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" Composition alimentaire, et son procédé de fabrication, pour le ..traitement de l'infection coocidienne en aviculture ".
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t ' 0 - - 0 - t B' < i itS tl¯< 1
La présente invention se rapporte au-traitement ae la coccidiose et en particulier à des compositions alimentaires destinées à la suppression de la coccidiose chez les volailles, etc. ainsi qu'aux procédés de fabrication de ces compositions.
Les oiseaux de basse-cour sont sujets à un certain nombre de maladies différentes et l'une d'entre elles, la coccidiose, provoque une mortalité élevée parmi les volailles de tous âges, surtout les poulets. La maladie est causé* par un très petit organisme protozoaire parasitaire, la coccidie.
Ce parasite passe par certains stades de développement en de-
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hors de l'organisme-hôte et continue ensuite le cycle de sa vit dansle corps des oiseaux.
La coccidie accède et ..multiplie dans divers or- ganes de 1' organisas-hôte mais particulièrement dans le tissu épithélial du tractus digestif. Au cours du processus de croissance et de reproduction ces microorganismes exercent une action corrosive sur le tissu épithélial du coecum et de l'intestin grêle, ce qui provoque des hémorragies, de l'a- némie, des troubles digestifs et la cachexie. Les oiseaux, s'ils ne succombent pas rapidement à l'infection, sont rendus économiquement sans intérêt par les formes chroniques de la maladie.
La maladie se contracte par ingestion d'ovocytes coccidiens trouvés dans les aliments, l'eau et le sel qui a été contaminé par des déjections de volailles abritant les parasites. Le microorganisme coccidien se trouve en de nom- breux endroits puisqu'on le rencontre dans les sacs à grain, les eaux courantes, les semelles des chaussures et chez les oiseaux, les mouches et d'autres insectes allant d'un pou- lailler à un autre. L'ingestion d'un seul organisme suffit à provoquer une forme modérée de la maladie ; cetorganisme se multiplie rapidement dans le corps de la volaille et at- teint tout le troupeau par suite de l'infection au moyen des matières fécales.
En raison de la grande capacité de repro- duction de la coccidie et de la facilité avec laquelle se propage la maladie, aucun aviculteur ne peut se sentir à l'a- bri de la menace de cette infection.
On a, bien entendu, préconisé et mis sur le marché de nombreux médicaments contre la coccidiose. Certains ont une légère efficacité, et d'autres sont trop coûteux ou trop toxiques pour être utilisables en prophylaxie. Une des diffi- cultés rencontrées dans cette administration est l'action nuisible exercée par certaines substances sur l'activité mé- tabolique des oiseaux en traitement. Une autre difficulté est l'empoisonnement des organes formant le sang et la di-
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minutioa qui en résulte du nombre des cellules rouget et blanche.sanguines dans tout le corps. Ces effet ont rendu quantité de remèdes dangereux et nana profit.
On a donc besoin de procédés prophylactiques peu coûteux contre l'in- fection coccidienne, cette maladie constituant un des pro- blèmes principaux auxquels a à faire face l'industrie avicole.
La demanderesse a découvert, conformément à la présente invention, que l'infection coccidienne des volailles pouvait être supprimée en leur faisant ingérer un diphénol de formule
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dans laquelle R, représente de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle contenant de 1 à 3 atomesde carbone inclusivement, R2 de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle, R3 des radicaux phényle ou alcoyle et dans laquelle la somme des atomes de carbone contenus dans 11, et R3 est comprise entre 1 et 6 inclusivement. Ces composés ne repoussent pas les volailles et la présente invention consiste à les mélanger avec les ali- ments.
Ces mélanges peuvent être administrés d'une manière intermittente ou continue à des doses suffisantes pour sup- primer le développement de l'infection sans nuire à l'activité métabolique ou donner à la chair de la volaille un goût dé- sagréable. L'efficacité de ces composés est maximum pour ce qui concerne la suppression de la maladie quand ils sont ingérés avant l'infection ou un temps raisonnable après ladite infection.
On obtient de bons résultats en administrant de 150 à 700 mg. par jour de diphénol par kilogramme de poids vif.
La dose préférée varie quelque peu avec le composé particulier utilisé. On obtient des résultats satisfaisants au moyen d'aliments additionnés de 0,1 à 1% en poids de cet agent.
Un moyen commode consiste à disperser mécaniquement le diphénol finement broyé dans tout ou partie de la ration
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alimentaire du troupeau. On peut également dissoudre le diphé- nol dans une petite quantité d'un solvant organique coma* l'acétone ou le chlorure de méthylène, et disperser la solution ainsi obtenue dans l'aliment que l'on sèche ensuite pour chasser le solvant. On peut également dissoudre l'agent anti- occidien dans une huile comestible comme l'huile de coco, l'huile d'olive, l'huile de coton ou l'huile d'arachide et disperser la solution obtenue dans l'aliment. On peut utiliser comme véhicule de l'agent une pâtée quelconque du commerce pour le premier âge, le développement ou la ponte.
Cette nour- riture doit contenir une certaine quantité de graina broyée additionnée de sources de protéines, de substances minérales et de vitamines suffisantes pour fournir un régime adéquat aux exigences du métabolisme de la volaille intéressée.
On peut préparer les diphénols de la présente invention par réaction de 1 mol d'une aldéhyde ou d'une cétone appropriée avec 2 mols de phénol ou d'un phénol substitué comme le 2-méthylphénol., le 2-éthylphénol et le 2-isopropyl- phénol. On préfère dans la pratique utiliser un excès molécu- laire du réactif phénolique.
