BE489552A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation de produits de la série des   diméthyl   xanthines. 



  La   théophylline   ou dimétjyl-1,3 xanthine 
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 utilisée en thérapeutique est peu soluble dans l'eau et l'on a cherché à la transformer en dérivés plus solubles, 

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   not amment   par substitution de radicaux appropriés à   l'hy-   drogène lié à l'atome d'azote occupant la position   y.   C' est ainsi que l'on a proposé de remplacer ce radical par un groupement de glycéryle. Néanmoins, les composés ou les associations de molécules préconisés jusqu'ici pour per- mettre une administration plus pratique de la théophylline offrent l'inconvénient de faire preuve d'une alcalinité qui rend toujours cette administration douloureuse.

   A la théophylline s'apparente étroitement, du point de vue de la structure moléculaire, la théobfomine qui est la dimétbyl-3.7-xanthine et des difficultés comparables se rencontrent pour l'emploi pratique de ce corps. 



   La présente invention a pour obhiert une nouvelle classe de dérivés qui sont exempts de cet incon- vénient et qui permettent une administration pratiquement indolore de la théophylline ou de la théobromine par la voie parentérale, en particulier sous forme de solutions aqueuses grâce à leur grande solubilité dans l'eau. 



  Certains de ces dérivés sont en outre susceptibles de conjuguer l'action de la théophylline ou de la théobromi- ne et d'autres médicaments dans des conditions avantageu- ses de synergie. 



   Les dérivés de la théophylline et de la théobromine qui font l'objet de   l' invent ion   se caracté- risent essentiellement par la substitution, à l'atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote   7   ou à l'atome d'azote 1, d'un radical organique comportant un groupement d'amine primaire, secondaire ou tertiaire (éventuellement salifié) ou encore un groupement d'ammonium quaternaire. 



   Bien que le radical organique puisse être quelconque, la préférence est donnée, pour des raisons d'économie évidente, aux radicaux   simpleprovenant   de composés facilement accessibles dans l'industrie. Parmi   @   

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 ces radicaux, ceux de la série aliphatique et plus spé- cialement des premiers termes de la série aliphatique, sont à la fois faciles à se procurer et à fixer et ils conduisent à des dérivés d'un grand intérêt . 



   Les halogénures des   di-alcoyl-amino   alcanes inférieurs et plus spécialement les chlorures de di- 
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 éthylamino-éthyle et de diméthylamino-,,thyle étant des composés courants du commerce, c'est à ces corps qu'il sera fait allusion ci-après pour illustrer l'invention par des exemples concrets mais il doit être entendu qu'elle n'est limitée ni à la fixation de radicaux amino-alcoy- liques et notamment de radicaux w -amino-alcoyliques, ni au choix de radicaux porteurs de groupements d'amine tertiaire. 
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  La /3 diétlylamino-éthyl.7-théopYTlline offre l'intérêt d'être facile à préparer par condensation de la théophylline avec du chlorure de ss -diétjylamino- éthyle en milieu alcalin et d'être très soluble dans l'eau; elle se prête en outre aisément à la préparation de sels d'acides minéraux et organiques ainsi qu'à celle de composés quaternaires. Parmi les produits ainsi obtenus figurent un grand nombre de substances   très'solubles   dans l'eau et à réaction neutre, qui permettent des administra- tions indolores par la voie parentérale. Il en est de même 
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 pour la /3 -diméthylamino-dthyl-7-théophylline ainsi que pour les dérivés correspondants de la théobromine. 



   A la place d'halogénure de dialcoylamino- alcane, on peut faire réagir un halogène-hydrate, en particulier le chlorhydrate de cet halogénure avec la   diméthyl-xanthine;   il suffit alors d'ajouter au milieu dans lequel s'effectue la condensation la quantité nécessaire d'alcali pour la neutralisation de tout l'acide chlorhydrique formé. 

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   Au lieu de condenser directement la diméthyl- xanthine (théophylline ou théobromine) avec un halogénure de dialcoylamino-alcoyle, on peut également faire agir un halogénure   d'alcanol   sur la diméthyl-xanthine de façon à obtenir le dérivé hydroxy-alocylé (en 7 ou en 1) de la diméthyl-xanthine, puis remplacer l'hydroxyle par un atome d'halogène, par exemple au moyen de chlorure de   thionyle,   et enfin faire agir une dialcoylamine sur ce dérivé halo- géné pour obtenir, en définitive, le dérivé dialcoylamino- alcoylé de la diméthyl-xanthine.

