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Procédé de préparation de produits de la série des diméthyl xanthines.
La théophylline ou dimétjyl-1,3 xanthine
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utilisée en thérapeutique est peu soluble dans l'eau et l'on a cherché à la transformer en dérivés plus solubles,
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not amment par substitution de radicaux appropriés à l'hy- drogène lié à l'atome d'azote occupant la position y. C' est ainsi que l'on a proposé de remplacer ce radical par un groupement de glycéryle. Néanmoins, les composés ou les associations de molécules préconisés jusqu'ici pour per- mettre une administration plus pratique de la théophylline offrent l'inconvénient de faire preuve d'une alcalinité qui rend toujours cette administration douloureuse.
A la théophylline s'apparente étroitement, du point de vue de la structure moléculaire, la théobfomine qui est la dimétbyl-3.7-xanthine et des difficultés comparables se rencontrent pour l'emploi pratique de ce corps.
La présente invention a pour obhiert une nouvelle classe de dérivés qui sont exempts de cet incon- vénient et qui permettent une administration pratiquement indolore de la théophylline ou de la théobromine par la voie parentérale, en particulier sous forme de solutions aqueuses grâce à leur grande solubilité dans l'eau.
Certains de ces dérivés sont en outre susceptibles de conjuguer l'action de la théophylline ou de la théobromi- ne et d'autres médicaments dans des conditions avantageu- ses de synergie.
Les dérivés de la théophylline et de la théobromine qui font l'objet de l' invent ion se caracté- risent essentiellement par la substitution, à l'atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote 7 ou à l'atome d'azote 1, d'un radical organique comportant un groupement d'amine primaire, secondaire ou tertiaire (éventuellement salifié) ou encore un groupement d'ammonium quaternaire.
Bien que le radical organique puisse être quelconque, la préférence est donnée, pour des raisons d'économie évidente, aux radicaux simpleprovenant de composés facilement accessibles dans l'industrie. Parmi @
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ces radicaux, ceux de la série aliphatique et plus spé- cialement des premiers termes de la série aliphatique, sont à la fois faciles à se procurer et à fixer et ils conduisent à des dérivés d'un grand intérêt .
Les halogénures des di-alcoyl-amino alcanes inférieurs et plus spécialement les chlorures de di-
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éthylamino-éthyle et de diméthylamino-,,thyle étant des composés courants du commerce, c'est à ces corps qu'il sera fait allusion ci-après pour illustrer l'invention par des exemples concrets mais il doit être entendu qu'elle n'est limitée ni à la fixation de radicaux amino-alcoy- liques et notamment de radicaux w -amino-alcoyliques, ni au choix de radicaux porteurs de groupements d'amine tertiaire.
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La /3 diétlylamino-éthyl.7-théopYTlline offre l'intérêt d'être facile à préparer par condensation de la théophylline avec du chlorure de ss -diétjylamino- éthyle en milieu alcalin et d'être très soluble dans l'eau; elle se prête en outre aisément à la préparation de sels d'acides minéraux et organiques ainsi qu'à celle de composés quaternaires. Parmi les produits ainsi obtenus figurent un grand nombre de substances très'solubles dans l'eau et à réaction neutre, qui permettent des administra- tions indolores par la voie parentérale. Il en est de même
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pour la /3 -diméthylamino-dthyl-7-théophylline ainsi que pour les dérivés correspondants de la théobromine.
A la place d'halogénure de dialcoylamino- alcane, on peut faire réagir un halogène-hydrate, en particulier le chlorhydrate de cet halogénure avec la diméthyl-xanthine; il suffit alors d'ajouter au milieu dans lequel s'effectue la condensation la quantité nécessaire d'alcali pour la neutralisation de tout l'acide chlorhydrique formé.
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Au lieu de condenser directement la diméthyl- xanthine (théophylline ou théobromine) avec un halogénure de dialcoylamino-alcoyle, on peut également faire agir un halogénure d'alcanol sur la diméthyl-xanthine de façon à obtenir le dérivé hydroxy-alocylé (en 7 ou en 1) de la diméthyl-xanthine, puis remplacer l'hydroxyle par un atome d'halogène, par exemple au moyen de chlorure de thionyle, et enfin faire agir une dialcoylamine sur ce dérivé halo- géné pour obtenir, en définitive, le dérivé dialcoylamino- alcoylé de la diméthyl-xanthine.
C'est ainsi que l'on peut faire réagir, en proportions sensiblement équimoléculaires, de la monochlorhydrine de glycol avec de la théophylline en solution alcaline, puis attaquer le produit par du chlorure de thionyle, dans la proportion moléculaire de 1 à centre ce produit et le chlorure, et enfin faire agir deux molé- cules de diéthylamine sur une molécule du dérivé chloré ainsi formé pour aboutir à la diéthylamino-éthyl-théophyl- line.