Comme exemples d'aldéhydes ou de cétones utilisables on peut citer l'acétaldéhyde, la propio- naldéhyde, la butyraldéhyde, l'aldéhyde valérique, l'aldéhyde caprolque, l'aldéhyde heptylique, la benzaldéhyde, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la diéthylcétone, la méthylpropylcéto- ne, la méthylbutylcétone, l'éthylpropylcétone, la méthylamyl- cétone, l'éthylbutylcétone et la dipropylcétone La réaction est effectuée en présence d'un agent de condensation comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhy- drique gazeux. On obtient de bons résultats en opérant à des températures de 40 C. ou inférieures à 40 C. et en utilisant 5 mois de phénol ou de phénol substitué par mol d'aldéhyde.
On a vérifié que dans la pratique la présence de 0,1 à 0,3 mol environ d'acide chlorhydrique ou d'un autre agent de conden- sation par mol d'aldéhyde ou de cétone présent dans le mélange
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favorisait la production de ces composés avec des rendements élevés.
Pour effectuer la réaction, on mélange dans n'importa quel ordre voulu, la phénol, 11 aldéhyde ou la cétone et l'agent de condensation. Il est général amant commode de mélanger le phénol et l'aldéhyde ou la cétone, puia d'ajouter l'agent de condensation. Si on utilise l'acide chlorhydrique gazeux comme agent de condensation, on peut avantageusement en saturer le mélange réactionnel.
La réaction est exothermique et il est généralement nécessaire d'agiter et de refroidir au cours de l'addition de l'agent de condensation, pour éviter les surchauffes. La réaction terminée on peut séparer le produit désiré de toute manière ordinaire par lavage répété à l'eau, distillation fractionnée sous pression réduite pour recueillir l'eau et l'excès de phénol, entraînement à la vapeur d'eau pour enlever les dernières traces de phénol et recristallisation.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion, sans toutefois la limiter.
Exemple 1.
On dissout dans une petite quantité d'acétone du 4.4' -propylidène-diphénol, fondant à 128-1300 C. et de formule
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de manière à préparer une solution concentrée de cet agent anti-coccidien. On disperse alors cette solution dans une pâ- tée du commerce pour le premier Age et on chasse l'acétone de la composition ainsi obtenue par évaporation. On emploie une quantité de diphénol suffisante pour obtenir une pâtée contenant 0,2% en poids de l'agent actif. On administre cette composition et la pâtée non-modifiée comme ration alimentaire unique à deux groupes de poulots de même origine et de mime habitat.
Chacun des groupes d'essai est composé de 10 poulets
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de deux semaines. On 'introduit directement, quarante huit heures après le début du régime, 40.000 ovocytes d'Eineria tenella, dans le jabot de chacun des oiseaux. Sept jours après l'inoculation on sacrifie les sujets et on les autopsie.
On procède à l'examen du coecum des oiseaux, on détermine l'importance de la nécrose par examen microscopique du coecum, et on constate la présence ou l'absence d'ovocytes. Le classe- ment numérique 0, 1, 2, 4 et 8 correspond respectivement aux degrés de nécrose nulle, très faible, faible, moyenne et éle- vée et à l'incidence correspondante des ovocytes dans le coe- cum. Le rapport de la somme de ces nombres au nombre total d'observations dans le groupe particulier de volailles exprime le degré moyen d'infection des oiseaux.
La comparaison entre les degrés d'infection des groupes traité et non-traité sert de base à l'estimation de l'efficacité du traitement confor- mément à la formule : indice d'efficacité - (X -X Y) 100 dans laquelle X représente le degré d'infection des oiseaux témeine et Y le degré d'infection des oiseaux traités. Le tableau suivant donne les indications numériques, les degrés d'infection et les indices d'efficacité.
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<tb>
Poulets <SEP> alimentés <SEP> Poulets <SEP> alimentés
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> au <SEP> moyen <SEP> de <SEP> pâtée <SEP> au <SEP> moyen <SEP> de <SEP> pâtée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> modifiée <SEP> non-modifiée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Poulets <SEP> n <SEP> 1-2-3-4-5-6-7-8-9-10 <SEP> 1-2-3-4-5-6-7-8-9-10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Classement <SEP> numérique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> nécrose <SEP> coecale
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1-0-0-1-4-1-0-1-1-2 <SEP> 8-4-2-4-4-8-8-4-2-4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Classement <SEP> numéri-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> que <SEP> de <SEP> l'abondance
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> des <SEP> ovocytes <SEP> dans
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> le <SEP> coecum <SEP> 1-0-0-1-4-1-0-1-1-0 <SEP> 4-8-4-4-4-8-4-4-4-8
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degré <SEP> d'infection
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> du <SEP> groupe <SEP> 1,0 <SEP> 5,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> d'efficacité <SEP> 80
<tb>
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On dissout séparément divers composés phénoliques du type sus-indiqué dans de petites quantités d'acétone et on disperse lessolutions ainsi obtenues dans une pâtée du commerce pour le premier Age de manière à obtenir descompo- sitions contenant une concentration connue de l'un de ces agents anti-coccidiens. On essaie comme dans l'exemple 1 cha- que composition et la pâtée non-modifiée. Chaque groupe d'essai contient le nombre indiqué de poulets.
Dans une opéra- tion-témoin, on a essayé de la même manière un agent anticocci- dien du commerce, la sulfaguanidine dispersée dans une pâtée jour le premier fige, et la même pâtée non-modifiée.