   C'est ainsi que l'on peut faire réagir, en proportions sensiblement équimoléculaires, de la monochlorhydrine de glycol avec de la théophylline en solution alcaline, puis attaquer le produit par du chlorure de thionyle, dans la proportion moléculaire de 1 à centre ce produit et le chlorure, et enfin faire agir deux molé- cules de diéthylamine sur une molécule du dérivé chloré ainsi formé pour aboutir à la diéthylamino-éthyl-théophyl- line. 



  EXEMPLE 1 : 
On dissout une molécule de théophylline dans une solution aqueuse à1% d'une molécule de soude. On ajoute une molécule de chlorure   de/3     -diéthylamino-éthyle   et l'on fait bouillir pendant 6 heures avec rétrogradation, tout en agitant. On évapore ensuite dans le vide jusqu'à siccité et l'on reprend par de l'acétone le résidu sec et pâteux, afin de séparer le   composé/cherché   du chlorure de sodium qui l'accompagne. On distille la solution acétonique pour en chasser le solvant et l'on obtient ainsi la diméthyl- 
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 1.3/3 -diétbylamino-Ótbyl-7 xanthine. 

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   Ce composé se présente sous la forme d'une masse blanche qui fond vers 74  et est très soluble dans l'eau, dans l'alcool et dans l'acétone. 



   Par oxydation en solution aqueuse au moyen d'eau de chlore, d'eau de brome ou d'acide azotique, on recueille, après évaporation de la solution au bain-marie, un résidu jaune composé principalement d'acide amalique qui est coloré en rouge orangé par les vapeurs ammoniacales (réaction commune à la théophylline, à la théobromine et à la caféine). 



   En opérant exactement de la même manière à partir de théobromine au lieu de théophylline, on obtient 
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 la dimétlyl-3.7  diathylamino.sthyl.-1 xanthine qui fond à   60 .   



  EXEMPLE 2 : 
Si l'on neutralise le composé de l'exemple 1, en solution dans un de ses solvants, par exemple l'eau ou l'alcool, par la quantité calculée d'un acide minéral ou organique ou encore si l'on opère par double décomposition avec un sel d'un tel acide, on obtient un sel de   diméthyl"   
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 1.3 /  diéthylamino-éthyl-7 xanthine. 



   Ainsi, le chlorhydrate fond à 240 ,   l'iodhydrate   à 198 , le campho-sulfonate à 174 , le picrate à 210 , le déhydrocholate fond à 225 , le para-amino-benzoate à 215  et le succinate à   197 .   



  EXEMPLE 3 : 
A une solution alcoolique ou acétonique de 
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 diméthrl-l. j -diéthylamino éthyl-7 xanthine, on ajoute 

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 une molédule d'iodure de méthyle et on laisse réagir ; l'iode méthylate de la xanthine précipite, le rendement 
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 dépassant 90 Jfe. L'iodo- 2iéthylate fond à 234  et est soluble dans l'eau mais peu soluble dans les solvants organiques. 



  EXEMPLE 4 : 
Si, dans l'exemple l, on remplace le chlorure 
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 de/3 diéth3rlamino- étlyle par le chlorure de,/3 -diméthylami-   no-éthyle   et si l'on opère dans les mêmes conditions, on obtient la   diméthyl-   1,3ss   -diméthylamino-éthyl     xanthine,   
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 qui fond à 95 ; le chlorbydrate fond à   2600.   



   En procédant comme dans les exemples 2 et 3 on peut   aisément   préparer des sels et des dérivés d'ammonium quaternaire à partir de ce dérivé diméthylamino-étbylique. 



    EXEMPLE   5 :   On   dissout une molécule de théophylline dans une molécule de solution aqueuse de soude caustique normale, on ajoute une molécule de bromure de bromocholine à cette solution et on laisse l'alcoylation directe s'accomplir puis on évapore la solution aqueuse. 



   On obtient ainsi le bromométhylate de la diméthyl- 
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 1.3 's . diéthylamino.ét?a,yl7 xanthine 
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 qui est soluble dans l'eau. 

