1604 correspond à 678% C et 6,45% H.
SECTION C EXEMPLE 1.-
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8-dimétho -2 méth 1-2': '-di drofuro ': ': : chromone:.: On reflue pendant 10 minutes 1,8 grs de 6-hydroxy-4:?-diméthoxy-5- - cétobutyrylcoumarane dans 15 cm3 d'éthanol saturé d'acide chlorhy- drique sec, et on distille ensuite le solvant dans le vide. On a- joute de l'eau et recueille le produit formé. On obtient ainsi 1,4 grs de 5:8-diméthoxy-2-méthyl-2':3':-dihydrofuro(4':5':6:7) chro- mone qui cristallise à partir d'alcool méthylique aqueux en ai-
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guilles fondant à 150-151"C. On trouve 64,0ô C; 5,4% H; la formule C14H1405 correspond à 64,1% C, 5,4% H .
EXEMPLE 2.-
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?-méthyl-2' ;3' :-, ': ':6:? chromone: (a) On reflue doucement pendant 30 minutes 1,0 gr. de 6-hydroxy-5- ss -cétobuty-
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rylcoumarane dans 10 cm3 d'acide sulfurique éthanolique à 10% en poids, et pendant ce temps, la solution devient tout-à-fait rose.
On ajoute un volume égal d'eau et refroidit, on filtre et on lave le produit rose avec un peu de méthanol aqueux. La cristallisation
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à partir d'éthanol donne 0,7 gr de 2 méthyl-2':3':dihydrofuro- (4':5':6:7)chromone sous forme d'aiguilles légèrement roses, fon- dant à 167 C. On trouve 71,2% C et 5,0% H. La formule C12H10O3 cor- respond à 71,2% C et 5,0% H.
(b) On chauffe doucement sous reflux pendant 15 minutes 10 grs de 6-hydroXY-5- ss -cétobutyrylcoumarane dans 40 cm3 d'acide acétique glacial contenant 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On sépa- re le solvant par distillation sous pression réduite et cristalli- se le résidu à partir d'éthanol. On obtient ainsi 8,3 grs de 2-mé-
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thyl-2':3'-dihydrofuro(4':5':6:?)chromone sous forme de prismes incolores, fondant à 166-167 C.
EXEMPLE 3.-
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2-méthvl às:5e-:6:2)chromone: En appliquant le procédé de l'exem- ple 2 (a) Section C, sur 1 gr de 6-hydroxy-5- / -cétobutyrylcouma- rone, on obtient 0,7 grs de 2-méthylfuro (4':5':6:7)chromone sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 185-186 C. On trouve 71,9%
EMI14.4
C et 4,1% H; la formule C12Hg03 correspond à 72,0% C et 4.0% H.
EXEMPLE 4.- 2-é -2': 3 ' -dihydrof ur.o Ci. ' : 5 '¯:¯6:i7,)l chromone t En appliquant le pro- cédé de l'exemple 2 (b) Section C à 1a6-hydroxy-5- -cétovalé- rylcoumarane, on obtient la 2-éthyl-2':3'-dihydrofuro (4':5':6:7) chromone sous forme de prismes à partir de l'éthanol, fondant à 124-125 C. On trouve 72,3% C et 5,6% H; la formule C13H1203 corres- pond à 72,2% C et 5,6% H.
EXEMPLE 5.-
EMI14.5
-n-nro 1-2': '-dih drofuro ': ': :? chromone: En appliquant le procédé de l'exemple 2 (b) Section C à la 6-hydroxy-5- d -cétoca- proylcoumarane, on obtient la 2-n-propyl-2':3'-dihydrofuro(4':5':6:r, chromone sous forme d'aiguilles, qui fondent à 103 C à partir de
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l'éthanol. On trouve 73% C, 6,0% H ; la formule C14H14O3 correspond à 73% C et 6.1% H.
SECTION D
Pour effectuer la déshydrogénation, on peut vaporiser les substances par chauffage dans un bain d'air sous pression réduite, passage des vapeurs sur un catalyseur de déshydrogénation mainte- nu à une température appropriée, de préférence entre 100 et 300 C par chauffage extérieur, et condensation sur une surface froide.
