Procédé de préparation de la diamino-2,4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine. On a décrit récemment les propriétés chimio-thérapeutiques, et en particulier l'acti vité antimalarique, d'une diamine dérivée de la pyrimidine, la. diamino-2,4-(ehloro-4'-phé- nyl) -5-éthyl-6-pyrimidine.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de cette substance. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on con dense d'abord la guanidine avec le (chloro-4'- phényl) 2-pentanone-3-oate d'éthyle;
l'amino- 2-hy droxy - 4 - (chlor o-4'-phényl) -5-ét.hyl-6-py r- imidine ainsi obtenue est ensuite soumise, éventuellement après acétylation, à l'action d'un agent de chloruration, tel due par exem ple l'oxy chlorure de phosphore, qui la trans- forme en amino-2 (ou a.cétylamino-2)-ehloro- 4-(chloro-4'-phényl.)-5-éthyl-6-pyrimidine;
le dérivé aminé (ou aeétylaminé) ainsi obtenu est alors traité par l'ammoniaque, de préfé rence dans un solvant organique, et l'on obtient avec de bons rendements la diamino- 2,4- (chloro-4'- phényl) - 5 - éthyl - 6 - pyrimidine; dans le cas où la chloruration a été effectuée sur le dérivé acétylé, la désacétylation du groupe acétylaminé se produit en même temps que le remplacement du chlore en 4 par un reste aminé.
Ces réactions peuvent. être représentées par le schéma suivant dans lequel H = H- ou CHSC0-
EMI0001.0036
EMI0002.0001
La première réaction, condensation de la guanidine avec le (chloro-4'-phényl)-2-penta- none-3-oate d'éthyle, a été essayée sans succès par Russel et col., Am. Soc., 73, 3763 (août 1951), qui considèrent la condensation de la guanidine avec des esters a-phén-#=1-fB-cétoniques comme irréalisable; elle peut cependant être effectuée avec de bons rendements à condition d'opérer dans l'oléum à 15--40 % et de pré férence à 20 alo.
La dernière phase est de préférence effec tuée en présence d'un solvant. choisi parmi les solvants à haut point d'ébullition (au moins 1.60 ), par exemple le phénol, et, dans ce cas, on opère avantageusement à la pression atmo sphérique à la température d'ébullition du- dit solvant. On peut cependant opérer sous pression en utilisant un solvant à point d'ébul lition plus bas, tel que l'alcool.
Les exemples suivants décrivent des modes de réalisation du procédé objet de l'invention. Les points de fusion indiqués ont été, sauf indication contraire, déterminés au banc KSfler. <I>Exemple 1:</I> On ajoute lentement 10,8 g de sulfate de guanidine, cristallisé avec une demi-molécule d'eau, à 43 em3 d'oléum à 20 % refroidi à 0 . A la solution obtenue, on ajoute peu à peu, en refroidissant, 24 g de (chloro-4'-phényl) 2- pent.anone-3-oa.te d'éthyle. On laisse la masse se réchauffer à température ordinaire, puis chauffe 1 heure au bain-marie à 80 .
On verse la solution foncée obtenue sur de la glace pilée, on décante le produit solide qui précipite et le reprend par 200 cm3 d'eau et 30 cms de soude à 36 Bé. Par acidification de cette solu tion avec de l'acide acétique, on précipite l'amino-2-hydroxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl- 6-pyrimidine brute de P. F. 210 . Par recristal- lisation dans l'éthanol bouillant, on obtient le produit pur de P. F. = 250 .
11,5 g de cette. pyrimidine sont chauffés à reflux pendant. 1 heure avec<B>80</B> cm3 d'oxy- chlorure de phosphore. On chasse l'excès d'oxyehlorure par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau -la eée; on neutralise à l'ammoniaque et extrait à l'éther. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée: on obtient ainsi l'amino-2-ebloro-4-(ehloro-4'-phényl)-5- éthyl-6-pyrimidine de P. F. = 160 qui, après recristallisation dans l'alcool, fond à 163 .
1,6 g de cette pyrimidine chlorée sont chauffés avec 10 em3 d'éthanol saturé d'am moniac, en tube scellé pendant 6 heures à 130 . Par refroidissement, la diamino 2,4 (ehloro-4'-phény 1) -5-éthy l-6-pyrimidine cristal lise à l'état pur; on l'essore, lave à l'alcool et sèche à l'étuve. Elle fond à 241 . Son mono- chlorhydrate fond à. 270 (bloc lIaquenne).
