BE488914A

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Publication number: BE488914A
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Description


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  Fabrication de chromones substituées. 



   L'invention concerne la fabrication de chromones substituées et comprend la fabrication de furo- et de dihydrofuro- chromones ayant respectivement les formules générales (IV) et (V), à partir d'hydroxycoumaranes et acétoxycoumaranes ayant respectivement les formules générales (I) et (la).

   Dans ces formules, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alkoxy, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkoxy, et R3 repré- sente un groupe alkyle ou aralkyle, par la série de réactions représentée ci-après;   @   

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On sait que des furochromones existent dans la nature; ainsi, SPAETH et GRUBER (Berichte, 1938,   71,   106;   1941,   74,   1492);   parmi d'autres, ont séparé des fruits de Ammi visnaga Linn, deux principes actifs, connus sous les noms de khelline et visnagine, auxquels ils donnent les structures (V, R1 = R2 = OCH3, R3 =   CH3)   et (V, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH3) respectivement.

   La khelline donne par hydrolyse une cétone, la khellinone (VI, R1 = R2 = OCH3) qu'on peut retransformer en khelline. 



   Des extraits de fruits de Ammi   visnaga   ont été utilisés par la population égyptienne depuis l'antiquité comme antispasmo- dique dans les coliques rénales et les spasmes utérins, tandis que ANREP,   BARSOUM,     KENAVY   & MISRAHY (Lancet,   1947,   I, 557) et AYAD (Lancet, 1948, 1, 305) montrent que la khelline est un vasodila- teur coronaire potentiel et a une valeur considérable pour le traitement de   l'angina   pectoris" et de l'asthme. 



   Au point de vue du procédé de préparation, la sépara- tion de ces produits et de produits analogues de   l'Ammi   visnaga offre l'inconvénient que les rendements sont faibles, de l'ordre de 0,4% dans le cas de la khelline et beaucoup plus bas dans le cas de la visnagine, que bien que la plante croisse abondamment en Egypte, la récolte des fruits est saisonnière, et, par consé-   quent la production des fruits est périodique ; outre, les   fruits sont difficiles à distinguer'de ceux de l'Ammimanjus Linn dont on sépare d'autres produits   (FAHMY   & ABY-SHADY, Quarterly Journal of Pharmacy & Pharmacology, 1947, 20, 281). Ces autres produits sont cependant des furocoumarines   (FAHMY   & ABU-SHADY, ibid. 21, 499). 



   La présente invention évite ces inconvénients en créant un procédé synthétique pour la production de composés ayant les formules générales (IV) et (V) en partant de matières premières bien connues. 



   Suivant la présente invention, les matières de départ 

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 sont des coumaranes substituées ayant les formules générales (I) et (la), dans lesquelles R1 et R2 ont les significations données plus haut. Une de ces substances, la 6-hydroxycoumarane (I, R1 = R2 = H) a été préparée   antérieureaent     (SONN   & PATSCHKE, Berichte, 1925, 58, 96 ; SPAETH,   MANJUNATH,   PAILER & JOIS, ibid. 



  1936, 69, 1087) mais on décrit ici pour la première fois le dé- rivé   4:7-diméthoxy   (I, R1 = R2 =   OCH3).   On le prépare comme il est décrit plus loin après   méthylation   par du sulfate de di- méthyle du   l:4-dihydroxy-2:6-dibenzyloxybenzène   obtenu antérieure- ment par BAKER, NODZU & ROBINSON (J, chem. Soc.   1924,     74).   Les groupes   l:4-diméthoxy   de ce produit deviennent éventuellement les substituants 5:8 de (IV) et (V), et il est évident qu'on peut in- troduire d'autres groupes alkoxy à ce moment en utilisant d'au- tres agents d'alkylation. Un exemple consiste dans la prépa- ration de   l:4-diéthoxy-2:6-dibenzyloxybenzène   en utilisant du sulfate diéthylique.

   En appliquant la réaction de   GATTERMANN   modifiée (ADAMS & LEVINE, J.   Amer.chem.   Soc. 1923, 45, 2373), 
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 le l:4-diBiéthoxy-2:6-dibenzyloxybenzène donne directement le 2:4-dihydroxy-3:6-diméthoxybenzaldéhyde, qu'on transforme en 3:6-diméthoxy-5-benyloxy-2-fortylphénoxyacétate de méthyle en passant par le   2-hydroxy-3:6-diméthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde.   



    On   cyclise l'acide correspondant en   4:7-diméthoxy-6-benzyloxy-   coumarone et réduit celui-ci en   6-hydroxy-4:7-diméthoxycoumarane   cherché. 



   Pour exécuter le procédé de l'invention, on utilise la série de la   6-hydroxycoumarane.   



  Section A.- 
Des   6-hydroxycoumaranes   du type (I) donnent facilement des cétones du type (II) lorsqu'on fait passer de l'acide chlorhy- drique dans leurs solutions éthérées contenant du chlorure de zinc et de l'acétonitrile. Les iminochlorhydrates intermédiaires sont très résistants à l'hydrolyse par l'eau, mais le reflux avec de l'acide sulfurique 2N donne les cétones avec de bons rendements. 