Le tableau suivant donne les résultats obtenue :
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<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> pous- <SEP> Pourcen- <SEP> Indice
<tb> sine <SEP> employé <SEP> tage <SEP> en <SEP> dteffidans <SEP> chaque <SEP> poids <SEP> de <SEP> cacité
<tb> groupe <SEP> d'essai <SEP> diphénol
<tb> dans <SEP> la
<tb> . <SEP> - <SEP> pétée <SEP> ¯¯¯¯
<tb>
<tb> 4.4' <SEP> -heptylidène-di(2-méthylphénol)10 <SEP> 0,3 <SEP> 100
<tb>
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> : <SEP> 78-81 C. <SEP> 10 <SEP> 0,2 <SEP> 91
<tb>
Formule :
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t actit Io8bre de pous- Pouroen- Indice sine employa taxa w d'affl- dans chaque po ida de cacité groupe eS' ..sa1 diphénol dans la ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Ptt.. ¯¯¯¯¯ 4..1,'-heptylidène-di(2-iaopropyl- phénol) 3 1 7Q Mutine dont le point de fusion n'est pas nattament défini Formule :
H HO- y C-< ># OH / CH '- C 1 C !i 1 CH3 ck3 CH2 CH3 CH3 CH2 t CHz t C 1 CH3 4.4t-benzylidène-di(2-isopropyl- phénol) 3 0,3 90 Pt. f. : 124,5 - 125,5* C.
Foraù.
H HO-Q-c 1 -g¯OH C CHCH 3 CH 3 CH 3
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Ia<r4di<otMti/ nombre de pour tousoeo- Indien #########;i Plo4 ta w d 9 effi- dans chague ida de oacité groupe d'eami diphénol dan4 la z¯..¯ ¯ tie ¯¯¯¯¯ 1,.;'-hexylidbne-di(2-rithyl- phïnol) 3 0,4 79 Ptet-s 77-78*C. porwile H p0-O - C 1 -O-OH CtI3 CH2 CK CH2 9 Chez if CH3 4.J,-(3-méthylbutylidène)- diphénol 3 0,2 80 Pt. F. : 150-154*C.
Formule : H HO - c -OH CH2 i / CH \ CH3 CH3 4 . 4 ' - ( 2- é thylbut ylidène ) - diphénol 3 0,3 77 Pt.t. : 143,5 - 14595*C.
Formol : H HO - O ------ c 1 9 ------ O -OH H - C - 1 CH3 CH2 CH3
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Incr4dl nt totlf ' ltpre de poua- Pourra- Indien ######### las aploy4 tw en deeffi- dans chaque ide de oacité groupe d' Mi dipMnol dans la t ¯¯¯¯¯¯ 4.4'-butylidèM-diph4nol 3 0,3 90 Pt.f. 138-13905*C. 3 0,2 61 Formule : H i!0-O - C t I .O - OH CH2 CH2 CH3 4.1-butylidène-di(z-isopropyl- phénol) 3 ou4 67 Pt.f. t 138;139,5 C.
Formule : H 0- --- C --- - 0H CH CH2 / CH \ cH3 M. "H2 1 CH 3 cH3 CH3 t.4'-(1-méthylpropylidne)- di-(2-méthylphénol) 3 0,4 93 Pt .f . : 144-146'C.
Formule : CH3 HO- O # Ç# < >-0H CH CH2 CH) CH3 4.4'-propylidène-diphénol 10 0,3 93 Pt.f. : 129-1300C.
Formule H HO-->-G-< >-0H .f 12 CH3 ¯¯¯¯¯¯¯¯
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Ingrédient actif Mo<brw de pous- Pourcan- Indien ######.### tin, ployé t*f* an dteffi- dans chaque poids de excité groupe d' Mi phénol dans la ¯¯¯¯¯¯¯¯ Daté* 4.4'-propylidène-di(2-méthylphénol) 10 0,3 90 Pt.f. : s 94'C.
Formule H Ho- C - 1 <-OH CH) f"2 CH5 CH3 1.4-propylène-di(2-ieo- propylphénol) 3 0,4 78 Pt.f. : 105-107*0.
Formle H HO - O - C - l O -OH CH CH2 /CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 'i.4'-iccrropylidène-oi- (2-méthylphénol) 10 0,3 98 Pt. de congélation 135*5 C.
Formule : ¯¯¯ 3 O-0H C H3 CH3 CH3 4.tt-icopropylidène-di- (2-méthylphénol) 10 0,3 80 Point de fusion 66-68 C.
Formule CH3 1 HO - O - C - I O -OH CH3¯CH= CH3 CH2-CH5
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Ingrédient actif W bre de pous- Pourorn- Indien - tint ployé taxe an dfetti- dans chaque poids de etoité troupe dtoo"i diphinol dans la tée- ¯¯¯¯¯¯ 4.t-éthylidène-,di(2-m,éthyl- ph nol) 0,4 ai Pt.f. : 100"C. forw±le H HO-O - - C - - t t O -OH CH) CH3 CH3 4.41-éthylidène-di(2-isopro- pylphénol) 3 003 76 Pt. f. : 91-92'C.
Formule : H HO- O - C t -O -PU CH3 t /W CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Sulfaguanidine 10 0,2 0 10 0,3 38 10 0,4 46 10 0,5 83 Exemple 3.
On disperse séparément divers autres composée diphé- noliques dans une pâtée du commerce pour volailles du premier âge de manière à former des dispersions homogènes d'agents anticoccidiens sous forme de composés alimentaires. On essaie chacune de ces compositions et la pâtée non-modifée de la manière précédemment décrite, à cela près que le régime à base de pâtée modifiée débute 24 heures avant l'introduction des ovocytes coccidiens dans le jabot des oiseaux. Voici les résultats obtenue.
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Ingrédient actif IIoIIbre cie .. Pouro - ï?S?î- Iaridieat actir --- Gn..-plo1' ta.. - 4'eU!- cS&D. abaq\l8 po ida de cité troupe ci' ..8&1 diphénol dans la ¯¯¯¯¯¯¯¯ Da-%do ##### .I-h.pty11dèn.-d1ph'nol 4 0,3 100 Pt.f.: lG9s5- 110,5"C. 4 0,1 86 Fonmiw : HO - - <""OH 8H2 1 OH2 CH2 t CH2 C2 t CL 4.4'-(l-'a6thylhexylidène)- 4 0,3 98 diphénol 0:2 91 Pt.t.: 97-99'C.
