<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dé l'acide thénylbarbiturique de la structure générale
<EMI ID=3.1>
dans laquelle
R représente un groupement alcoyle de 3 à 6 atomes
de C saturé ou non ou un groupement non saturé halogéné avec le même nombre d'atomes de C;
Z un atome 0 ou un atome S;
Y un atome H ou un groupe -CH3
Il semble admis par certains auteurs que l'activité pharmacologique des dérivés de l'acide barbiturique se modifie à peine par le remplacement d'un groupe de substitution par un autre., par exemple par le rem-
<EMI ID=4.1>
5-phénylbarbiturique avec l'acide- 5-éthyl-5-(2-thiényl)-barbiturique et trouvent que les deux produits possèdent une activité et aussi une toxici-
<EMI ID=5.1>
Il a maintenant été trouvé que certains dérivés de l'acide thényl-barbiturique sont très peu toxiques.tout en montrant une activité
<EMI ID=6.1>
se sensiblement celui des dérivés de 1-'acide barbiturique actuellement con-nus. Le tableau suivant donne pour quelques dérivés connus ainsi que pour
<EMI ID=7.1>
la dose minima active (DMâ) et la dose maxima tolérée (DMT), établies par ingestion.
<EMI ID=8.1>
Par rapport aux opinions émises antérieurement, les propriétés des dérivés de l'acide thényl-barbiturique sont surprenantes et absolument imprévisibles.
L'acide thénylbarbiturique et ses dérivés n'ont pas encore été décrits et constituent des composés nouveaux. Le procédé de leur préparation est fondé sur les principes connus de la synthèse des dérivés de l'acide barbiturique. On a trouvé que le groupe thényle et le groupe alcoyle peuvent être introduits dans un composé qui formera le cycle barbi-
<EMI ID=9.1>
on prépare d'abord un diester de l'acide malonique dans lequel les deux atomes d'hydrogène liés à l'atome de carbone médian sont substitués l'un
<EMI ID=10.1>
un groupe non saturé halogène. Selon une autre modalité, on prépare d'abord un cyanoacétate d'alcoyle substitué comme il vient d'être dit pour l'ester malonique. En ce qui concerne les dérivés barbituriques et N-alcoyl-barbituriques, il est aussi possible d'introduire l'un_des deux substituants avant et l'autre après la formation du cycle barbiturique. Ces différentes variantes, qui font partie du procédé selon la présente invention, n'épuisent pas les possibilités de préparer des dérivés de l'acide thénylbarbiturique et les chimistes avisés en connaissent encore d'autres.
Les exemples suivants illustrent les différentes variantes
du procédé de la présente invention.
Exemple -La
<EMI ID=11.1>
absolu puis on ajoute à la solution chaude 200 g d'allylmalonate de diéthyle en agitant fortement, puis 135 g de chlorure de 2-thényle et on chauffe à reflux pendant 6 heures.
On évapore l'alcool et on reprend le résidu par le benzène. La solution benzénique est séchée et concentrée, puis distillée sous pres- <EMI ID=12.1>
sous 8 mm Hg.
On prépare de la même manière les produits nouveaux suivants
<EMI ID=13.1>
Exemple 2.
On met en suspension 69 .g de sodium dans 800 cm d'un éther aliphatique ou d'un hydrocarbure quelconque; on y ajoute 202 g d'isopropylmalonate de diéthyle. On chauffe légèrement à reflux, puis- on ajoute- 135 g de chlorure de 2-thényle et on chauffe à reflux pendant 8-heures.
On évapore l'éther ou l'hydrocarbure et on reprend le résidu par du benzène. La solution benzénique est séchée, concentrée puis distil-
<EMI ID=14.1>
la. préparation des autres composés'indiqués dans l'exemple 1.