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  La réaction est connue sous le nom de réaction de HOESCH et constitue un procédé général de préparation de cétones phénoli- ques (voir FIESER & FIESER, Organic Chemistry, p. 710, D. C. HEATH & Co.,   1944).   On peut préparer des cétones du type (il) également par une autre réaction générale, qui consiste à faire réagir des hydroxycoumaranes du type (I) avec un agent d'acétylation en présence d'un agent de condensation (voir FIESER & FIESER, loc. cit. p.   539-542).   Un exemple comprend la formation de 6-hydroxy- 5-acétylcoumarane en faisant réagir la   6-hydroxycoumarane   avec le chlorure d'acétyle dans du tétrachlorure de carbone en utili- sant du chlorure d'aluminium comme agent de condensation.

   On peut également préparer des o-hydroxy cétones du type (il) par une autre méthode connue, c'est-à-dire par la réaction de FRIES (voir   ADAMS,   Oeganic Reactions, Vol. 1. p.   342,   WILEY & SONS, Inc. 1942) et citer comme exemple la transformation de 6-acétoxy- coumarane , un dérivé simple de 6-hydroxycoumarane, en 6-hydroxy-   5-acétylcoumarane   par réaction avec le chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène. 



   Suivant la présente invention, on prépare des composés ayant la   forraile   générale (V) à partir des cétones (il) de deux manières différentes. Dans un procédé de synthèse, on transforme les cétones (II) par une condensation de CLAISEN en ,3-dicétones (III) par réaction avec un ester d'un acide carboxylique de for- mule générale R3CO2H dans laquelle R3 a la signification donnée plus haut. 



   Ceci représente également une réaction générale pour transformer des monocétones en ss -dicétones (voir ALLOTT, RICHTER'S   "Organic   Chemistry".Vol. 1, p. 402, ELSEVIER, Amsterdam, 1934;   HICKENBOTTOM,     "Reactions   of organic Compounds", p.   239-241,     LONGMANS   GREEN &   Co.,   1941;   HEILBRON,   HEY & LOWE Journal of the Chemical Society,   1934,   1311). 

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  Section B.- 
On effectue la condensation en présence ou en l'absence d'un solvant, l'agent de condensation étant du sodium métallique ou un alkoxyde de sodium. Quand l'ester est modérément volatil, il est avantageux d'utiliser un excès de solvant, et d'ajouter la solution de la cétone à du sodium en poudre. Il est évident que le radical R3 de l'ester devient éventuellement le substituant R3 du noyau de gamma-pyrone de (IV) et (V) et ce procédé repré- sente un autre aspect de l'invention puisque le choix de l'ester décide de la nature de ce substituant. 



  Section C.- 
Si on applique des procédés de cyclo-déshydratation connus pour forner des chromones, par exemple un reflux de courte durée avec de l'acide sulfurique dans l'alcool ou de l'acide chlorhydrique dans l'alcool, ou en faisant passer de l'acide chlorhydrique à travers leurs solutions dans l'éther, les   -dicétones   (III) sont facilement transformées en dihydrofuro- chromones (IV) (voir MEYER & JACOBSON,   "Lehrbuch   der organischen Chemie", 1920, Vol. II, Part III, p. 728; HEILBRON, HEY & LOWE, loc. cit.).. 



  Section D.- 
Par application d'un procédé de déshydrogènation tel que décrit plus loin, les dihydrofurochromones (IV) peuvent être transformées en furochromones (V). 



   Dans le second procédé de synthèse, quand on a introduit le groupe acyle dans la série de la   6-hydroxycoumarane,   il n'est plus nécessaire de poursuivre la synthèse dans cette série ;   lieu de cela, on peut déshydrogéner les composés de coumarane   (II) en composés de la série de coumarone (VI) qu'on peut alors condenser avec l'ester de l'acide carboxylique   R3CO2H   pour donner (VII), puis traiter par cyclo-déshydratation pour donner les furochromones (V).      

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   La déshydrogénation de chacune des séries dihydro (II & IV) peut s'effectuer facilement par vaporisation à de basses pressions et passage des vapeurs sur un catalyseur de déshydrogé- nation, par exemple du palladium ou du platine déposé sur un sup- port inerte tel que le charbon de bois ou l'asbeste, à une tempé- rature comprise de préférence entre 1000 et   300 C   et condensation et obtention des produits déshydrogénés (V) et (VI) sur une sur- face refroidie. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les furochromones, dihydrofurochromones et produits intermédiaires obtenus par le procédé de l'invention sont nou- veaux. Les furochromones et dihydrofurochromones sont des vasodilateurs coronaires, ont une activité spasmolytique et peu- vent être employés pour le traitement des angines et de l'asthme. 



   SECTION A. 