Formule : cH3 t Ho- c t -O-OH CH2 1 CH2 1 CH2 t CH2 L 3 4.4'-(l--<thylhexylidèn.)- 4 0,3 100 di-(2-méthylphénol) 4 0,2 95 pt.r.: 98-990C.
Formule : CH3 t HO¯ O ¯ C ¯ t O -oH CM) "2 CH) CH2 t Il M 2 CH3
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Ingrédient actif ' Ilorbre de pour Pourceau- Indien - 81ft..-plof' en dteffi- dans chaque poids de cacité groupa d'essai d1 pb' nol dans la - Dit'. ¯¯¯¯ 4. 4f-(l-éthyl nylidèn )-di phénol 4 0,3 97 Pt.f.t 115-117C. 4 0,2 87 Formula : CH.
CH2 HO - C' - OH cH2 Chez t Chez t CH3 4.>:-(1-nrorylbutylidène)- diphénol 4 0,2 86 Pt.f. : 151,5 - 153'C.
Formule CH3 t CH2 CH2 HO- O - C - t t O -OH Chez ! C2 ! CH3 4.4'-benzylidène-diphénol 4 0,3 100 Pt.t. : 109,5 - 110,5C. 4 0,1 86 Formula : H HO-/S-C-/S-OH O- C - t <=> - OH
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Ingrédient actif / Umbre de pous- Poureen- Indice -######## ' sine employa Un en d'effi- dans chaque poids de cacité groupe dlessai diphénol dans la patio . ¯ 4.4'-(1-méthylisoamylidène)- diphénol 4 0,3 75 Pt. de congélation : 14807 C.
Formule : CH3 HO- < - c - <-OH CH2 CH CH3 " CH3 4.4'-(l-méthylpropylidène)-diphénol 4 0,3 92 Pt.f. : 119-122*C.
Formule : ¯¯¯ CH3 HO-O - C - 1 -OH CH2 t CH3 4.41-ieopropylidène-(-iiphéiiol 4 0,3 3 Pt. de congélation : 156'5C.
Formule : CH3 t HO - /S - C - O -OH ### CH3 4.=.'-ionroFYlidène-di(-iOpropyl- phénol) 4 0,3 97 Pt.f. : 96,5-970C.
Formule : CH 1 HO - O - C - -0H /# #T "OH chez \ CH- 3 C CH3 CH3 CH3 CH3
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Exemple 4.
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On dissout 2,4 parties en poids de 4.4'-i opropyli- dène-di(2-méthylphénol) dans 16 parties d'huile de coton. On disperse cette solution dans une pâtée du commerce pour le premior âge de manière à produire une composition contenant 0,3% en poids de diphénol. On essaie de la manière précédem- ment décrite cette composition et la pâtée non-modifiée. La pâtée modifiée est administrée au groupe d'essai de poulets 24 heures avant l'introduction des ovocytes coccidiens dans le jabot des oiseaux. Chaque groupe d'essai comporte 4 poulets de deux semaines. La pâtée contenant le diphénol manifeste un indice d'efficacité de 87.
Exemple-5.
On broie du 4.4'-isopropylidène-di(2-méthylphénol) de manière à ce qu'il passe au tamis de 0,295 mm. On disperse mécaniquement ce diphénol finement broyé et on le mélange avec une pâtée pour volailles du premier âge de manière à obtenir une composition contenant 0,3% en poids de l'agent.
On essaie cette composition et la pâtée non-modifiée de la même manière sur des groupes de 4 poulets de deux semaines.
La pâtée modifiée possède un indice d'efficacité de 92.
Exemple 6.
On broie au tamis à mailles de 0,295 mm. du
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4.4'-1(éthylamylidène)-diphÉr.cl, on le disperse mécaniquement dans une pâtée du commerce pour volailles du premier Age de manière à obtenir une composition contenant 0,2 % en poids de l'agent et on donne cette composition en même temps qu'une pâtée non-modifiée pendant 44 jours à deux groupes de poulets.
Chacun des groupes comporte 40 coquelets white rock de 4 jours.
On pèse les poussins à certains intervalles et on détermine le poids moyen par poussin pour chaque groupe. Le tableau suivant donne les poids moyens à la fin des divers interval- les pour les groupes traité et non-traité.
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A&8 du poupin 7 Pitre PO à 30-VM - t 0 -0 ST1 pgt4< contwnMt 0,Mt4<nMa-<odlfi<<
EMI17.2
<tb> de <SEP> diphénol
<tb>
<tb> 4 <SEP> 43,9 <SEP> 45,3
<tb> 9 <SEP> 55,2 <SEP> 55,2
<tb> 16 <SEP> 89,2 <SEP> 83,3
<tb> 23 <SEP> 131,3 <SEP> 122,3
<tb> 30 <SEP> 249 <SEP> 1 <SEP> 199,3
<tb> 37 <SEP> 348,8 <SEP> 298,9
<tb> 44 <SEP> 453,0 <SEP> 430,0
<tb>
Exemple 7.
On prépare et on essaye d'une manière similaire une pâtée pour le premier tge contenant 0,3 % en poids de 4.4'-
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isopropylidène-di(2-éthylphénol) avec une pâtée non-moclifiée. Le tableau suivant donne les poids moyens 1 la fin des divers intervalles pour le groupe d'oiseaux traité et le groupe non- traité.