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
éthylique absolu. On chauffe à reflux jusqu'à dissolution complète-du magnésium. On élimine alors l'alcool par évaporation sous vide et on ajoute ensuite 100 cm<3> de benzène. On agite pour homogénéiser et on évapore sous vide ; on élimine ainsi les dernières traces d'alcool. Le résidu est dissous dans le benzène, un autre hydrocarbure ou un éther. On ajoute à
<EMI ID=17.1>
séchée puis distillée sous pression réduite. On recueille le sec.butyl-
(2-thényl)-malonate de diéthyle qui distille à 190[deg.]C sous 16 mm Hg.
Les autres composés indiqués dans l'exemple 1 s'obtiennent également par ce procédé.
Il est à remarquer que pour les trois premiers exemples on pourrait prendre comme matière première le (2-thényl)-malonate de diéthyle que l'on condenserait avec un alcoyle halogéné convenable. Cette manière d'opérer donne des rendements- inférieurs à ceux atteints en suivant la technique décrite dans- les trois exemples précédents.
<EMI ID=18.1> cool est ensuite distillé et le précipité est repris par l'eau froide et acidifié. L'acide allyl-(2-thényl)-barbiturique précipite. Il est fil-
<EMI ID=19.1>
rive au même résultat en partant de guanidine au lieu d'urée ou. de N-acétylurée; dans ce cas il faut une hydrolyse de l'acide imino-barbiturique formé par condensation.
<EMI ID=20.1>
des malonates de diéthyle disubstitués obtenus suivant une des méthodes des
<EMI ID=21.1>
Les acides N-méthylbarbituriques se préparent par condensation de malonates de diéthyle disubstitués au carbone médian avec la N-méthylurée ou la N-méthyl-N'-acétylurée et donnent des acides N-méthylbarbituriques tels que les composés 2 et 10.
<EMI ID=22.1>
42 g d'allylcyanoacétate d'éthyle et 33 g de chlorure de 2-thényle; on chauffe à reflux jusqu'à neutralité au tournesol. L'alcool est ensuite distillé et le résidu est repris par l'eau et extrait au benzène. La solution benzénique est séchée, évaporée; puis distillée sous vide. L'ester méthylique correspondant s'obtient en prenant le méthanol au lieu de l'éthanol..
D'une manière similaire on peut préparer le 2-bromallyl-
<EMI ID=23.1>
chauffe à reflux pendant 10 heures environ. L'alcool est ensuite évacué à la pression atmosphérique et le résidu repris par l'eau froide est acidifié par un acide dilué. L'acide isopropyl-(2-thényl)-iminobarbiturique précipite; il est filtré et hydrolysé par chauffage pendant 2 heures avec
<EMI ID=24.1>
tallisation dans le benzène.
Ce procédé est utilisé également pour la synthèse des compo-
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
que les composés 2 et 10 du tableau.
Exemple 7.
<EMI ID=27.1>
quantité équivalente d'un autre alcali fort) on ajoute 110 g d'acide allylbarbiturique puis 96 g de chlorure de 2-thényle. On chauffe pendant plusieurs heures vers 100[deg.]Ce Le produit solide qui se dépose par refroidis, sèment est filtré et extrait à chaud par un minimum de chloroforme. Par
<EMI ID=28.1>
blanc qui est dissous dans une solution de soude caustique et reprécipité par un acide dilué.- On obtient ainsi l'acide allyl-(2-thényl)-barbiturique
<EMI ID=29.1>
Il est à remarquer que l'ordre des substituants n'a pas d'importance; on peut par exemple obtenir l'acide allyl-2-thényl-barbiturique à partir de l'acide (2-thényl)-barbituriquè et de chlorure d'allyle.
Exemple 8.
On dissout 25 g du sel sodique de l'acide isoamylbarbiturique
<EMI ID=30.1>
d'alcool éthylique de manière à former une solution. On chauffe ensuitependant 10 heures à reflux. Lorsque la réaction est terminée., l'alcool
<EMI ID=31.1>
d'introduction des substituants peut être inversé.