    Exemple 1.-   
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 6-Hydroxy-1,,?-diméthoxy-5-âcétlrlcoutarane: On sature par de l'acide chlorhydrique sec un mélange bien remué de 7,5 grs de 6-hydroxy-4:7-diméthoxycoumarane, 15 grs de chlorure de zinc anhydre et 7 grs d'acétonitrile dans 150 cm3 d'éther anhydre, en refroidissant au moyen de glace, et on laisse reposer pendant 3 jours. On filtre le produit solide, on le dissout dans 10 cm? d'eau et   l'imino   chlorhydrate cristallise alors rapidement. On filtre ce produit, on le dissout dans l'acide sulfurique dilué (50 cm3 2N) et on reflue la solution pendant une heure. Après refroidissement, on extrait le mélange par de l'éther ou de l'acétate d'éthyle, et on élimine le solvant du produit séché. 



  On obtient 5,0 grs de   6-hydroxy-4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarane   qui cristallise à partir de méthanol en prismes jaune pâle fon- dant à 105 C. 

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  On trouve : C,   60,3%;   H, 5,9% - la formule   C12H1405   correspond à C,   60,5%,   H, 5.9% 
On prépare la substance de départ de cet exemple par la série de réactions suivantes: 
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 1:4-diméthoxy-2:6-diben.yeyloxrbenène:- On méthyle du 1:h-dihydrox   2:6-dibenzyloxybenzène   comme décrit par BAKER, NODZU & ROBINSON (Loc. cit.) ou en remplaçant le sulfate éthylique par du sulfate méthylique dans la préparation suivante du composé diéthoxy. 
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 1:4-diÉthoxY-2:6-dibenlbenène:- On ajoute 2,7 grs de l:l-   dihydroxy-2:6-dibenzyloxybenzène   à de l'éthanol contenant de l'éthoxyde de sodium (à partir de 20 cm3 d'éthanol et 0,4 gr de sodium) et on introduit immédiatement 2,7 grs de sulfate diéthyli- que.

   On reflue la solution pendant deux heures, et on obtient 2,2 grs du produit par refroidissement et addition de 50 cm3 d'eau. Après cristallisation à partir d'éthanol, on obtient du 
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 l:4-diéthoxy-2:6-dibenzylo:3cybenzène sous forme d'aiguilles fon- dant à 102-103aC. On trouve C, 76,2%; H, 6,7%; la formule C2H260 correspond à 76,2% C et 6,9% H. 



  2:b.-dihydroxy-3:6-diréthoxrbenaldéhyde:- On remue rapidement un mélange refroidi par de la glace de 20 grs de   l:4-diEéthoxy-   2:6-dibenzyloxybenzène, 35 grs de cyanure de zinc et 250 cm3 d'éther anhydre et on le sature par de l'acide chlorhydrique sec. 



  On laisse reposer le mélange pendant 15 heures et on décante la couche éthérée de l'huile résiduelle, qu'on décompose ensuite par une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium (environ 300 cm3 à 10%) pour laisser une solution qui est juste acide au papier Rouge Congo, qu'on chauffe à   lOOC   pendant 1 heure. On refroidit, recueille le produit et acidifie. On obtient 9,0 grs de 2:4- dihydroxy-3:6-diméthoxybenzaldéhyde sous forme d'aiguilles dorées, fondant à   198 C,   après cristallisation à partir de méthanol.

   On 
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 trouve 54,7% C et 5,0% H; la formule C9"1005 correspondant à 51r,5j C et 5,1% H. 

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 2-rraroy-3:6-di:éthoxy-l-benvloxybenaldéhvde:- On remue et reflue pendant deux heures un mélange de 6,9 grs de 2:4-dihydrc-   3:6-diméthoxybenzaldéhyde,   11 grs de carbonate de potassium anhy- dre, et 5,7 grs de bromure de benzyle dans 50 cm3 d'acétone. On 
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 distille l'acétone et on traite le résidu par 100 cm3d',au,re- cueille le produit solide, on le dissout dans de l'hydroxyde de sodium 2N, on extrait d'abord la solution alcaline par l'éther et acidifie la solution alcaline filtrée.

   On obtient 6,4 grs de   2-hydroxy-3:6-diméthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde   qui cristallise à partir de méthanol en aiguilles incolores fondant à   122C.   On trouve   66,8%   C ; 5,6% H ; la formule   C16H1605   correspond à 66,7% C et 5,6% H. 
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  Acide 3:6-diméthoM-5-benz-vloM-2-formyl-phénoxyacétique-.- On reflue et remue pendant 8 heures un mélange de 10,4 grs de 2-hydroxy-3:6-diméthoxy-4-benzyloxybenzaldéhyde, 18 grs de carbonate de potassium anhydre et 7,0 grs de bromoacétate de méthyle dans 150   CE?   d'acétone. On filtre la matière inorganique et lave au moyen d'un peu d'acétone, et on évapore à sec le filtrat et les eaux de lavage. On fait cristalliser le résidu, qui est une huile qui se solidifie rapidement, à partir de ben- zène en ajoutant de l'éther de pétrole bouillant à 60-80 C pour obtenir 10,1 grs de   3:6-diméthoxy-5-benEyloxy-2-formylphénoxy-   acétate de méthyle fondant à 103 C. On trouve   63,6%   C et 5,7% H. 



  La formule   C19H2007   correspond à 63,3% C et 5,6% H. 