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<tb>
Age <SEP> du <SEP> poussin <SEP> Poids <SEP> moyen <SEP> en <SEP> grammes
<tb>
EMI17.5
en jours Pâtée contenant D/25P" Pâtée non-moairlée ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ -de diphénol
EMI17.6
<tb> 4 <SEP> 45,3 <SEP> 45,3
<tb>
<tb> 9 <SEP> 45,3 <SEP> 50,7
<tb>
<tb> 16 <SEP> 82 <SEP> 83,3
<tb>
<tb> 23 <SEP> 131,3 <SEP> 122,3
<tb>
<tb> 30 <SEP> 221,9 <SEP> 199,3
<tb>
<tb> 37 <SEP> 326,1 <SEP> 298,9
<tb>
<tb> 44 <SEP> 430 <SEP> 430
<tb>
Exemple 8.
On prépare et on essaie une pâtée pour le premier
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ige contenant ou en poids de 4 4f-isopropylidène-di(2-iaopro- pylphénol) comparativement avec la 1-étée non-modifiée, suivent exemple 6. Voici les résultats obtenus.
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<tb> Age <SEP> du <SEP> poussin <SEP> Poids <SEP> moyen <SEP> va <SEP> grammes
<tb>
EMI17.9
en jours Pâtée contenant O,2 P.t. non-.odit1é. de diphénol -- ¯¯¯ ¯.....
EMI17.10
<tb>
4 <SEP> 43,9 <SEP> 45,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> 50,7 <SEP> 50,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> 774 <SEP> 83,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 23 <SEP> 135,9 <SEP> 122,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> 216,7 <SEP> l99,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 37 <SEP> 317,1 <SEP> 290,9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 44 <SEP> 430 <SEP> 430
<tb>
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"Food composition, and its manufacturing process, for the treatment of coocidal infection in poultry farming".
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t '0 - - 0 - t B' <i itS tl¯ <1
The present invention relates to the treatment of coccidiosis and in particular to food compositions for the control of coccidiosis in poultry, etc. as well as to the manufacturing processes for these compositions.
Backyard birds are prone to a number of different diseases and one of them, coccidiosis, causes high mortality among poultry of all ages, especially chickens. The disease is caused * by a very small parasitic protozoan organism, the coccidia.
This parasite goes through certain stages of development in de-
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out of the host organism and then continues the cycle of its life in the body of birds.
The coccidia accesses and multiplies in various organs of the host organism but particularly in the epithelial tissue of the digestive tract. During the process of growth and reproduction these microorganisms exert a corrosive action on the epithelial tissue of the coecum and the small intestine, which causes haemorrhages, anemia, digestive disturbances and cachexia. Birds, if they do not succumb quickly to infection, are made economically unattractive by the chronic forms of the disease.
The disease is contracted by ingesting coccidial oocytes found in food, water and salt that have been contaminated with feces from poultry harboring the parasites. The coccidian microorganism is found in many places since it is found in grain bags, running water, the soles of shoes and in birds, flies and other insects ranging from chicken to another. Ingestion of one organism is sufficient to cause a moderate form of the disease; this organism multiplies rapidly in the body of the poultry and affects the whole flock as a result of infection through the faeces.
Because of the coccidia's great reproductive capacity and the ease with which the disease spreads, no poultry farmer can feel safe from the threat of this infection.
Of course, many drugs against coccidiosis have been advocated and marketed. Some are mildly effective, and others are too expensive or too toxic to be used for prophylaxis. One of the difficulties encountered in this administration is the detrimental action exerted by certain substances on the metabolic activity of the birds under treatment. Another difficulty is the poisoning of the blood-forming organs and the di-
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minutioa resulting from the number of reddish and white blood cells throughout the body. These effects have made many remedies dangerous and not profitable.
There is therefore a need for inexpensive prophylactic methods against coccidial infection, this disease being one of the main problems facing the poultry industry.
The Applicant has discovered, in accordance with the present invention, that the coccidial infection of poultry could be suppressed by making them ingest a diphenol of formula
EMI3.1
in which R represents hydrogen or alkyl radicals containing from 1 to 3 carbon atoms inclusive, R2 hydrogen or alkyl radicals, R3 phenyl or alkyl radicals and in which the sum of the carbon atoms contained in 11 , and R3 is between 1 and 6 inclusive. These compounds do not repel poultry and the present invention is to mix them with feed.
These mixtures can be administered intermittently or continuously in doses sufficient to suppress the development of infection without interfering with metabolic activity or imparting an unpleasant taste to the flesh of the poultry. The efficacy of these compounds is maximum in suppressing disease when ingested before infection or a reasonable time after infection.
Good results are obtained by administering 150-700 mg. per day of diphenol per kilogram of bodyweight.
The preferred dose will vary somewhat with the particular compound used. Satisfactory results are obtained with feed containing 0.1 to 1% by weight of this agent.
A convenient way is to mechanically disperse the finely ground diphenol in all or part of the ration.
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herd feed. The diphenol can also be dissolved in a small amount of an organic solvent such as acetone or methylene chloride, and the solution thus obtained can be dispersed in the food which is then dried to remove the solvent. One can also dissolve the anti-occidien agent in an edible oil such as coconut oil, olive oil, cottonseed oil or peanut oil and disperse the solution obtained in the food. Any commercially available food for infancy, development or laying can be used as the carrier of the agent.
This feed should contain a certain quantity of ground grain with the addition of sources of protein, minerals and vitamins sufficient to provide a diet adequate for the metabolic requirements of the poultry concerned.
The diphenols of the present invention can be prepared by reacting 1 mol of an appropriate aldehyde or ketone with 2 mol of phenol or a substituted phenol such as 2-methylphenol, 2-ethylphenol and 2- isopropylphenol. It is practically preferred to use a molecular excess of the phenolic reagent.