EXEMPLE 1. - Khellinone. -
EMI15.1
6-bZdrgM=4:7-dïméthoM-5-acéIZleoumarone: On sublime 1 gr de 6-hydroxy-4:?-diméthoxy-5-acétylcownarane par chauffage à 150 C sous une pression de 10-4mm à travers une colonne de 30 cm de palladium-norit (0,7 gr ; 30%) sur 1,5 gr de laine de verre, main- tenue à 150 C. On obtient 0,9 gr de produit recueilli sur un doigt froid pendant 8-10 heures ; fond à 84-87 C. On répète la subli- mation à travers un catalyseur frais, et le produit obtenu (0,8 gr) fond à 87-90 C. La cristallisation à partir de méthanol donne la
EMI15.2
6-hydroxy-4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarone, fondant à 99-100 C. On trouve 61,1; C et 53% H. Le calcul sur la formule Cl2Hl2o5 donne 61% C et 5, 1% H.
EXEMPLE 2.-
EMI15.3
6-h¯vdro-5-acétrlcoumarone: On applique la procédé de l'exemple 1, Section D à 1 gr. de 6-hydroxy-5-acétylcoumarane, mais en vapo- risant à 100-110 C. Dans cet exemple, la vaporisation et la déshy- drogénation s'accompagnent d'une augmentation marquée de la pres- sion depuis environ 10-4 à 10-3 mm. Après environ 2 heures, on ré- tablit la pression d'origine et on enlève le produit de la surfa- ce de récolte froide. On obtient par cristallisation à partir de méthanol la 6-hydroxy-5-acétylcoumarone sous forme d'aiguilles jau
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ne pâle, fondant à 91-92 C, et à 95-96 C à la suite d'une nouvel-
EMI16.1
le cristallisation. On trouve 68.2% Ce 418% H.
La formule ClOH803 correspond à 68,2% C et 4,6% H.
EXEMPLE 3.-
EMI16.2
2-méthvlfuro i4':5':6:?)ch¯romone: On applique le procédé de l'exemple 1, Section D, à la 2-méthyl-2':3'-dihydrofuro-(4':5':6:7) chromone et on obtient la 2-méthylfuro(4':5':6:7)-chromone iden- tique au produit de l'exemple 3, Section C.
EXEMPLE 4.- Khelline.-
EMI16.3
:g-dimétho -2-nêt lfuro ': ': : chromone: On applique le procédé de l'exemple 1 Section D, seulement en partant de 5:8-di- méthoxy-2 méthyl-2':3'-dihydrofuro(4':5':6:?)chromone et on ob- tient la 5:8-diméthoxy-2 méthylfuro(4':5',:6:?)chromone.
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (il) caractérisé en ce qu'on acétyle une 6-hydroxycoumarane de formule générale (I) en position 5 par un procédé connu quelcon que d'introduction d'un groupe acétyle en position 5 d'un noyau de benzène tel que celui de la formule (I).
2. - Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (II) caractérisé en ce qu'on traite une 6-hydroxycoumarane de formule générale (I) par la réaction de HOESCH.
3. - Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (II) caractérisé en ce qu'on fait réagir une 6-hydroxycouma- rane de formule générale (I) avec un agent d'acylation en présen- ce d'un agent de condensation pour donner une cétone de formule générale (II).
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Manufacture of substituted chromones.
The invention relates to the manufacture of substituted chromones and comprises the manufacture of furo- and dihydrofurochromones having the general formulas (IV) and (V) respectively, from hydroxycoumarans and acetoxycoumarans having respectively the general formulas (I) and (the).
In these formulas, R1 represents hydrogen or an alkoxy group, R2 represents hydrogen or an alkoxy group, and R3 represents an alkyl or aralkyl group, by the series of reactions shown below; @
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EMI2.1
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We know that furochromones exist in nature; thus, SPAETH and GRUBER (Berichte, 1938, 71, 106; 1941, 74, 1492); among others, have separated from the fruits of Ammi visnaga Linn, two active ingredients, known under the names of khellin and visnagine, to which they give the structures (V, R1 = R2 = OCH3, R3 = CH3) and (V, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH3) respectively.
Khellin gives by hydrolysis a ketone, khellinone (VI, R1 = R2 = OCH3) which can be transformed back into khellin.
Fruit extracts of Ammi visnaga have been used by the Egyptian population since antiquity as an antispasmodic in renal colic and uterine spasms, while ANREP, BARSOUM, KENAVY & MISRAHY (Lancet, 1947, I, 557) and AYAD (Lancet, 1948, 1, 305) show that khellin is a potential coronary vasodilator and has considerable value for the treatment of angina pectoris "and asthma.