   On dissout 10 grs de l'ester dans 40   cet   de méthanol et on ajoute 40 cm3 d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe la solution pendant 20 minutes au bain-marie, refroidit et acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient 9,7 grs d'acide   3:6-diméthoxy-5-benzyloxy-2-formyl   phénoxyacétique qui cristallise à partir d'éthanol aqueux en longues aiguilles incolores, fon- dant à   150-151 C.     On   trouve   62,3%   C et 5,2% H.

   La formule 
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 C18Hl8o7 correspond à 62,4% C et 5,2% H.      

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 k:7-diméthoxy-6-benzyloxycoumarone:- On dissout 9,7 grs d'acide   3:6-diméthoxy-5-benzyloxy-2-formylphénoxyacétique   et 15 grs d'acétate de sodium anhydre dans 100 cm3 d'anhydride acétique,   et reflue la solution pendant 1 heure ; onrefroidit,verse la   solution dans 500 cm3 d'eau et laisse reposer 15 heures. On sépare le produit par de l'éther, on lave la couche éthérée par une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle soit exempte d'acide, on sèche et sépare le solvant.

   Par fractionne- 
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 ment, on obtient 6,7 grs de 4:7-diméthoxy-6-benzyloxycoumarone., qui bout à 170-175 C sous 1 mm, et se solidifie en un solide cristallin fondant à 47 C On trouve   71,8%   C et 5,5% H ; la 
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 formule C17H1604 correspond à 71,8% C et 5,7% H. 6-hydroM-A:7-diméthoxycourLarane:- On remue dans de l'hydro- gène à la température ordinaire et sous une pression de 5 atmos- phères, 6,7 grs de   4:7-diméthoxy-6-benzyloxycoumarone   dans 100 cm3 de méthanol contenant un catalyseur de palladium-charbon de bois (10%, 4 gr); la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On filtre le catalyseur, on sépare le solvant et distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 4,4 grs de distillat incolore qui se solidifie rapidement en prismes.

   La 
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 6-hydrot-.:?-diéthoxycourrarane sublime à 100 C sous 10-3 mm, et fond à   114 C.   Elle cristallise à partir de méthanol aqueux. 
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 On trouve 60,7% C, 6,2% H. La formule ClOH1204 correspond à   61,2%   C et 6,2% H. 



  Exemple 2.- 
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 6-hydroxy-5-acétylcoumarane: - On applique le procédé de l'exem- ple 1, Section A excepté qu'on utilise 7,5 grs de 6-hydroxy- coumarane au lieu de 6-hydroxy-J:?-di.réthoxycoumarane. On ob- tient 6,8 grs de 6-hydroxy-5-acétylcoumarane qui cristallise à partir de méthanol en aiguilles jaune pâle fondant à 107 C On trouve   66,8%   C et 5,5% H. La formule C10H10O3 correspond à   67,4%   C et 5,7% H. 



    @   

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 La substance de départ de cet exemple est décrite par 
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 SONN & PATSCHKE (loc.cit, et aussi par SPAETH, MANJUNATH, PAILET & JOIS (loc. cit.); mais dans le présent procédé, on la prépare à partir de   résorcylaldéhyde   en appliquant les réactions décrites 
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 plus haut pour la préparation de 6-hydroay-4:7-diméthoxycoumarane. 



  La monobenzylation de résorcylaldéhyde par le bromure de benzyle, ou mieux, par l'iodure de benzyle, donne des rendements d'au moins 50% de   2-hydroxy-4-benzyloxybenzaldéhyde   et représente un perfec- tionnement considérable du procédé de   REICHSTEINet   consorts (Helv.chim.Acta 1935, 18, 816). 



  EXEMPLE   3 . -   
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 6-hvdoXY5-aétYlcoumarane:, On ajoute 13,75 grs de chlorure d' acétyle pendant 15 minutes à une suspension remuée et refroidie par de la glace de 23,4 grs de chlorure d'aluminium en poudre dans 100 cm3 de tétrachlorure de carbone sec. On ajoute lentement 20,4 grs de   6-hydroxycoumarane   à environ 5 C et on remue le mélange pendant une heure encore et laisse reposer pendant environ 15 heu- res. On remue ensuite le mélange dans un mélange de glace et d'a- cide chlorhydrique. On lave la couche de tétrachlorure de carbone au moyen d'eau puis d'une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium et on sèche.

   On sépare le solvant par distillation et on pro- duit une huile verdâtre, qui, par distillation à la vapeur d'eau et cristallisation du solide à partir d'éthanol ou de pétrole lé- ger (point d'ébullition 80-100 C) donne des aiguilles incolores qui n'abaissent pas le point de fusion de la 6-hydroxy-5-acétylcou- marane telle qu'on l'obtient plus haut. 