As examples of aldehydes or ketones which can be used, mention may be made of acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, valeric aldehyde, caprolic aldehyde, heptyl aldehyde, benzaldehyde, acetone, methyl ethyl. -ketone, diethyl ketone, methylpropyl ketone, methylbutyl ketone, ethylpropyl ketone, methyl amyl ketone, ethylbutyl ketone and dipropyl ketone The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as hydrochloric acid, acid sulfuric or gaseous hydrochloric acid. Good results are obtained by operating at temperatures of 40 ° C. or less than 40 ° C. and using 5 months of phenol or of phenol substituted per mol of aldehyde.
It has been verified that in practice the presence of about 0.1 to 0.3 mol of hydrochloric acid or other condensing agent per mol of aldehyde or ketone present in the mixture.
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promoted the production of these compounds with high yields.
To effect the reaction, the phenol, aldehyde or ketone and the condensing agent are mixed in any desired order. It is generally convenient to mix the phenol and the aldehyde or ketone, then add the condensing agent. If gaseous hydrochloric acid is used as the condensing agent, the reaction mixture can advantageously be saturated with it.
The reaction is exothermic and it is generally necessary to stir and cool during the addition of the condensing agent, to avoid overheating. When the reaction is complete, the desired product can be separated in any ordinary manner by repeated washing with water, fractional distillation under reduced pressure to collect the water and excess phenol, stripping with water vapor to remove the last traces. of phenol and recrystallization.
The following examples illustrate the present invention without, however, limiting it.
Example 1.
4.4 '-propylidene-diphenol, melting at 128-1300 C. and of formula, is dissolved in a small quantity of acetone
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so as to prepare a concentrated solution of this anti-coccidial agent. This solution is then dispersed in a commercial first age dough and the acetone is removed from the composition thus obtained by evaporation. A sufficient amount of diphenol is used to obtain a paste containing 0.2% by weight of the active agent. This composition and the unmodified mash are administered as a single food ration to two groups of chickens of the same origin and similar habitat.
Each of the test groups consists of 10 chickens
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two weeks. Forty-eight hours after the start of the diet, 40,000 oocytes of Eineria tenella are introduced directly into the crop of each of the birds. Seven days after inoculation the subjects are sacrificed and autopsy.
The coecum of the birds is examined, the extent of necrosis is determined by microscopic examination of the coecum, and the presence or absence of oocytes is observed. The numerical classification 0, 1, 2, 4 and 8 corresponds respectively to the degrees of necrosis zero, very low, low, medium and high and to the corresponding incidence of oocytes in the coecum. The ratio of the sum of these numbers to the total number of observations in the particular group of poultry expresses the average degree of infection of the birds.
The comparison between the degrees of infection of the treated and untreated groups serves as a basis for estimating the efficacy of the treatment according to the formula: efficacy index - (X -XY) 100 in which X represents the degree of infection of the temine birds and Y the degree of infection of the treated birds. The following table gives the numerical indications, the degrees of infection and the indices of effectiveness.
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<tb>
Chickens <SEP> fed <SEP> Chickens <SEP> fed
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> at average <SEP> <SEP> of <SEP> mash <SEP> at average <SEP> <SEP> of <SEP> mash
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> modified <SEP> not modified
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chickens <SEP> n <SEP> 1-2-3-4-5-6-7-8-9-10 <SEP> 1-2-3-4-5-6-7-8-9 -10
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<tb>
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<tb> Numeric <SEP> classification
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> the <SEP> necrosis <SEP> coecale
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1-0-0-1-4-1-0-1-1-2 <SEP> 8-4-2-4-4-8-8-4-2-4
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Classification <SEP> num-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> than <SEP> of <SEP> abundance
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> oocytes <SEP> in
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> the <SEP> coecum <SEP> 1-0-0-1-4-1-0-1-1-0 <SEP> 4-8-4-4-4-8-4-4-4 -8
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degree of infection <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> group <SEP> 1.0 <SEP> 5.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> efficiency index <SEP> 80
<tb>
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Various phenolic compounds of the above-mentioned type are dissolved separately in small quantities of acetone and the solutions thus obtained are dispersed in a commercially available first-age mash so as to obtain compositions containing a known concentration of one of these. anti-coccidial agents. As in Example 1, each composition and the unmodified mash are tested. Each test group contains the indicated number of chickens.
In a control operation, we tried in the same way a commercial anticoccidial agent, sulfaguanidine dispersed in a mash on the first day, and the same unmodified mash.
The following table gives the results obtained:
EMI7.1
<tb> Ingredient <SEP> active <SEP> Number <SEP> of <SEP> pous- <SEP> Percent <SEP> Subscript
<tb> sine <SEP> employee <SEP> floor <SEP> in <SEP> dteffidin <SEP> each <SEP> weight <SEP> of <SEP> efficiency
<tb> diphenol <SEP> test <SEP> group
<tb> in <SEP> the
<tb>. <SEP> - <SEP> fart <SEP> ¯¯¯¯
<tb>
<tb> 4.4 '<SEP> -heptylidene-di (2-methylphenol) 10 <SEP> 0.3 <SEP> 100
<tb>
<tb> <SEP> point of <SEP> fusion <SEP>: <SEP> 78-81 C. <SEP> 10 <SEP> 0.2 <SEP> 91
<tb>
Formula :
EMI7.2
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t actit Io8bre de push- Pouroen- Sine index employed taxa w of infl- in each po ida of cacity group eS '..sa1 diphenol in ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Ptt .. ¯¯¯¯¯ 4..1, '- heptylidene-di (2-iaopropyl-phenol) 3 1 7Q Mutine with undefined melting point Formula:
H HO- y C- <> # OH / CH '- C 1 C! I 1 CH3 ck3 CH2 CH3 CH3 CH2 t CHz t C 1 CH3 4.4t-benzylidene-di (2-isopropyl-phenol) 3 0.3 90 Pt. F. : 124.5 - 125.5 * C.