Exemple 9. '
On met en suspension 25 g' du sel sodique de l'acide (2-thényl)-
<EMI ID=32.1>
ne(-1). On chauffe à reflux pendant plusieurs heures en agitant énergiquement. Le toluène est évaporé sous vide et le résidu est lavé à l'eauo
<EMI ID=33.1>
obtenir après agitation une solution claire. On chauffe à reflux pendant plusieurs heures puis on élimine l'alcool par distillation. On précipite
<EMI ID=34.1>
cristallise dans le même mélange que celui utilisé dans 7.,'exemple 9. Le produit obtenu fond à 228[deg.]C.
Selon l'un ou l'autre des exemples, on a préparé les compo-
<EMI ID=35.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
of thenylbarbituric acid of the general structure
<EMI ID = 3.1>
in which
R represents an alkyl group of 3 to 6 atoms
of C saturated or not or a halogenated unsaturated group with the same number of C atoms;
Z is an 0 atom or an S atom;
Y an H atom or a -CH3 group
It seems accepted by some authors that the pharmacological activity of barbituric acid derivatives is hardly modified by the replacement of one substitution group by another, for example by the rem-
<EMI ID = 4.1>
5-phenylbarbituric with 5-ethyl-5- (2-thienyl) -barbituric acid and found that both products have activity and also toxici-
<EMI ID = 5.1>
It has now been found that certain derivatives of thenyl-barbituric acid are of very low toxicity, while showing activity
<EMI ID = 6.1>
is substantially that of derivatives of 1-barbituric acid currently known. The following table gives for some known derivatives as well as for
<EMI ID = 7.1>
the minimum active dose (MDa) and the maximum tolerated dose (MTD), established by ingestion.
<EMI ID = 8.1>
Compared to opinions expressed previously, the properties of derivatives of thenyl-barbituric acid are surprising and absolutely unpredictable.
Thenylbarbituric acid and its derivatives have not yet been described and constitute new compounds. The process for their preparation is based on the known principles of the synthesis of barbituric acid derivatives. It has been found that the thenyl group and the alkyl group can be introduced into a compound which will form the barbi- ring.
<EMI ID = 9.1>
we first prepare a diester of malonic acid in which the two hydrogen atoms bonded to the middle carbon atom are substituted one
<EMI ID = 10.1>
an unsaturated halogen group. According to another method, a substituted alkyl cyanoacetate is first prepared as has just been said for the malonic ester. As regards the barbiturate and N-alkyl-barbiturate derivatives, it is also possible to introduce one of the two substituents before and the other after the formation of the barbiturate ring. These different variants, which form part of the process according to the present invention, do not exhaust the possibilities of preparing derivatives of thenylbarbituric acid, and wise chemists are aware of others as well.
The following examples illustrate the different variants
of the method of the present invention.
Example -The
<EMI ID = 11.1>
absolute then added to the hot solution 200 g of diethyl allylmalonate with vigorous stirring, then 135 g of 2-thenyl chloride and refluxed for 6 hours.
The alcohol is evaporated off and the residue is taken up in benzene. The benzene solution is dried and concentrated, then distilled under pressure <EMI ID = 12.1>
under 8 mm Hg.
The following new products are prepared in the same way
<EMI ID = 13.1>
Example 2.
69 g of sodium are suspended in 800 cm 3 of an aliphatic ether or any hydrocarbon; 202 g of diethyl isopropylmalonate are added thereto. The mixture is heated slightly to reflux, then 135 g of 2-thenyl chloride are added and the mixture is heated under reflux for 8 hours.
The ether or the hydrocarbon is evaporated off and the residue is taken up in benzene. The benzene solution is dried, concentrated and then distilled.