  EXEMPLE 4.- 
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 6-,v¯,droxv-5-acétrlcoumarane: On ajoute 5,5 grs de chlorure d'alu- minium en quatre portions différentes à une solution de 6 grs de 6-acétoxycoumarane dans 30 cm3 de nitrobenzène sec. La tempéra- ture montée à environ 45 C et on chauffe le mélange à 60 C pendant 30 minutes. On le refroidit ensuite et le verse sur un excès de 

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 glace et d'acide chlorhydrique dilué. On extrait le tout par 1' éther, on lave la couche éthérée par de l'acide chlorhydrique di- lué puis par de l'eau et extrait par de l'hydroxyde de sodium di- lué. On acidifie la couche alcaline et on cristallise le solide obtenu à partir d'éthanol. On obtient la 6-hydroxy-5-acétylcouma- 
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 rane, fondant à 167-8 C, avec un rendement de 67%. 



  SECTION B 
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 EXEMPLE 1.- 6- dro : -dim'th - J.tcét..Q..b.Q..t.Yry],.coumarane: On ajoute 2 grs de 6-Hydrogy-4:?-diméthyl-5-acétylcoumarane dans 5 cm3 d'a- cétate d'éthyle à 0,8 grs de sodium, réduit au préalable en poudre dans du xylène et séparé par décantation. Lorsque la réaction ini- tiale a eu lieu, on chauffe le mélange pendant 2 heures au bain- marie. On distille l'excès d'acétate d'éthyle dans le vide et dé- compose le résidu par 15 cm3 d'acide acétique dilué. Après refroi- dissement à 0 C, on recueille 1,85 grs de produit qu'on lave avec un peu d'éther pour séparer l'acétoacétate d'éthyle. On obtient 
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 la 6-hydrocy 4:?-diméthoxy-5- -cétobutyrylcoumarane, qui cris- tallise à partir d'éthanol très dilué sous forme de prismes inco- 
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 lores, fondant à l16-117 C. On trouve 60,4% C, 5,7% H.

   La formule C14Hl6O6 correspond à 60% C et 5,7% H. 



  EXEMPLE 2 . - 6-hydroxy-5- -cétobutyrylcoumarane; On applique le procédé de l'exemple 1, Section B, en utilisant 2 grs de 6-hydroxy-5-acétyl- coumarane et on obtient 1,7 grs de   6-hydroxy-5-/   -cétobutyrylcou- marane après lavage à l'éther contenant un peu d'éther de pétrole (bouillant à 40-60 C). On le cristallise à partir de méthanol et on obtient des prismes incolores fondant à 143 C. On trouve   65,2%   C 
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 et 5,5% H; la formule C12H1z04 correspond à 65,5% C et 5,5% H. 



  EXEMPLE 3.- 6-hvdro - e-tg-b-uicoumarona... Lorsqu'on emploie 2 grs de 6T-hydroxy-5-acétylcoumarone et qu'on applique le procédé de l'exem- 

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 pie 1, Section B, on obtient 1,7 grs de 6-hydroxy-5- fi cétobuty- rylcoumarone, qui cristallise à partir de méthanol sous forme de prismes incolores, fondant à 136-137 C. On trouve   66,0%   C et   4,85%   H; la formule C12H10O4 correspond à   66,1%   C et 4,6% H. 



  EXEMPLE   4.-   
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 6-hYdroxv-5-¯-cétovalé.çoumarane: Si on applique le procédé de l'exemple 1 Section B, à 9 grs de 6-hydroxy-5-acétylcoumarane, 4,6 grs de sodium et 60 cm3 de propionate d'éthyle, on obtient 7,3 grs de 6-hydroxy-5- ss -cétovalérylcoumarane sous forme de prismes fondant à 123 , à partir de méthanol. On trouve 66,9% C et 5,7% H; la formule   C13H1404   correspond à 66,7% C et 5,9% H. 



    EXEMPLE 5.-    
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 6-h.vdroxv-5- -cétocaarovlcoumarane: Si on remplace le propiona- te d'éthyle de l'exemple 4 Section B par 60 cm3 de n-butyrate d' éthyle, on obtient 5,7 grs de   6-hydroxy-5-   -cétocaproylcoumarane sous forme de prismes fondant à 119 C, à partir de méthanol. On 
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 trouve 68.4% C, 605% H. La formule C14H1604 correspond à 678% C et 6,45% H. 



   SECTION C EXEMPLE   1.-   
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 8-dimétho -2 méth 1-2': '-di drofuro ': ': : chromone:.: On reflue pendant 10 minutes 1,8 grs de 6-hydroxy-4:?-diméthoxy-5- - cétobutyrylcoumarane dans 15 cm3 d'éthanol saturé d'acide chlorhy- drique sec, et on distille ensuite le solvant dans le vide. On a- joute de l'eau et recueille le produit formé. On obtient ainsi 1,4 grs de   5:8-diméthoxy-2-méthyl-2':3':-dihydrofuro(4':5':6:7)   chro- mone qui cristallise à partir d'alcool méthylique aqueux en ai- 
 EMI13.6 
 guilles fondant à 150-151"C. On trouve 64,0ô C; 5,4% H; la formule   C14H1405   correspond à 64,1% C, 5,4% H . 



  EXEMPLE 2.- 
 EMI13.7 
 ?-méthyl-2' ;3' :-, ': ':6:? chromone: (a) On reflue doucement pendant 30 minutes 1,0 gr. de 6-hydroxy-5- ss -cétobuty-      

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 rylcoumarane dans 10 cm3 d'acide sulfurique éthanolique à 10% en poids, et pendant ce temps, la solution devient tout-à-fait rose. 