Le (chloro-4'-phénvl)-2-pentanone-3-oate d'éthyle de départ (Eb.o,15 = 126-l30 ) est obtenu par hydrolyse ménagée de l'iminoester éthylique de l'acide (ehloro-4'-phényl) 2- penta.none-3-oïque, ce dernier est. obtenu lui même à partir du nitrile de ce même acide, lequel nitrile (P. F. 52 ) provient. de la con densation du propionate d'éthyle sur le cyanure de chloro-4-benzyle (Eb.14 = 1.38-139 ).
<I>Exemple</I> On dissout par petites portions 55 - de carbonate de guanidine sec dans 197 cm3 d'oléum à 20% (acide de Nordhausen) en refroidissant vers 0 . Dans la solution obtenue, on coule lentement, en agitant et en mainte nant par un bain réfrigérant la température vers -10 , 78,7 g de (chloro-4'-phényl)-2- pent.anone-3-oate d'éthyle. On enlève ensuite le bain réfrigérant et la masse se réchauffe d'elle-même vers 50 ; on maintient. encore 2 heures à cette température.
On verse ensuite la solution obtenue dans un mélange forte ment agité de 54 g de carbonate de sodiiun, 3,7 litres d'eau et<B>1,7</B> hg de glace pilée; on essore le précipité grumeleux qui s'est formé, le lave à. l'eau, puis le met en suspension dans 225 eni-' de méthanol. On neutralise l'acidité restante par 5 cm3 d'ammoniac à 22 Bé. On essore, lave au méthanol et à l'eau et sèche à l'étuve à. 100 . On obtient 53 g (Vamino-2- liydi-oxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthy 1-6-pz-rimi- dine de P. F. = 234 .
50 ; de cette hydroxypyrimidine sont mé langés \avec 150 em3 de pyridine anhydre et 30,6 -,d'anhydride acétique. On chauffe à reflux pendant une heure et demie, distille l'excès de pyridine sous pression réduite et reprend par de l'eau et de l'acide chlorhydri que jusqu'à acidité au rouge Congo. On essore le précipité obtenu, lave à l'eau et sèche à l'étuve à 100 .
On obtient 53 g d'acétylamino- 2-hy droxy-4- (chloro-4'-phény 1) -5-éthyl- 6 - pyr- imidine de P. F. = 260 (après recristallisa- tion dans l'alcool P. F. = 264 ).
52g de ce dérivé acétylé sont introduits clans 100 ems d'oxychlorure de phosphore. On chauffe 5 minutes à 70 , puis on distille l'excès d'oxy chlorure sous pression réduite. On reprend le résidu par 400 g de glace pilée, neutralise à l'ammoniac, essore le produit qui cristallise, le lave à. l'eau et. le sèche sous vide. On obtient 55 g d'acéty lamino 2-chloro-4- (chloro-4'-phényl) - 5 - éthyl - 6 - pyrimidine de P. F. = 232 (après recristallisation dans l'éthanol P.
F. = 235 ). 50 g de cette pyrimi dine chlorée sont chargés dans un autoclave avec 250 em3 d'éthanol et 200 g d'ammoniac. On chauffe 6 heures à 155 . Après refroidisse ment, on essore le produit qui cristallise, le lave à. l'alcool et le sèche à. l'étuve.
On obtient 34 g de diamino 2,4-(chloro-4'- pliényl)-5-éthyl-6-pyrimidine de P. F. = 240 qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 241 .
Exemple <I>3:</I> Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on chauffe à 110 un mélange de 93 g d'acétylamino-2-chloro-4- (chloro-4'-phényl) - 5 - éthyl-6-pyrimidine obtenue comme dans l'exemple 2 et 150 g de phénol, et on fait passer dans ce mélange un courant d'ammo niac. On maintient la température à 110 pen dant 5 minutes environ, puis, en 3/4 d'heure, on élève progressivement la température de façon que le phénol soit porté- à douce ébulli tion (environ 180-184 ); on continue à faire passer l'ammoniac et à chauffer pendant 3 heures (poids d'ammoniac consommé: envi ron 110 g).