From the point of view of the preparation process, the separation of these products and analogous products of Ammi visnaga has the disadvantage that the yields are low, of the order of 0.4% in the case of khellin. and much lower in the case of visnagine, that although the plant grows profusely in Egypt, the harvest of the fruits is seasonal, and hence the production of the fruits is periodic; furthermore, the fruits are difficult to distinguish from those of Ammimanjus Linn from which other products are separated (FAHMY & ABY-SHADY, Quarterly Journal of Pharmacy & Pharmacology, 1947, 20, 281). These other products are however furocoumarins (FAHMY & ABU-SHADY, ibid. 21, 499).
The present invention avoids these drawbacks by providing a synthetic process for the production of compounds having the general formulas (IV) and (V) starting from well known raw materials.
According to the present invention, the starting materials
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are substituted coumarans having the general formulas (I) and (Ia), in which R1 and R2 have the meanings given above. One of these substances, 6-hydroxycoumaran (I, R1 = R2 = H) has been prepared previously (SONN & PATSCHKE, Berichte, 1925, 58, 96; SPAETH, MANJUNATH, PAILER & JOIS, ibid.
1936, 69, 1087) but the 4: 7-dimethoxy derivative (I, R1 = R2 = OCH3) is described here for the first time. It is prepared as described below after methylation with dimethyl sulfate of 1: 4-dihydroxy-2: 6-dibenzyloxybenzene obtained previously by BAKER, NODZU & ROBINSON (J, chem. Soc. 1924, 74). ). The 1: 4-dimethoxy groups of this product eventually become the 5: 8 substituents of (IV) and (V), and it is evident that other alkoxy groups can be introduced at this time using other alkoxy groups. - very alkylating agents. One example is the preparation of 1: 4-diethoxy-2: 6-dibenzyloxybenzene using diethyl sulfate.
By applying the modified GATTERMANN reaction (ADAMS & LEVINE, J. Amer.chem. Soc. 1923, 45, 2373),
EMI4.1
1: 4-diBiethoxy-2: 6-dibenzyloxybenzene gives directly methyl 2: 4-dihydroxy-3: 6-dimethoxybenzaldehyde, which is converted into 3: 6-dimethoxy-5-benyloxy-2-fortylphenoxyacetate by passing through 2-hydroxy-3: 6-dimethoxy-4-benzyloxybenzaldehyde.
The corresponding acid is cyclized to 4: 7-dimethoxy-6-benzyloxycoumarone and reduced to the desired 6-hydroxy-4: 7-dimethoxycoumaran.
To carry out the process of the invention, the 6-hydroxycoumaran series is used.
Section A.-
Type (I) 6-hydroxycoumarans readily give type (II) ketones when hydrochloric acid is passed through their ethereal solutions containing zinc chloride and acetonitrile. The intermediate iminohydrochlorides are very resistant to hydrolysis by water, but reflux with 2N sulfuric acid gives the ketones in good yields.
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The reaction is known as the HOESCH reaction and is a general process for the preparation of phenolic ketones (see FIESER & FIESER, Organic Chemistry, p. 710, D. C. HEATH & Co., 1944). Ketones of type (II) can also be prepared by another general reaction, which consists of reacting hydroxycoumarans of type (I) with an acetylating agent in the presence of a condensing agent (see FIESER & FIESER, loc cit. pp. 539-542). One example involves the formation of 6-hydroxy-5-acetylcoumaran by reacting 6-hydroxycoumaran with acetyl chloride in carbon tetrachloride using aluminum chloride as a condensing agent.
O-hydroxy ketones of type (II) can also be prepared by another known method, i.e. by the FRIES reaction (see ADAMS, Oeganic Reactions, Vol. 1. p. 342, WILEY & SONS , Inc. 1942) and cite as an example the conversion of 6-acetoxycoumaran, a simple derivative of 6-hydroxycoumaran, into 6-hydroxy-5-acetylcoumaran by reaction with aluminum chloride in nitrobenzene.
According to the present invention, compounds having the general form (V) are prepared from ketones (II) in two different ways. In a synthetic process, the ketones (II) are converted by condensation of CLAISEN into, 3-diketones (III) by reaction with an ester of a carboxylic acid of the general formula R3CO2H in which R3 has the meaning given plus high.
This also represents a general reaction to transform monocetones into ss -diketones (see ALLOTT, RICHTER'S "Organic Chemistry". Vol. 1, p. 402, ELSEVIER, Amsterdam, 1934; HICKENBOTTOM, "Reactions of organic Compounds", p. 239 -241, LONGMANS GREEN & Co., 1941; HEILBRON, HEY & LOWE Journal of the Chemical Society, 1934, 1311).