  On ajoute un volume égal d'eau et refroidit, on filtre et on lave le produit rose avec un peu de méthanol aqueux. La cristallisation 
 EMI14.1 
 à partir d'éthanol donne 0,7 gr de 2 méthyl-2':3':dihydrofuro-   (4':5':6:7)chromone   sous forme d'aiguilles légèrement roses, fon- dant à 167 C. On trouve   71,2%   C et 5,0% H. La formule C12H10O3 cor- respond à   71,2%   C et 5,0% H. 



  (b) On chauffe doucement sous reflux pendant 15 minutes 10 grs de 6-hydroXY-5- ss -cétobutyrylcoumarane dans 40 cm3 d'acide acétique glacial contenant 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On sépa- re le solvant par distillation sous pression réduite et cristalli- se le résidu à partir d'éthanol. On obtient ainsi 8,3 grs de 2-mé- 
 EMI14.2 
 thyl-2':3'-dihydrofuro(4':5':6:?)chromone sous forme de prismes incolores, fondant à 166-167 C. 



    EXEMPLE 3.-    
 EMI14.3 
 2-méthvl às:5e-:6:2)chromone: En appliquant le procédé de l'exem- ple 2 (a) Section C, sur 1 gr de 6-hydroxy-5- / -cétobutyrylcouma- rone, on obtient 0,7 grs de   2-méthylfuro   (4':5':6:7)chromone sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 185-186 C. On trouve   71,9%   
 EMI14.4 
 C et 4,1% H; la formule C12Hg03 correspond à 72,0% C et 4.0% H. 



  EXEMPLE 4.- 2-é -2': 3 ' -dihydrof ur.o Ci. ' : 5 '¯:¯6:i7,)l chromone t En appliquant le pro- cédé de l'exemple 2 (b) Section C à 1a6-hydroxy-5- -cétovalé- rylcoumarane, on obtient la 2-éthyl-2':3'-dihydrofuro   (4':5':6:7)   chromone sous forme de prismes à partir de l'éthanol, fondant à   124-125 C.   On trouve   72,3%   C et 5,6% H; la formule   C13H1203   corres- pond à   72,2%   C et 5,6% H. 



    EXEMPLE 5.-    
 EMI14.5 
 -n-nro 1-2': '-dih drofuro ': ': :? chromone: En appliquant le procédé de l'exemple 2 (b) Section C à la 6-hydroxy-5- d -cétoca- proylcoumarane, on obtient la 2-n-propyl-2':3'-dihydrofuro(4':5':6:r, chromone sous forme d'aiguilles, qui fondent à 103 C à partir de 

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 l'éthanol. On trouve 73% C, 6,0% H ; la formule C14H14O3 correspond à 73% C et 6.1% H. 



   SECTION D 
Pour effectuer la déshydrogénation, on peut vaporiser les substances par chauffage dans un bain d'air sous pression réduite, passage des vapeurs sur un catalyseur de déshydrogénation mainte- nu à une température appropriée, de préférence entre 100  et 300 C par chauffage extérieur, et condensation sur une surface froide. 



  EXEMPLE 1. - Khellinone. - 
 EMI15.1 
 6-bZdrgM=4:7-dïméthoM-5-acéIZleoumarone: On sublime 1 gr de 6-hydroxy-4:?-diméthoxy-5-acétylcownarane par chauffage à 150 C sous une pression de   10-4mm   à travers une colonne de 30 cm de palladium-norit (0,7 gr ; 30%) sur 1,5 gr de laine de verre, main- tenue à 150 C. On obtient 0,9 gr de produit recueilli sur un doigt   froid pendant 8-10 heures ; fond à 84-87 C. On répète la subli-   mation à travers un catalyseur frais, et le produit obtenu (0,8 gr) fond à   87-90 C.   La cristallisation à partir de méthanol donne la 
 EMI15.2 
 6-hydroxy-4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarone, fondant à 99-100 C. On trouve 61,1; C et 53% H. Le calcul sur la formule Cl2Hl2o5 donne 61% C et 5, 1% H. 



  EXEMPLE   2.-   
 EMI15.3 
 6-h¯vdro-5-acétrlcoumarone: On applique la procédé de l'exemple   1,   Section D à 1 gr. de 6-hydroxy-5-acétylcoumarane, mais en vapo- risant à   100-110 C.   Dans cet exemple, la vaporisation et la déshy- drogénation s'accompagnent d'une augmentation marquée de la pres- sion depuis environ 10-4 à 10-3 mm. Après environ 2 heures, on ré- tablit la pression d'origine et on enlève le produit de la surfa- ce de récolte froide. On obtient par cristallisation à partir de méthanol la 6-hydroxy-5-acétylcoumarone sous forme d'aiguilles jau 

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 ne pâle, fondant à   91-92 C,   et à 95-96 C à la suite d'une nouvel- 
 EMI16.1 
 le cristallisation. On trouve 68.2% Ce 418% H.