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    EXEMPLE   6 : 
On dissout 20 parties en poids de diéthylamino-   éthyl-théophylline   dans 60 parties en poids d'acétone et l'on ajoute à la solution acétonique 15 parties en poids de campho-sulfonate de méthyle. Après 12 heures de contact, 
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 on sépare par filtration le méthyl.-campho. sulfonate de   diéthylamino-éthyl-théophylline   qui a précipité; il fond à 193 , est très soluble dans l'eau et répond à la formule 
 EMI7.2 
 EXEMPLE 7 : 
On dissout une molédule de théophylline dans une solution aqueuse   à 2 ;   de deux molécules de soude, on ajoute une molécule de chlorhydrate de chlorure de morpho- lvi-éthyle 
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 et l'on fait bouillir pendant 4 heures, avec rétrogradation, tout en agitant .

   On évapore dans le vide à siccité et l'on reprend le résidu sec par de l'acétone afin de séparer le composé cherché du chlorure de sodium qui l'accompagne. On distille la solution acétonique pour en chasser le solvant et l'on obtient alors, sous la forme d'une masse blanche 
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 fondant 82 , la morpholyl éthyle-théophylline qui répond à la formule 
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 EXEMPLE 8 : 
On opère comme dans l'exemple précédent, en remplaçant le chlorhydrate du chlorure de morpholyl- éthyle par le chlorhydrate du chlorure de pipéridyl- 
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 éthyle. On obtient ainsi la pipéridyl-éthyleiliéophylline qui fond.à 132 ; elle est moins soluble dans l'eau que les dérivés de   morpholyl-éthyle   et de   diamino-éthyle   et peut être purifiée par cristallisation dans l'eau bouil- lante.

   Elle répond à la formule 
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 EXEMPLE 9 : 
En opérant comme dans l'exemple 3 avec de la diéthylamino-éthyl-théobromine au lieu de diéthylamino- éthyl-théophylline, on obtient   l'iodométhylate   de diéthyl- amiho-éthyl-théobromine qui fond à   192 .   



   REVENDICATIONS 
1. Procédé de préparation de dérivés de diméthyl- 
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 1.3-xanthine et de diméthyl-j .7-$anthine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir de la théophylline ou de la théobromine, en milieu aqueux alcalinisé, avec un composé organique qui comporte, d'une part, un atome monovalent réactif tel qu'un atome d'halogène, d'autre part, un groupement d'amine primaire, secondaire ou tertiaire.

Claims (1)

1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé organique est un halogénure en particulier un chlorure de dialcoylamino-alcoyle.

   3. Procédé selon la revendication 1 ou la reven- dication 2, caractérisé par le fait que l'on utilise le <Desc/Clms Page number 9> composé organique sous la forme d'une de ses halogène- hydrates, en particulier sous la forme de son chlorhydrate, la réaction étant conduite en présence de suffisamment d'alcali pour la neutralisation de l'acide halogène-hydrique formé.

   4. Procédé selon la revendication 2 ou selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le composé organique est du chlorure de /' -diméthylamino-éthyle ou de/3 -diéthylamino-éthyle ou encore du chlorure de ss-morpho- lyl-éthyle ou de1 -pipéridyl-éthyle.

   5. Variante du procédé des revendications précé- dentes, caractérisé par le fait qu'au lieu décomposé organique comportant un groupement d'amine tertiaire, on utilise un composé organique qui comporte, d'une part, un atome monovalent réactif tel qu'un atome d'halogène, d'autre part, un substituant transformable en groupement d'amine tertiaire et ensuite on remplace ce substituant, dans le produit de la réaction, par un tel groupement diamine tertiaire.

   6. Procédé de préparation de dérivés de diméthyl- EMI9.1 1.3-xanthine et de diméthyl-3.7-gs.nthine" caractérisé par le fait que l'on transforme en groupement de sel ou en groupement d'ammonium quaternaire, par exemple par l'action, en quantité calculée, d'un acide minéral ou organique ou d'un sel d'un tel acide ou par l'action d'un agent de pre- duction de composés quaternaires, l'atome d'azote tertiaire d'un dérivé de théophylline ou de théobromine qui comporte, lié à l'atome d'azote 7 ou 1, un radical organique porteur d'un groupement d'amine tertiaire, en particulier un EMI9.2 radical de 1 ...diéthylamino-étbyle ou de /* -diméthylamino- éthyle ou encore un radical der -morpholyl-éthyle ou de ss -pipéridyl-éthyle.