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Section B.-
The condensation is carried out in the presence or absence of a solvent, the condensing agent being metallic sodium or sodium alkoxide. When the ester is moderately volatile, it is advantageous to use an excess of solvent, and to add the solution of the ketone to powdered sodium. It is obvious that the R3 radical of the ester optionally becomes the R3 substituent of the gamma-pyrone nucleus of (IV) and (V) and this process represents another aspect of the invention since the choice of the ester. decides on the nature of this substituent.
Section C.-
If one applies known cyclo-dehydration methods for forming chromones, for example short reflux with sulfuric acid in alcohol or hydrochloric acid in alcohol, or by passing hydrochloric acid through their solutions in ether, the -diketones (III) are easily transformed into dihydrofurochromones (IV) (see MEYER & JACOBSON, "Lehrbuch der organischen Chemie", 1920, Vol. II, Part III, p . 728; HEILBRON, HEY & LOWE, loc. Cit.).
Section D.-
By applying a dehydrogenation process as described below, the dihydrofurochromones (IV) can be converted into furochromones (V).
In the second synthetic process, when the acyl group has been introduced into the 6-hydroxycoumaran series, it is no longer necessary to continue the synthesis in this series; instead, one can dehydrogenate the coumaran compounds (II) to compounds of the coumarone series (VI) which can then be condensed with the carboxylic acid ester R3CO2H to give (VII), then treated with cyclo -dehydration to give furochromones (V).
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The dehydrogenation of each of the dihydro series (II & IV) can be carried out easily by vaporization at low pressures and passing the vapors over a dehydrogenation catalyst, for example palladium or platinum deposited on an inert support such as. as charcoal or asbestos, at a temperature preferably between 1000 and 300 C and condensation and obtaining dehydrogenated products (V) and (VI) on a cooled surface.
The examples which follow illustrate the invention without limiting it. Furochromones, dihydrofurochromones and intermediates obtained by the process of the invention are new. Furochromones and dihydrofurochromones are coronary vasodilators, have spasmolytic activity and can be used for the treatment of tonsillitis and asthma.
SECTION A.
Example 1.-
EMI7.1
6-Hydroxy-1 ,,? - dimethoxy-5-âcétlrlcoutaran: A well-stirred mixture of 7.5 grs of 6-hydroxy-4: 7-dimethoxycoumaran, 15 grs of zinc chloride is saturated with dry hydrochloric acid anhydrous and 7 g of acetonitrile in 150 cm3 of anhydrous ether, cooling with ice, and left to stand for 3 days. Is the solid product filtered, dissolved in 10 cm? of water and the imino hydrochloride then crystallizes rapidly. This product is filtered, dissolved in dilute sulfuric acid (50 cm3 2N) and the solution is refluxed for one hour. After cooling, the mixture is extracted with ether or ethyl acetate, and the solvent is removed from the dried product.
5.0 grams of 6-hydroxy-4: 7-dimethoxy-5-acetylcoumaran are obtained, which crystallizes from methanol in pale yellow prisms melting at 105 ° C.
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Found: C, 60.3%; H, 5.9% - formula C12H1405 corresponds to C, 60.5%, H, 5.9%
The starting material of this example is prepared by the following series of reactions:
EMI8.1
1: 4-dimethoxy-2: 6-diben.yeyloxrbenene: - 1: h-dihydrox 2: 6-dibenzyloxybenzene is methylated as described by BAKER, NODZU & ROBINSON (Loc. Cit.) Or by replacing ethyl sulphate with methyl sulfate in the following preparation of the diethoxy compound.
EMI8.2
1: 4-diEthoxY-2: 6-dibenlbenene: - 2.7 grs of l: l-dihydroxy-2: 6-dibenzyloxybenzene are added to ethanol containing sodium ethoxide (from 20 cm3 d (ethanol and 0.4 g of sodium) and 2.7 g of diethyl sulfate are immediately introduced.
The solution is refluxed for two hours, and 2.2 g of product are obtained by cooling and adding 50 cm3 of water. After crystallization from ethanol, one obtains
EMI8.3
1: 4-diethoxy-2: 6-dibenzylo: 3cybenzene as needles melting at 102-103 ° C. C, 76.2% is found; H, 6.7%; the formula C2H260 corresponds to 76.2% C and 6.9% H.