   La formule ClOH803 correspond à   68,2%   C et 4,6% H. 



    EXEMPLE 3.-    
 EMI16.2 
 2-méthvlfuro i4':5':6:?)ch¯romone: On applique le procédé de l'exemple 1, Section D, à la   2-méthyl-2':3'-dihydrofuro-(4':5':6:7)   chromone et on obtient la   2-méthylfuro(4':5':6:7)-chromone   iden- tique au produit de l'exemple 3, Section C. 



  EXEMPLE   4.-   Khelline.- 
 EMI16.3 
 :g-dimétho -2-nêt lfuro ': ': : chromone: On applique le procédé de l'exemple 1 Section D, seulement en partant de 5:8-di- méthoxy-2 méthyl-2':3'-dihydrofuro(4':5':6:?)chromone et on ob- tient la 5:8-diméthoxy-2 méthylfuro(4':5',:6:?)chromone. 



  REVENDICATIONS 
1.- Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (il) caractérisé en ce qu'on acétyle une 6-hydroxycoumarane de formule générale (I) en position 5 par un procédé connu   quelcon   que d'introduction d'un groupe acétyle en position 5 d'un noyau de benzène tel que celui de la formule (I). 



   2. - Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (II) caractérisé en ce qu'on traite une 6-hydroxycoumarane de formule générale (I) par la réaction de HOESCH. 



   3. - Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (II) caractérisé en ce qu'on fait réagir une 6-hydroxycouma- rane de formule générale (I) avec un agent d'acylation en présen- ce d'un agent de condensation pour donner une cétone de formule générale (II).

Claims

4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 6-hydroxycoumarane de formule générale (I) avec du chlorure d'acétyle dans du tétrachlorure de carbone en utilisant du chlorure d'aluminium comme agent de condensation. <Desc/Clms Page number 17>

5. - Procédé de préparation d'une cétone de formule géné- rale (II) caractérisé en ce qu'on soumet une 6-acétoxycoumarane de formule générale (Ia) au réarrangement de FRIES.

6. - Procédé de préparation d'une ss -dicétone de formule générale (III) caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule générale (II) avec un ester d'un acide carboxylique de formule générale R3C02H- 7. - Procédé de préparation d'une dihydrofurochromone de formule générale (II) caractérisé en ce qu'on soumet une 14 -di- cétone de formule générale (III) à un procédé quelconque de cyclo- déshydratation connu pour former des chromones.

8. - Procédé de préparation d'une dihydrofurochromone de formule générale (II) caractérisé en ce qu'on reflue une /5 -dicéto- ne de formule générale (III) avec de l'acide sulfurique alcoolique ou avec de l'acide chlorhydrique alcoolique.

9. - Procédé de préparation d'une dihydrofurochromone de formule générale (II) caractérisé en ce qu'on fait passer de l'aci- de chlorhydrique à travers une solution éthérée d'une ss -dicétone de formule générale (III).

10. - Procédé de préparation d'une furochromone de formule générale (V) caractérisé en ce qu'il comprend la déshydrogénation d'une dihydrofurochromone de formule générale (IV).

11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on vaporise la dihydrofurochromone sous basse pression, qu' on fait passer la vapeur sur un catalyseur de déshydrogénation, par exemple du palladium ou platine déposé sur un support inerte tel que du charbon de bois ou de l'asbeste à une température de 100-300 C, on condense le produit déshydrogéné et on le recueille sur une surface froide.

12. - Procédé de préparation d'une 6-hydroxy-5-acétylcou- marone de formule générale (VI) caractérisé en ce qu'on applique une déshydrogénation à une 6-hydroxy-5-acétyl-coumarane de formule générale (II). <Desc/Clms Page number 18>

13. - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on vaporise une 6-hydroxy-5-acétyl-coumarane sous basse pression, on fait passer la vapeur sur un catalyseur de déshydro- génation, par exemple du palladium ou platine déposé sur un sup- port inerte tel que du charbon de bois ou de l'asbeste à une tem- pérature de 100-300 C, on condense le produit déshydrogéné et on le recueille sur une surface froide.

14. - Procédé de préparation d'une 6-hydroxy-5-/ -cétobu- tyralcoumarone de formule générale (VII) caractérisé en ce qu'on fait réagir une 6-hydroxy-5-acétylcoumarone de formule générale (VI) avec un ester d'un acide carboxylique ayant la formule géné- rale R3CO2H.

15. - Procédé de préparation d'une furochromone de formule générale (V) caractérisé en ce qu'on traite par cyclo-déshydrata- EMI18.1 tion une 6-hydroxy-5- / -cétobutyralcoumarone de formule générale (VII).

16. - Procédé de préparation de 6-hydroXY-4:7-diméthoxy- coumarane par des procédés connus en soi, caractérisé en ce qu'on part de 1:4-diméthoxy-2:6-dibenzyloxybenzène en passant par la 2:4-déhydroxy-3:6-diméthoxybenzaldéhyde, le 3:6 -diméthoxy-5-benzy- EMI18.2 loxy-2-forrylphénoxyacétatsie méthyle, l'acide 3 : 6-diméthoxy-5-ben- zyloxy-2-formylphénoxy acétique et la 6-hydroxy-4:7-diméthoxy-6- benzyloxycoumarone.