EXEMPLE 1 :
On dissout une molécule de théophylline dans une solution aqueuse à1% d'une molécule de soude. On ajoute une molécule de chlorure de/3 -diéthylamino-éthyle et l'on fait bouillir pendant 6 heures avec rétrogradation, tout en agitant. On évapore ensuite dans le vide jusqu'à siccité et l'on reprend par de l'acétone le résidu sec et pâteux, afin de séparer le composé/cherché du chlorure de sodium qui l'accompagne. On distille la solution acétonique pour en chasser le solvant et l'on obtient ainsi la diméthyl-
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1.3/3 -diétbylamino-Ótbyl-7 xanthine.
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Ce composé se présente sous la forme d'une masse blanche qui fond vers 74 et est très soluble dans l'eau, dans l'alcool et dans l'acétone.
Par oxydation en solution aqueuse au moyen d'eau de chlore, d'eau de brome ou d'acide azotique, on recueille, après évaporation de la solution au bain-marie, un résidu jaune composé principalement d'acide amalique qui est coloré en rouge orangé par les vapeurs ammoniacales (réaction commune à la théophylline, à la théobromine et à la caféine).
En opérant exactement de la même manière à partir de théobromine au lieu de théophylline, on obtient
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la dimétlyl-3.7 diathylamino.sthyl.-1 xanthine qui fond à 60 .
EXEMPLE 2 :
Si l'on neutralise le composé de l'exemple 1, en solution dans un de ses solvants, par exemple l'eau ou l'alcool, par la quantité calculée d'un acide minéral ou organique ou encore si l'on opère par double décomposition avec un sel d'un tel acide, on obtient un sel de diméthyl"
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1.3 / diéthylamino-éthyl-7 xanthine.
Ainsi, le chlorhydrate fond à 240 , l'iodhydrate à 198 , le campho-sulfonate à 174 , le picrate à 210 , le déhydrocholate fond à 225 , le para-amino-benzoate à 215 et le succinate à 197 .
EXEMPLE 3 :
A une solution alcoolique ou acétonique de
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diméthrl-l. j -diéthylamino éthyl-7 xanthine, on ajoute
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une molédule d'iodure de méthyle et on laisse réagir ; l'iode méthylate de la xanthine précipite, le rendement
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dépassant 90 Jfe. L'iodo- 2iéthylate fond à 234 et est soluble dans l'eau mais peu soluble dans les solvants organiques.
EXEMPLE 4 :
Si, dans l'exemple l, on remplace le chlorure
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de/3 diéth3rlamino- étlyle par le chlorure de,/3 -diméthylami- no-éthyle et si l'on opère dans les mêmes conditions, on obtient la diméthyl- 1,3ss -diméthylamino-éthyl xanthine,
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qui fond à 95 ; le chlorbydrate fond à 2600.
En procédant comme dans les exemples 2 et 3 on peut aisément préparer des sels et des dérivés d'ammonium quaternaire à partir de ce dérivé diméthylamino-étbylique.
EXEMPLE 5 : On dissout une molécule de théophylline dans une molécule de solution aqueuse de soude caustique normale, on ajoute une molécule de bromure de bromocholine à cette solution et on laisse l'alcoylation directe s'accomplir puis on évapore la solution aqueuse.
On obtient ainsi le bromométhylate de la diméthyl-
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1.3 's . diéthylamino.ét?a,yl7 xanthine
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qui est soluble dans l'eau.
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EXEMPLE 6 :
On dissout 20 parties en poids de diéthylamino- éthyl-théophylline dans 60 parties en poids d'acétone et l'on ajoute à la solution acétonique 15 parties en poids de campho-sulfonate de méthyle. Après 12 heures de contact,
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on sépare par filtration le méthyl.-campho. sulfonate de diéthylamino-éthyl-théophylline qui a précipité; il fond à 193 , est très soluble dans l'eau et répond à la formule
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EXEMPLE 7 :
On dissout une molédule de théophylline dans une solution aqueuse à 2 ; de deux molécules de soude, on ajoute une molécule de chlorhydrate de chlorure de morpho- lvi-éthyle
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et l'on fait bouillir pendant 4 heures, avec rétrogradation, tout en agitant .
On évapore dans le vide à siccité et l'on reprend le résidu sec par de l'acétone afin de séparer le composé cherché du chlorure de sodium qui l'accompagne. On distille la solution acétonique pour en chasser le solvant et l'on obtient alors, sous la forme d'une masse blanche
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fondant 82 , la morpholyl éthyle-théophylline qui répond à la formule
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EXEMPLE 8 :
On opère comme dans l'exemple précédent, en remplaçant le chlorhydrate du chlorure de morpholyl- éthyle par le chlorhydrate du chlorure de pipéridyl-
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éthyle. On obtient ainsi la pipéridyl-éthyleiliéophylline qui fond.à 132 ; elle est moins soluble dans l'eau que les dérivés de morpholyl-éthyle et de diamino-éthyle et peut être purifiée par cristallisation dans l'eau bouil- lante.