On laisse refroidir. Puis le mélange réac tionnel est versé dans 500 cmS d'eau et 150 cm3 de soude à 36 Bé. On agite tin quart d'heure, essore sur büchner et lave avec 150 cors d'eau. On met le produit en suspension dans 150 cm3 d'éthanol et agite vivement durant un quart d'heure; on essore, lave avec 150 cms d'étha nol et sèche à l'étuve à 100 à poids constant.
On obtient ainsi 61 g de diamino-2,4-(chloro- 4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine de P. F. 241 .
Process for the preparation of diamino-2,4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine. The chemotherapeutic properties, and in particular the antimalarial activity, of a diamine derived from pyrimidine, 1a, have recently been described. diamino-2,4- (ehloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine.
The present invention relates to a process for preparing this substance. This process is characterized in that the guanidine is first con dense with ethyl (chloro-4'-phenyl) 2-pentanone-3-oate;
the amino-2-hy droxy - 4 - (chlor o-4'-phenyl) -5-ethyl-6-py r- imidine thus obtained is then subjected, optionally after acetylation, to the action of a chlorinating agent, such as, for example, phosphorus oxychloride, which converts it into 2-amino (or a.cetylamino-2) -ehloro-4- (chloro-4'-phenyl.) - 5- ethyl-6-pyrimidine;
the amino derivative (or aeetylamine) thus obtained is then treated with ammonia, preferably in an organic solvent, and the diamino- 2,4- (chloro-4'-phenyl) - is obtained in good yields. 5 - ethyl - 6 - pyrimidine; in the case where the chlorination has been carried out on the acetylated derivative, the deacetylation of the acetylamino group occurs at the same time as the replacement of the chlorine in 4 by an amine residue.
These reactions can. be represented by the following diagram in which H = H- or CHSC0-
EMI0001.0036
EMI0002.0001
The first reaction, condensation of guanidine with ethyl (chloro-4'-phenyl) -2-pentanonone-3-oate, was tried without success by Russel et al., Am. Soc., 73, 3763 (August 1951), who consider the condensation of guanidine with a-phen - # = 1-fB-ketone esters as impractical; it can, however, be carried out with good yields provided that it is operated in oleum at 15--40% and preferably at 20%.
The last phase is preferably carried out in the presence of a solvent. chosen from solvents with a high boiling point (at least 1.60), for example phenol, and, in this case, the operation is advantageously carried out at atmospheric pressure at the boiling point of said solvent. However, it is possible to operate under pressure using a lower boiling point solvent, such as alcohol.
The following examples describe embodiments of the method which is the subject of the invention. The melting points indicated were, unless otherwise indicated, determined on the KSfler bench. <I> Example 1: </I> Slowly added 10.8 g of guanidine sulfate, crystallized with half a molecule of water, to 43 em3 of 20% oleum cooled to 0. To the solution obtained, 24 g of ethyl (chloro-4'-phenyl) 2-pent.anone-3-oa.te are gradually added while cooling. The mass is allowed to warm to ordinary temperature, then heat for 1 hour in a water bath at 80.
The dark solution obtained is poured onto crushed ice, the solid product which precipitates is decanted and taken up in 200 cm3 of water and 30 cm3 of sodium hydroxide at 36 Bé. By acidifying this solution with acetic acid, the crude amino-2-hydroxy-4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine is precipitated from P. F. 210. By recrystallization from boiling ethanol, the pure product of mp = 250 is obtained.
11.5 g of this. pyrimidine are heated at reflux for. 1 hour with <B> 80 </B> cm3 of phosphorus oxy-chloride. The excess oxyehloride is removed by evaporation under reduced pressure. The residue is taken up in water -lae; neutralized with ammonia and extracted with ether. The ethereal solution is dried over sodium sulphate and then evaporated: the amino-2-ebloro-4- (ehloro-4′-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine of mp = 160 is thus obtained which, after recrystallization in alcohol, melts at 163.
1.6 g of this chlorinated pyrimidine are heated with 10 em3 of ethanol saturated with ammonia, in a sealed tube for 6 hours at 130. On cooling, the 2,4 (ehloro-4'-phenyl) -5-ethy-6-pyrimidine diamino crystallizes in the pure state; it is wrung out, washed with alcohol and dried in an oven. It melts at 241. Its monohydrochloride melts at. 270 (block lIaquenne).