17.- Procédé de préparation de 2-alkyl-2':3'-dihydrofuro (4':5':6:7)chromone dans laquelle le substituant alkyle renferme un a six atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on acétyle la 6-hydroxycoumarane pour obtenir la 6-hydroxy-5-acétylcoumarane, on fait réagir celle-ci avec un ester d'un acide carboxylique de for- mule générale R3CO2H dans laquelle R3 est un groupe alkyle conte- nant un à six atomes de carbone, pour obtenir la 4,-dicétone; et on traite la ss -dicétone par cyclo-déshydratation pour obtenir la EMI18.3 dite 2-alkgl-2':3'-dihydrofuro-(4':5':6:?)chromone.

18.- Procédé de préparation de 2-alkyl-2':3'-dihydrofuro <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 (4-':5-':6:7)chromone dont le substituant alkyle renferme un à six atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on soumet la 6-acétoxycou- marane au réarrangement de FRIES pour obtenir la 6-hydroxy-5-acé- tyl-coumarane, qu'on fait réagir celle-ci avec un ester d'un acide carboxylique de formule générale R3CO2H dans laquelle R3 est un groupe alkyle contenant un à six atomes de carbone, pour obtenir la ss -dicétone ; et on traite la 1.1 -dicétone par cyclo-déshydra- EMI19.2 tation pour obtenir la 2-alkyl-2':3'-dihydrofuro (4':5':6:7)chro- mone.

19.- Procédé de préparation de 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro- (4e:53:6:7) chromone, caractérisé en ce qu'on acétyle la 6-hydro- u xy-4:?-méthoxycoumarane pour obtenir la 6-hydroXY-4:7-méthoxy-;- acétylcoumarane; on fait réagir celle-ci avec un ester d'un acide carboxylique ayant la formule générale R3CO2H dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aralkyle, pour obtenir la ss -dicétone; on traite la ss -dicétone par cyclo-déshy- dratation pour donner le 5:8-diméthoxy-2-méthyl-2':3'-dihydrofuro (4':5':6:7) chromone; et on traite cette dernière par déshydrogé- EMI19.3 nation pour obtenir la 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro (.':5':6:7)chro- mone.

20. - Procédé de préparation de 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro- (4':5':6:7) chromone, caractérisé en ce qu'on soumet la 6-acétoxy- 4:7-diméthoxycoumarane au réarrangement de FRIES pour obtenir la EMI19.4 6-hydroxy-4.:7-diméthoxy-5-acétylcoumarane; on fait réagir celle-ci avec un ester d'un acide carboxylique de formule générale R3CO2H dans laquelle R3 représente de l'hydrogène,un groupealkyle ou un groupe aralkyle, pour obtenir la ss -dicétone ; on traite la /$ -dicétone par cyclo-déshydratation pour obtenir la 5:8-diméthoxy-2-méthyl-2': 3'-dihydrofuro (4':5':6:7)chromone; et on traite cette dernière par déshydrogénation pour obtenir la 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro (4':5':6:7)chromone.

21. - Procédé de préparation de 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro @ <Desc/Clms Page number 20> (4':5':6:7)chromone, caractérisé en ce qu'on acétyle la 6-hydroxy- 4:7-méthoxycoumarane pour obtenir la 6-hydroxy-4:7-diméthoxy-5- acétylcoumarane; on traite cette dernière par déshydrogénation pour obtenir la 4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarone; on fait réagir cette coumarone avec un ester d'un acide carboxylique de formule générale R3CO2H dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un groupe al- kyle ou un groupe aralkyle, pour obtenir la ss -dicétone; et on traite la /? -dicétone par cyclo-déshydratation pour obtenir la 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro (4':5':6:7)chromone.

22. - Procédé de préparation de 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro (4':5'"6:7)chromone, caractérisé en ce qu'on traite la 6-acétoxy- 4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarane, on la. soumet à une déshydrogéna- tion pour obtenir la 6-hydroxy-4:7-diméthoxy-5-acétylcoumarone, on fait réagir cette coumarone avec un ester d'un acide carboxyli- que de formule générale R3CO2H dans laquelle R3 représente de l'hy- drogène, un groupe alkyle ou un groupe aralkyle, pour obtenir une ss -dicétone, et on soumet la -dicétone à une cyclo-déshydrata- tion pour obtenir la 5:8-diméthoxy-2-méthylfuro (4':5':6:7)chro- mone.

23. - Dihydrofurochromone ayant la formule générale (IV).

24.- Dihydrofurochromone ayant la formule générale (IV) dans laquelle R1 et R2 sont de l'hydrogène et R3 est un groupe al- kyle contenant un à six atomes de carbone.

25. - Dihydrofurochromone suivant la revendication 24, caractérisée en ce que R3 représente un groupe méthyle.

26. - Furochromone ayant la formule générale (V).

27.- Furochromone ayant la formule générale (V) dans la- quelle R1 et R2 sont des groupes méthoxy et R3 un groupe méthyle.