Foraù.
H HO-Q-c 1 -g¯OH C CHCH 3 CH 3 CH 3
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Ia <r4di <otMti / number of for alloeo- Indian #########; i Plo4 ta wd 9 effi- in each ida of oacity group of friends diphenol dan4 the z¯..¯ ¯ tie ¯¯ ¯¯¯ 1,.; '- hexylidbne-di (2-rithyl-phinol) 3 0.4 79 Ptet-s 77-78 * C. porwile H p0-O - C 1 -O-OH CtI3 CH2 CK CH2 9 In CH3 4.J, - (3-methylbutylidene) - diphenol 3 0.2 80 Pt. F .: 150-154 * C.
Formula: H HO - c -OH CH2 i / CH \ CH3 CH3 4. 4 '- (2-ethylbut ylidene) - diphenol 3 0.3 77 Pt.t. : 143.5 - 14595 * C.
Formalin: H HO - O ------ c 1 9 ------ O -OH H - C - 1 CH3 CH2 CH3
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Incr4dl nt totlf 'ltpre de poua- Pourra- Indian ######### las aploy4 tw in deeffi- in each ide of oacity group of Mi dipMnol in t ¯¯¯¯¯¯ 4.4'-butylidèM- diph4nol 3 0.3 90 Pt.f. 138-13905 * C. 3 0.2 61 Formula: H i! 0-O - C t I .O - OH CH2 CH2 CH3 4.1-butylidene-di (z-isopropyl-phenol) 3 ou4 67 Pt.f. t 138; 139.5 C.
Formula: H 0- --- C --- - 0H CH CH2 / CH \ cH3 M. "H2 1 CH 3 cH3 CH3 t.4 '- (1-methylpropylidne) - di- (2-methylphenol) 3 0, 4 93 Pt. F .: 144-146 ° C.
Formula: CH3 HO- O # Ç # <> -0H CH CH2 CH) CH3 4.4'-propylidene-diphenol 10 0.3 93 Pt.f. : 129-1300C.
Formula H HO -> - G- <> -0H .f 12 CH3 ¯¯¯¯¯¯¯¯
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Active ingredient Mo <brw de pous- Pourcan- Indian ######. ### tin, folded t * f * an dteffi- in each weight of excited group of Mi phenol in the ¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯ Dated * 4.4'-propylidene-di (2-methylphenol) 10 0.3 90 Pt.f. : s 94'C.
Formula H Ho- C - 1 <-OH CH) f "2 CH5 CH3 1.4-propylene-di (2-ieopropylphenol) 3 0.4 78 Pt.f .: 105-107 * 0.
Form H HO - O - C - l O -OH CH CH2 / CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 'i.4'-iccrropylidene-oi- (2-methylphenol) 10 0.3 98 Freezing point 135 * 5 C.
Formula: ¯¯¯ 3 O-0H C H3 CH3 CH3 4.tt-icopropylidene-di- (2-methylphenol) 10 0.3 80 Melting point 66-68 C.
Formula CH3 1 HO - O - C - I O -OH CH3¯CH = CH3 CH2-CH5
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Active ingredient W bre of pus- Pourorn- Indian - tint folded tax an dfetti- in each troop toite weight dtoo "i diphinol in the head- ¯¯¯¯¯¯ 4.t-ethylidene-, di (2-m, ethyl phnol) 0.4 al Mp: 100 ° C. forw ± le H HO-O - - C - - t t O -OH CH) CH3 CH3 4.41-ethylidene-di (2-isopropylphenol) 3 003 76 Pt. f. : 91-92'C.
Formula: H HO- O - C t -O -PU CH3 t / W CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Sulfaguanidine 10 0.2 0 10 0.3 38 10 0.4 46 10 0.5 83 Example 3.
Various other diphenolic compounds are separately dispersed in a commercial feed for young poultry so as to form homogeneous dispersions of anticoccidial agents in the form of food compounds. Each of these compositions and the unmodified mash are tested in the manner previously described, except that the diet based on modified mash begins 24 hours before the introduction of the coccidial oocytes into the crop of the birds. Here are the results obtained.
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Active ingredient IIoIIbre cie .. Pouro - ï? S? Î- Iaridieat actir --- Gn ..- plo1 'ta .. - 4'eU! - cS & D. abaq \ l8 po ida de cité troupe ci '..8 & 1 diphenol in ¯¯¯¯¯¯¯¯ Da-% do ##### .Ih.pty11dèn.-d1ph'nol 4 0.3 100 Pt.f .: lG9s5- 110.5 "C. 4 0.1 86 Fonmiw: HO - - <" "OH 8H2 1 OH2 CH2 t CH2 C2 t CL 4.4 '- (l-a6thylhexylidene) - 4 0.3 98 diphenol 0 : 2 91 Pt.t .: 97-99'C.
Formula: cH3 t Ho- ct -O-OH CH2 1 CH2 1 CH2 t CH2 L 3 4.4 '- (l - <thylhexylidèn.) - 4 0.3 100 di- (2-methylphenol) 4 0.2 95 pt .r .: 98-990C.
Formula: CH3 t HO¯ O ¯ C ¯ t O -oH CM) "2 CH) CH2 t Il M 2 CH3
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Active ingredient 'Ilorbre de pourceau pourceau- Indian - 81ft ..- plof' in dteffi- in each capacity weight test group d1 pb 'nol in the - Said'. ¯¯¯¯ 4. 4f- (1-ethyl nyliden) -di phenol 4 0.3 97 Pt.f.t 115-117C. 4 0.2 87 Formula: CH.