The starting ethyl (chloro-4'-phenyl) -2-pentanone-3-oate (Eb.o, 15 = 126-130) is obtained by controlled hydrolysis of the ethyl imino ester of the acid (ehloro- 4'-phenyl) 2-penta.none-3-oic, the latter is. obtained itself from the nitrile of the same acid, which nitrile (P. F. 52) comes from. of the condensation of ethyl propionate on chloro-4-benzyl cyanide (Eb.14 = 1.38-139).
<I> Example </I> 55 - of dry guanidine carbonate are dissolved in small portions in 197 cm3 of 20% oleum (Nordhausen acid) while cooling to 0. Into the solution obtained, poured slowly, with stirring and maintaining the temperature in a cooling bath at about -10, 78.7 g of (chloro-4'-phenyl) -2-pent.anone-3-oate. ethyl. The cooling bath is then removed and the mass heats up on its own to around 50; we maintain. another 2 hours at this temperature.
The solution obtained is then poured into a strongly stirred mixture of 54 g of sodium carbonate, 3.7 liters of water and <B> 1.7 </B> hg of crushed ice; the lumpy precipitate which has formed is filtered off and washed with. water, then suspends it in 225 ml of methanol. The remaining acidity is neutralized with 5 cm3 of ammonia at 22 Bé. It is filtered off, washed with methanol and with water and dried in an oven at. 100. 53 g (Vamino-2-liydi-oxy-4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethy 1-6-pz-rimidine of P.F. = 234 are obtained.
50; of this hydroxypyrimidine are mixed with 150 em3 of anhydrous pyridine and 30.6 -, acetic anhydride. The mixture is refluxed for an hour and a half, the excess pyridine is distilled off under reduced pressure and taken up in water and hydrochloric acid until acidity to Congo red. The precipitate obtained is filtered off, washed with water and dried in an oven at 100.
53 g of acetylamino-2-hy droxy-4- (chloro-4'-pheny 1) -5-ethyl-6-pyr-imidine of mp = 260 are obtained (after recrystallization in alcohol mp = 264 ).
52g of this acetylated derivative are introduced into 100 ems of phosphorus oxychloride. The mixture is heated at 70 for 5 minutes, then the excess oxy chloride is distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in 400 g of crushed ice, neutralized with ammonia, the product which crystallizes is filtered off and washed with. water and. dries it under vacuum. 55 g of acetyllamino 2-chloro-4- (chloro-4'-phenyl) - 5 - ethyl - 6 - pyrimidine of P. F. = 232 (after recrystallization from ethanol P.
F. = 235). 50 g of this chlorinated pyrimidine are loaded into an autoclave with 250 em3 of ethanol and 200 g of ammonia. We heat 6 hours at 155. After cooling, the product which crystallizes is filtered off and washed with. alcohol and dry it out. the oven.
34 g of diamino 2,4- (chloro-4'-plienyl) -5-ethyl-6-pyrimidine of P. F. = 240 are obtained which, after recrystallization from ethanol, melts at 241.
Example <I> 3: </I> In a flask fitted with a reflux condenser, a mixture of 93 g of acetylamino-2-chloro-4- (chloro-4'-phenyl) - 5 is heated to 110. - Ethyl-6-pyrimidine obtained as in Example 2 and 150 g of phenol, and a stream of ammonia is passed through this mixture. The temperature is maintained at 110 for approximately 5 minutes, then, in 3/4 of an hour, the temperature is gradually raised so that the phenol is brought to a gentle boil (approximately 180-184); the ammonia is continued to pass and the heating for 3 hours (weight of ammonia consumed: approximately 110 g).
Leave to cool. Then the reaction mixture is poured into 500 cmS of water and 150 cm3 of sodium hydroxide at 36 Bé. Stir a quarter of an hour, drain on a büchner and wash with 150 corns of water. The product is suspended in 150 cm3 of ethanol and stirred vigorously for a quarter of an hour; filtered, washed with 150 cms of ethanol and dried in an oven at 100 to constant weight.
61 g of diamino-2,4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine from P. F. 241 are thus obtained.