2: b.-dihydroxy-3: 6-direthoxrbenaldehyde: - A mixture cooled with ice of 20 grs of 1: 4-diEethoxy- 2: 6-dibenzyloxybenzene, 35 grs of zinc cyanide and 250 cm3 of anhydrous ether and saturated with dry hydrochloric acid.
The mixture is allowed to stand for 15 hours and the ethereal layer is decanted from the residual oil, which is then decomposed with a sufficient quantity of sodium hydroxide (about 300 cm3 at 10%) to leave a solution which is just acidic. with Congo Red paper, heated at 10OC for 1 hour. Cool, collect the product and acidify. 9.0 g of 2: 4-dihydroxy-3: 6-dimethoxybenzaldehyde are obtained in the form of golden needles, melting at 198 ° C., after crystallization from methanol.
We
EMI8.4
found 54.7% C and 5.0% H; the formula C9 "1005 corresponding to 51r, 5j C and 5.1% H.
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EMI9.1
2-rraroy-3: 6-di: ethoxy-l-benvloxybenaldehyde: - A mixture of 6.9 grs of 2: 4-dihydrc- 3: 6-dimethoxybenzaldehyde, 11 grs of potassium carbonate is stirred and refluxed for two hours anhydrous, and 5.7 grams of benzyl bromide in 50 cm3 of acetone. We
EMI9.2
The acetone is distilled off and the residue is treated with 100 cm3 of water, the solid product is collected, dissolved in 2N sodium hydroxide, the alkaline solution is first extracted with ether and the mixture is acidified. alkaline filtered solution.
6.4 grs of 2-hydroxy-3: 6-dimethoxy-4-benzyloxybenzaldehyde are obtained, which crystallizes from methanol in colorless needles melting at 122C. 66.8% C is found; 5.6% H; the formula C16H1605 corresponds to 66.7% C and 5.6% H.
EMI9.3
Acid 3: 6-dimethoM-5-benz-vloM-2-formyl-phenoxyacetic -.- A mixture of 10.4 g of 2-hydroxy-3: 6-dimethoxy-4-benzyloxybenzaldehyde is refluxed and stirred for 8 hours, 18 grs of anhydrous potassium carbonate and 7.0 grs of methyl bromoacetate in 150 CE? acetone. The inorganic material is filtered off and washed with a little acetone, and the filtrate and the washings are evaporated to dryness. The residue, which is a rapidly solidifying oil, is crystallized from benzene by adding petroleum ether boiling at 60-80 C to obtain 10.1 grs of 3: 6-dimethoxy-5-. methyl benEyloxy-2-formylphenoxyacetate, melting point at 103 C. We find 63.6% C and 5.7% H.
The formula C19H2007 corresponds to 63.3% C and 5.6% H.
10 g of the ester are dissolved in 40 cc of methanol and 40 cm3 of 2N sodium hydroxide are added. The solution is heated for 20 minutes in a water bath, cooled and acidified with dilute hydrochloric acid. 9.7 g of 3: 6-dimethoxy-5-benzyloxy-2-formyl phenoxyacetic acid are obtained which crystallizes from aqueous ethanol in long colorless needles, melting at 150-151 C. We find 62.3 % C and 5.2% H.
The formula
EMI9.4
C18Hl8o7 corresponds to 62.4% C and 5.2% H.
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EMI10.1
k: 7-dimethoxy-6-benzyloxycoumarone: - 9.7 grams of 3: 6-dimethoxy-5-benzyloxy-2-formylphenoxyacetic acid and 15 grams of anhydrous sodium acetate are dissolved in 100 cm3 of acetic anhydride, and reflux the solution for 1 hour; oncooled, poured the solution into 500 cm3 of water and let stand 15 hours. The product is separated with ether, the ethereal layer is washed with sodium carbonate solution until it is free from acid, dried and the solvent is separated.
By fractionne-
EMI10.2
ment, 6.7 grs of 4: 7-dimethoxy-6-benzyloxycoumarone are obtained, which boils at 170-175 C under 1 mm, and solidifies into a crystalline solid melting at 47 C. We find 71.8% C and 5.5% H; the
EMI10.3
formula C17H1604 corresponds to 71.8% C and 5.7% H. 6-hydroM-A: 7-dimethoxycourLarane: - Stir in hydrogen at room temperature and under a pressure of 5 atmospheres, 6.7 grams of 4: 7-dimethoxy-6-benzyloxycoumarone in 100 cm3 of methanol containing a palladium-charcoal catalyst (10%, 4 gr); the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off, the solvent is separated and the residue distilled off under reduced pressure to obtain 4.4 g of colorless distillate which rapidly solidifies into prisms.