<EMI ID = 14.1>
the. preparation of the other compounds indicated in Example 1.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
absolute ethyl. The mixture is heated at reflux until complete dissolution of the magnesium. The alcohol is then removed by evaporation in vacuo and then 100 cm 3 of benzene is added. Stir to homogenize and evaporate in vacuo; the last traces of alcohol are thus eliminated. The residue is dissolved in benzene, another hydrocarbon or an ether. We add to
<EMI ID = 17.1>
dried and then distilled under reduced pressure. The sec.butyl- is collected
Diethyl (2-thenyl) -malonate which distils at 190 [deg.] C under 16 mm Hg.
The other compounds indicated in Example 1 are also obtained by this process.
It should be noted that for the first three examples one could take as starting material diethyl (2-thenyl) -malonate which would be condensed with a suitable halogenated alkyl. This way of operating gives yields lower than those obtained by following the technique described in the three preceding examples.
<EMI ID = 18.1> cool is then distilled and the precipitate is taken up in cold water and acidified. Allyl- (2-thenyl) -barbituric acid precipitates. He is son-
<EMI ID = 19.1>
shore to the same result starting with guanidine instead of urea or. N-acetylurea; in this case, hydrolysis of the imino-barbituric acid formed by condensation is required.
<EMI ID = 20.1>
disubstituted diethyl malonates obtained by one of the methods of
<EMI ID = 21.1>
N-Methylbarbituric acids are prepared by condensation of mid-carbon disubstituted diethyl malonates with N-methylurea or N-methyl-N'-acetylurea to give N-methyl barbituric acids such as compounds 2 and 10.
<EMI ID = 22.1>
42 g of ethyl allylcyanoacetate and 33 g of 2-thenyl chloride; refluxed until neutral with sunflower. The alcohol is then distilled off and the residue is taken up in water and extracted with benzene. The benzene solution is dried, evaporated; then vacuum distilled. The corresponding methyl ester is obtained by taking methanol instead of ethanol.
In a similar way, 2-bromallyl-
<EMI ID = 23.1>
refluxed for about 10 hours. The alcohol is then evacuated at atmospheric pressure and the residue taken up in cold water is acidified with dilute acid. Isopropyl- (2-thenyl) -iminobarbituric acid precipitates; it is filtered and hydrolyzed by heating for 2 hours with
<EMI ID = 24.1>
tallization in benzene.
This process is also used for the synthesis of compounds.
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
than compounds 2 and 10 of the table.
Example 7.
<EMI ID = 27.1>
equivalent amount of another strong alkali) 110 g of allylbarbituric acid and then 96 g of 2-thenyl chloride are added. The solid product is heated for several hours at around 100 [deg.] Ce. The solid product which is deposited by cooling, sowing is filtered and extracted hot with a minimum of chloroform. Through
<EMI ID = 28.1>
white which is dissolved in a solution of caustic soda and reprecipitated with a dilute acid - This gives allyl- (2-thenyl) -barbituric acid
<EMI ID = 29.1>
Note that the order of the substituents does not matter; for example, allyl-2-thenyl-barbituric acid can be obtained from (2-thenyl) -barbituric acid and allyl chloride.
Example 8.
25 g of the sodium salt of isoamylbarbituric acid are dissolved
<EMI ID = 30.1>
of ethyl alcohol so as to form a solution. Then heated for 10 hours at reflux. When the reaction is complete, the alcohol
<EMI ID = 31.1>
introduction of the substituents can be reversed.
Example 9. '
25 g of the sodium salt of (2-thenyl) acid are suspended.
<EMI ID = 32.1>
ne (-1). The mixture is heated under reflux for several hours with vigorous stirring. The toluene is evaporated off in vacuo and the residue is washed with water.
<EMI ID = 33.1>
obtain after stirring a clear solution. The mixture is heated under reflux for several hours and then the alcohol is removed by distillation. We rush
<EMI ID = 34.1>
crystallizes from the same mixture as that used in 7., Example 9. The product obtained melts at 228 [deg.] C.
According to either of the examples, the compounds were prepared.
<EMI ID = 35.1>