Elle répond à la formule
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EXEMPLE 9 :
En opérant comme dans l'exemple 3 avec de la diéthylamino-éthyl-théobromine au lieu de diéthylamino- éthyl-théophylline, on obtient l'iodométhylate de diéthyl- amiho-éthyl-théobromine qui fond à 192 .
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés de diméthyl-
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1.3-xanthine et de diméthyl-j .7-$anthine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir de la théophylline ou de la théobromine, en milieu aqueux alcalinisé, avec un composé organique qui comporte, d'une part, un atome monovalent réactif tel qu'un atome d'halogène, d'autre part, un groupement d'amine primaire, secondaire ou tertiaire.
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Process for the preparation of products of the dimethyl xanthine series.
Theophylline or 1,3-dimetyl xanthine
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used in therapy is poorly soluble in water and attempts have been made to transform it into more soluble derivatives,
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in particular by substitution of appropriate radicals for the hydrogen bonded to the nitrogen atom occupying the y position. This is how it has been proposed to replace this radical with a glyceryl group. Nevertheless, the compounds or combinations of molecules hitherto recommended for allowing more practical administration of theophylline have the drawback of showing an alkalinity which always makes this administration painful.
Theophylline is closely related in molecular structure to theobfomin which is dimetbyl-3.7-xanthine and comparable difficulties are encountered in the practical use of this body.
The present invention has for its object a new class of derivatives which are free from this drawback and which allow practically painless administration of theophylline or theobromine by the parenteral route, in particular in the form of aqueous solutions thanks to their high solubility. in water.
Some of these derivatives are also capable of conjugating the action of theophylline or of theobromine and other drugs under advantageous conditions of synergy.
The theophylline and theobromine derivatives which are the subject of the invention are essentially characterized by the substitution, at the hydrogen atom linked to the nitrogen atom 7 or to the atom d. 'nitrogen 1, of an organic radical comprising a primary, secondary or tertiary amine group (optionally salified) or else a quaternary ammonium group.
Although the organic radical can be any, preference is given, for obvious reasons of economy, to single radicals from compounds readily available in industry. Among @
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these radicals, those of the aliphatic series and more especially of the first terms of the aliphatic series, are both easy to obtain and to fix and they lead to derivatives of great interest.
The halides of di-alkylamino lower alkanes and more especially the chlorides of di-
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ethylamino-ethyl and dimethylamino - ,, thyle being common commercial compounds, it is to these substances that will be alluded hereinafter in order to illustrate the invention by concrete examples but it should be understood that it is not 'is limited neither to the attachment of amino-alkyl radicals and in particular of α-amino-alkyl radicals, nor to the choice of radicals bearing tertiary amine groups.
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The / 3 diétlylamino-éthyl.7-theopYTlline offers the advantage of being easy to prepare by condensation of theophylline with ss -diétjylamino-ethyl chloride in an alkaline medium and of being very soluble in water; it also lends itself easily to the preparation of salts of inorganic and organic acids as well as to that of quaternary compounds. Among the products thus obtained are a large number of substances which are very soluble in water and with a neutral reaction, which allow painless administration by the parenteral route. It is the same
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for β-dimethylamino-dthyl-7-theophylline as well as for the corresponding derivatives of theobromine.
Instead of the dialkylaminoalkane halide, a halogen hydrate, in particular the hydrochloride of this halide, can be reacted with dimethyl xanthine; it is then sufficient to add to the medium in which the condensation takes place the quantity of alkali necessary for the neutralization of all the hydrochloric acid formed.
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Instead of directly condensing the dimethyl-xanthine (theophylline or theobromine) with a dialkoylamino-alkyl halide, it is also possible to cause an alkanol halide to act on the dimethyl-xanthine so as to obtain the hydroxy-alocylated derivative (in 7 or in 1) dimethyl-xanthine, then replace the hydroxyl by a halogen atom, for example by means of thionyl chloride, and finally make a dialkoylamine act on this halogenated derivative to obtain, ultimately, the derivative dialkylaminoalkyl dimethyl xanthine.
Thus it is possible to react, in substantially equimolecular proportions, of glycol monochlorohydrin with theophylline in alkaline solution, then to attack the product with thionyl chloride, in the molecular proportion of 1 to the center of this product. and chloride, and finally causing two molecules of diethylamine to act on one molecule of the chlorinated derivative thus formed to result in diethylamino-ethyl-theophylline.