The
EMI10.4
6-hydrot-.:?-diethoxycourrarane sublimates at 100 ° C. under 10-3 mm, and melts at 114 ° C. It crystallizes from aqueous methanol.
EMI10.5
There are 60.7% C, 6.2% H. The formula ClOH1204 corresponds to 61.2% C and 6.2% H.
Example 2.-
EMI10.6
6-hydroxy-5-acetylcoumaran: - The process of example 1, Section A is applied except that 7.5 grams of 6-hydroxy-coumaran are used instead of 6-hydroxy-J:? - di .rethoxycoumaran. 6.8 g of 6-hydroxy-5-acetylcoumaran are obtained which crystallizes from methanol in pale yellow needles melting at 107 ° C. We find 66.8% C and 5.5% H. The formula C10H10O3 corresponds to 67 , 4% C and 5.7% H.
@
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The starting material for this example is described by
EMI11.1
SONN & PATSCHKE (loc. Cit., And also by SPAETH, MANJUNATH, PAILET & JOIS (loc. Cit.); But in the present process it is prepared from resorcylaldehyde by applying the reactions described
EMI11.2
above for the preparation of 6-hydroay-4: 7-dimethoxycoumaran.
The monobenzylation of resorcylaldehyde with benzyl bromide, or better still, with benzyl iodide, gives yields of at least 50% of 2-hydroxy-4-benzyloxybenzaldehyde and represents a considerable refinement of the process of REICHSTEIN et al ( Helv.chim. Acta 1935, 18, 816).
EXAMPLE 3. -
EMI11.3
6-hvdoXY5-aétYlcoumaran :, 13.75 grs of acetyl chloride are added for 15 minutes to a suspension stirred and cooled by ice of 23.4 grs of powdered aluminum chloride in 100 cm3 of carbon tetrachloride dry. 20.4 grams of 6-hydroxycoumaran are slowly added at about 5 ° C. and the mixture is stirred for a further hour and left to stand for about 15 hours. The mixture is then stirred in a mixture of ice and hydrochloric acid. The carbon tetrachloride layer is washed with water followed by an aqueous solution of sodium bicarbonate and dried.
The solvent is distilled off and a greenish oil is produced which, by steam distillation and crystallization of the solid from ethanol or light petroleum (boiling point 80-100 C) gives colorless needles which do not lower the melting point of 6-hydroxy-5-acetylcoumaran as obtained above.
EXAMPLE 4.-
EMI11.4
6-, v¯, droxv-5-acétrlcoumaran: 5.5 g of aluminum chloride are added in four different portions to a solution of 6 g of 6-acetoxycoumaran in 30 cm3 of dry nitrobenzene. The temperature rises to about 45 ° C. and the mixture is heated to 60 ° C. for 30 minutes. It is then cooled and poured over an excess of
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ice and dilute hydrochloric acid. The whole is extracted with ether, the ethereal layer is washed with dilute hydrochloric acid and then with water and extracted with dilute sodium hydroxide. The alkaline layer is acidified and the solid obtained is crystallized from ethanol. We obtain 6-hydroxy-5-acetylcouma-
EMI12.1
rane, melting at 167-8 C, with a yield of 67%.
SECTION B
EMI12.2
EXAMPLE 1.- 6- dro: -dim'th - J.tcét..Q..bQ.t.Yry] ,. coumaran: 2 grs of 6-Hydrogy-4:? - dimethyl-5-acetylcoumaran are added in 5 cm3 of ethyl acetate with 0.8 g of sodium, reduced beforehand to powder in xylene and separated by decantation. When the initial reaction has taken place, the mixture is heated for 2 hours in a water bath. The excess ethyl acetate is distilled off in vacuo and the residue is decomposed with 15 cm3 of dilute acetic acid. After cooling to 0 ° C., 1.85 g of product are collected which are washed with a little ether in order to separate the ethyl acetoacetate. We obtain
EMI12.3
6-hydrocy 4:? - dimethoxy-5--ketobutyrylcoumaran, which crystallizes from very dilute ethanol in the form of inco-
EMI12.4
lores, mp 16-117 C. 60.4% C, 5.7% H. are found.
The formula C14Hl6O6 corresponds to 60% C and 5.7% H.