CH2 HO - C '- OH cH2 At t At t CH3 4.> :-( 1-nrorylbutylidene) - diphenol 4 0.2 86 Pt.f. : 151.5 - 153 ° C.
Formula CH3 t CH2 CH2 HO- O - C - t t O -OH At! C2! CH3 4.4'-Benzylidene-diphenol 4 0.3 100 Pt.t. : 109.5 - 110.5C. 4 0.1 86 Formula: H HO- / S-C- / S-OH O- C - t <=> - OH
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Active Ingredient / Umbre of pusher- Poureen- Index - ######## 'sine used One of the effi- ciency in each group of effective weight of the diphenol in the patio. ¯ 4.4 '- (1-methylisoamylidene) - diphenol 4 0.3 75 Freezing point: 14807 C.
Formula: CH3 HO- <- c - <-OH CH2 CH CH3 "CH3 4.4 '- (1-methylpropylidene) -diphenol 4 0.3 92 Pt.f .: 119-122 * C.
Formula: ¯¯¯ CH3 HO-O - C - 1 -OH CH2 t CH3 4.41-ieopropylidene - (- iipheiiol 4 0.3 3 Freezing point: 156'5C.
Formula: CH3 t HO - / S - C - O -OH ### CH3 4. = .'- ionroFYlidene-di (-iOpropylphenol) 4 0.3 97 Pt.f. : 96.5-970C.
Formula: CH 1 HO - O - C - -0H / # #T "OH at \ CH- 3 C CH3 CH3 CH3 CH3
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Example 4.
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2.4 parts by weight of 4.4'-i opropylidene-di (2-methylphenol) are dissolved in 16 parts of cottonseed oil. This solution is dispersed in a commercial mash for the first age to produce a composition containing 0.3% by weight of diphenol. This composition and the unmodified mash are tested in the manner previously described. The modified mash is administered to the test group of chickens 24 hours before the introduction of coccidial oocytes into the crop of the birds. Each test group consists of 4 chickens of two weeks old. The paste containing the diphenol shows an efficiency index of 87.
Example-5.
4.4'-isopropylidene-di (2-methylphenol) is ground so that it passes through a 0.295 mm sieve. This finely ground diphenol is mechanically dispersed and mixed with a mash for first-age poultry so as to obtain a composition containing 0.3% by weight of the agent.
This composition and the unmodified mash are tested in the same way on groups of 4 chickens of two weeks old.
The modified mash has an efficiency index of 92.
Example 6.
It is ground with a sieve with a 0.295 mm mesh. of
EMI16.2
4.4'-1 (ethylamylidene) -diphÉr.cl, it is dispersed mechanically in a commercial mash for first age poultry so as to obtain a composition containing 0.2% by weight of the agent and this composition is given at the same time. time as an unmodified mash for 44 days to two groups of chickens.
Each of the groups has 40 4-day white rock cockerels.
Chicks are weighed at certain intervals and the average weight per chick determined for each group. The following table gives the average weights at the end of the various intervals for the treated and untreated groups.
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A & 8 of the baby 7 Pitre PO à 30-VM - t 0 -0 ST1 pgt4 <contwnMt 0, Mt4 <nMa- <odlfi <<
EMI17.2
<tb> from <SEP> diphenol
<tb>
<tb> 4 <SEP> 43.9 <SEP> 45.3
<tb> 9 <SEP> 55.2 <SEP> 55.2
<tb> 16 <SEP> 89.2 <SEP> 83.3
<tb> 23 <SEP> 131.3 <SEP> 122.3
<tb> 30 <SEP> 249 <SEP> 1 <SEP> 199.3
<tb> 37 <SEP> 348.8 <SEP> 298.9
<tb> 44 <SEP> 453.0 <SEP> 430.0
<tb>
Example 7.
A mash for the first tge containing 0.3% by weight of 4.4'- is prepared and tested in a similar manner.
EMI17.3
isopropylidene-di (2-ethylphenol) with a non-moclified mash. The following table gives the average weights at the end of the various intervals for the treated group of birds and the untreated group.
EMI17.4
<tb>
Age <SEP> of <SEP> chick <SEP> Average <SEP> weight <SEP> in <SEP> grams
<tb>
EMI17.5
in days Mash containing D / 25P "Non-moairlated mash ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ -de diphenol
EMI17.6
<tb> 4 <SEP> 45.3 <SEP> 45.3
<tb>
<tb> 9 <SEP> 45.3 <SEP> 50.7
<tb>
<tb> 16 <SEP> 82 <SEP> 83.3
<tb>
<tb> 23 <SEP> 131.3 <SEP> 122.3
<tb>
<tb> 30 <SEP> 221.9 <SEP> 199.3
<tb>
<tb> 37 <SEP> 326.1 <SEP> 298.9
<tb>
<tb> 44 <SEP> 430 <SEP> 430
<tb>
Example 8.
We prepare and we try a mash for the first
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ige containing or by weight of 4 4f-isopropylidene-di (2-iaopropylphenol) compared with the unmodified 1-summer, follow Example 6. Here are the results obtained.
EMI17.8
<tb> Age <SEP> of <SEP> chick <SEP> Average <SEP> weight <SEP> va <SEP> grams
<tb>
EMI17.9
in days Pate containing O, 2 P.t. non-.odit1é. of diphenol - ¯¯¯ ¯ .....
EMI17.10
<tb>
4 <SEP> 43.9 <SEP> 45.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> 50.7 <SEP> 50.7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> 774 <SEP> 83.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 23 <SEP> 135.9 <SEP> 122.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> 216.7 <SEP> l99.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 37 <SEP> 317.1 <SEP> 290.9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 44 <SEP> 430 <SEP> 430
<tb>