EXAMPLE 1:
A theophylline molecule is dissolved in a 1% aqueous solution of a soda molecule. A molecule of β -diethylamino-ethyl chloride is added and the mixture is boiled for 6 hours with retrogradation, while stirring. The mixture is then evaporated in a vacuum to dryness and the dry, pasty residue is taken up in acetone in order to separate the desired compound from the sodium chloride which accompanies it. The acetone solution is distilled to remove the solvent therefrom and the dimethyl-
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1.3 / 3 -dietbylamino-Ótbyl-7 xanthine.
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This compound appears as a white mass which melts at around 74 and is very soluble in water, alcohol and acetone.
By oxidation in aqueous solution using chlorine water, bromine water or nitrogen acid, after evaporation of the solution in a water bath, a yellow residue composed mainly of amalic acid is collected which is colored in orange-red by ammoniacal vapors (reaction common to theophylline, theobromine and caffeine).
By operating in exactly the same way starting with theobromine instead of theophylline, we obtain
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3.7-dimetlyl diathylamino.sthyl.-1 xanthine which melts at 60.
EXAMPLE 2:
If the compound of Example 1 is neutralized, in solution in one of its solvents, for example water or alcohol, by the calculated amount of an inorganic or organic acid or even if the operation is carried out by double decomposition with a salt of such an acid, a dimethyl salt is obtained "
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1.3 / 7-diethylamino-ethyl xanthine.
Thus, the hydrochloride melts at 240, the hydrochloride at 198, the camphosulfonate at 174, the picrate at 210, the dehydrocholate at 225, the para-amino-benzoate at 215 and the succinate at 197.
EXAMPLE 3:
Has an alcoholic or acetone solution of
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dimethrl-1. j -diethylamino ethyl-7 xanthine, one adds
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a methyl iodide molecule and allowed to react; xanthine iodine methylate precipitates, the yield
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exceeding 90 Jfe. Iodo-2iethoxide melts at 234 and is soluble in water but sparingly soluble in organic solvents.
EXAMPLE 4:
If, in Example 1, the chloride is replaced
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of / 3 diéth3rlamino-étlyl with chloride of, / 3 -dimethylamino-ethyl and if one operates under the same conditions, one obtains dimethyl-1,3ss -dimethylamino-ethyl xanthine,
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which melts at 95; the hydrochloride melts at 2600.
By proceeding as in Examples 2 and 3, it is possible to easily prepare salts and quaternary ammonium derivatives from this dimethylamino-ethyl derivative.
EXAMPLE 5 A molecule of theophylline is dissolved in a molecule of aqueous solution of normal caustic soda, a molecule of bromocholine bromide is added to this solution and the direct alkylation is allowed to take place and then the aqueous solution is evaporated.
This gives the bromomethoxide of dimethyl-
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1.3 's. diethylamino. et? a, yl7 xanthine
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which is soluble in water.
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EXAMPLE 6:
20 parts by weight of diethylaminoethyl-theophylline are dissolved in 60 parts by weight of acetone and 15 parts by weight of methyl camphosulphonate are added to the acetone solution. After 12 hours of contact,
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methyl.-campho is filtered off. precipitated diethylamino-ethyl-theophylline sulfonate; it melts at 193, is very soluble in water and meets the formula
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EXAMPLE 7:
A theophylline molecule is dissolved in an aqueous solution of 2; of two molecules of soda, one molecule of morpho-lvi-ethyl chloride hydrochloride is added
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and boil for 4 hours, with retrogradation, while stirring.
It is evaporated in a vacuum to dryness and the dry residue is taken up with acetone in order to separate the desired compound from the sodium chloride which accompanies it. The acetone solution is distilled to remove the solvent from it and one then obtains, in the form of a white mass
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fondant 82, morpholyl ethyl-theophylline which corresponds to the formula
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EXAMPLE 8:
The procedure is as in the previous example, replacing the hydrochloride of morpholyl-ethyl chloride by the hydrochloride of piperidyl-chloride.
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ethyl. This gives piperidyl-ethyliliophylline which melts at 132; it is less soluble in water than the morpholyl-ethyl and diamino-ethyl derivatives and can be purified by crystallization in boiling water.
It responds to the formula
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EXAMPLE 9:
By operating as in Example 3 with diethylamino-ethyl-theobromine instead of diethylamino-ethyl-theophylline, diethyl-amiho-ethyl-theobromine iodomethylate is obtained which melts at 192.
CLAIMS
1. Process for the preparation of dimethyl derivatives
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1.3-xanthine and dimethyl-j .7- $ anthine, characterized in that theophylline or theobromine is reacted, in an alkalinized aqueous medium, with an organic compound which comprises, on the one hand, a a reactive monovalent atom such as a halogen atom, on the other hand, a primary, secondary or tertiary amine group.