EXAMPLE 2. - 6-hydroxy-5- -cétobutyrylcoumaran; The process of Example 1, Section B, is applied using 2 g of 6-hydroxy-5-acetyl-coumaran and 1.7 g of 6-hydroxy-5- / -cétobutyrylcoumarane are obtained after washing with l. ether containing a little petroleum ether (boiling at 40-60 C). It is crystallized from methanol and colorless prisms are obtained, melting at 143 C. We find 65.2% C
EMI12.5
and 5.5% H; the formula C12H1z04 corresponds to 65.5% C and 5.5% H.
EXAMPLE 3.- 6-hvdro - e-tg-b-uicoumarona ... When 2 grams of 6T-hydroxy-5-acetylcoumarone are used and the method of the example is applied
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EMI13.1
pie 1, Section B, 1.7 grs of 6-hydroxy-5- ketobutyrylcoumarone are obtained, which crystallizes from methanol in the form of colorless prisms, melting at 136-137 C. We find 66.0% C and 4.85% H; the formula C12H10O4 corresponds to 66.1% C and 4.6% H.
EXAMPLE 4.-
EMI13.2
6-hydroxy-5-¯-kétovalé.çoumaran: If the process of Example 1 Section B is applied, 9 g of 6-hydroxy-5-acetylcoumaran, 4.6 g of sodium and 60 cm3 of propionate ethyl, 7.3 g of 6-hydroxy-5-ss -cétovalérylcoumaran are obtained in the form of prisms melting at 123, from methanol. There are 66.9% C and 5.7% H; the formula C13H1404 corresponds to 66.7% C and 5.9% H.
EXAMPLE 5.-
EMI13.3
6-h.vdroxv-5- -cétocaarovlcoumaran: If we replace the ethyl propionate of Example 4 Section B by 60 cm3 of ethyl n-butyrate, 5.7 grs of 6-hydroxy- 5- -cétocaproylcoumaran in the form of prisms melting at 119 C, from methanol. We
EMI13.4
found 68.4% C, 605% H. The formula C14H1604 corresponds to 678% C and 6.45% H.
SECTION C EXAMPLE 1.-
EMI13.5
8-dimetho -2 meth 1-2 ':' -di drofuro ':':: chromone:.: 1.8 grs of 6-hydroxy-4:? - dimethoxy-5- - ketobutyrylcoumaran are refluxed for 10 minutes in 15 cm3 of ethanol saturated with dry hydrochloric acid, and the solvent is then distilled off in vacuo. Water is added and the product formed is collected. 1.4 grams of 5: 8-dimethoxy-2-methyl-2 ': 3': - dihydrofuro (4 ': 5': 6: 7) chromone are thus obtained which crystallizes from aqueous methyl alcohol in have-
EMI13.6
guilles mp 150-151 ° C. 64.0 ° C; 5.4% H are found; the formula C14H1405 is 64.1% C, 5.4% H.
EXAMPLE 2.-
EMI13.7
? -methyl-2 '; 3': -, ':': 6 :? chromone: (a) Slowly refluxed for 30 minutes 1.0 gr. 6-hydroxy-5- ss -ketobuty-
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rylcoumaran in 10 cm3 of 10% by weight ethanolic sulfuric acid, and during this time, the solution becomes quite pink.
Add an equal volume of water and cool, filter and wash the pink product with a little aqueous methanol. Crystallization
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from ethanol gives 0.7 g of 2 methyl-2 ': 3': dihydrofuro- (4 ': 5': 6: 7) chromone in the form of slightly pink needles, melting at 167 ° C. found 71.2% C and 5.0% H. The formula C12H10O3 corresponds to 71.2% C and 5.0% H.
(b) Gently heated under reflux for 15 minutes 10 g of 6-hydroXY-5-ss -cétobutyrylcoumaran in 40 cm3 of glacial acetic acid containing 1 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue crystallizes from ethanol. We thus obtain 8.3 grs of 2-me-
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thyl-2 ': 3'-dihydrofuro (4': 5 ': 6:?) chromone as colorless prisms, melting at 166-167 C.
EXAMPLE 3.-
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2-méthvl às: 5e-: 6: 2) chromone: By applying the process of example 2 (a) Section C, on 1 g of 6-hydroxy-5- / -cétobutyrylcouma- rone, we obtain 0 , 7 grs of 2-methylfuro (4 ': 5': 6: 7) chromone in the form of colorless needles, melting at 185-186 C. We find 71.9%
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C and 4.1% H; the formula C12Hg03 corresponds to 72.0% C and 4.0% H.
EXAMPLE 4.- 2-é -2 ': 3' -dihydrof ur.o Ci. ': 5' ¯: ¯6: i7,) l chromone t Applying the process of Example 2 (b) Section C to 1a6-hydroxy-5- -cétovalerylcoumaran, 2-ethyl-2 ': 3'-dihydrofuro (4': 5 ': 6: 7) chromone is obtained in the form of prisms from ethanol, mp 124-125 C. 72.3% C and 5.6% H are found; the formula C13H1203 corresponds to 72.2% C and 5.6% H.
EXAMPLE 5.-
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-n-nro 1-2 ':' -dih drofuro ':'::? chromone: By applying the process of Example 2 (b) Section C to 6-hydroxy-5- d-ketoca- proylcoumaran, 2-n-propyl-2 ': 3'-dihydrofuro (4': 5 ': 6: r, chromone in needle form, which melts at 103 C from
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ethanol. Found 73% C, 6.0% H; the formula C14H14O3 corresponds to 73% C and 6.1% H.
SECTION D
In order to carry out the dehydrogenation, the substances can be vaporized by heating in an air bath under reduced pressure, passing the vapors over a dehydrogenation catalyst maintained at a suitable temperature, preferably between 100 and 300 C by external heating, and condensation on a cold surface.
EXAMPLE 1. Khellinone. -
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6-bZdrgM = 4: 7-dïméthoM-5-acéIZleoumarone: 1 g of 6-hydroxy-4:? - dimethoxy-5-acetylcownarane is sublimated by heating at 150 C under a pressure of 10-4 mm through a column of 30 cm 3 of palladium-norit (0.7 g; 30%) on 1.5 g of glass wool, maintained at 150 C. 0.9 g of product is obtained, collected on a cold finger for 8-10 hours; melts at 84-87 ° C. The sublimation is repeated through a fresh catalyst, and the product obtained (0.8 g) melts at 87-90 C. Crystallization from methanol gives the
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6-hydroxy-4: 7-dimethoxy-5-acetylcoumarone, mp 99-100 ° C. We find 61.1; C and 53% H. The calculation on the formula Cl2Hl2o5 gives 61% C and 5.1% H.
EXAMPLE 2.-
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6-h¯vdro-5-acétrlcoumarone: The process of Example 1, Section D is applied to 1 gr. of 6-hydroxy-5-acetylcoumaran, but vaporizing at 100-110 C. In this example, vaporization and dehydrogenation is accompanied by a marked increase in pressure from about 10-4 to 10-3 mm. After about 2 hours, the original pressure is restored and the product removed from the cold crop surface. 6-hydroxy-5-acetylcoumarone is obtained by crystallization from methanol in the form of yellow needles.
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not pale, melting at 91-92 C, and at 95-96 C following fresh
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crystallization. We find 68.2% Ce 418% H.
The formula ClOH803 corresponds to 68.2% C and 4.6% H.
EXAMPLE 3.-
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2-Methylfuro i4 ': 5': 6:?) Ch¯romone: The process of Example 1, Section D, is applied to 2-methyl-2 ': 3'-dihydrofuro- (4': 5 ' : 6: 7) chromone and obtained 2-methylfuro (4 ': 5': 6: 7) -chromone identical to the product of Example 3, Section C.
EXAMPLE 4.- Khelline.-
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: g-dimetho -2-nêt lfuro ':':: chromone: The process of example 1 Section D is applied, only starting from 5: 8-dimethoxy-2 methyl-2 ': 3'-dihydrofuro (4 ': 5': 6:?) Chromone and the 5: 8-dimethoxy-2 methylfuro (4 ': 5',: 6:?) Chromone is obtained.
CLAIMS
1.- Process for the preparation of a ketone of general formula (II), characterized in that a 6-hydroxycoumaran of general formula (I) is acetylated in position 5 by any known process of introduction of a acetyl group in position 5 of a benzene ring such as that of formula (I).
2. - Process for preparing a ketone of general formula (II) characterized in that a 6-hydroxycoumaran of general formula (I) is treated by the HOESCH reaction.
3. - Process for the preparation of a ketone of general formula (II) characterized in that a 6-hydroxycouma- rane of general formula (I) is reacted with an acylating agent in the presence of. a condensing agent to give a ketone of general formula (II).