<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSITIONS ANTIBACTERIENNES.
La présente invention est relative à une composition antibacté- rienne et plus spécialement à une composition convenant particulièrement au traitements pré-opératoire et post-opératoire de patients devant su- bir ou ayant subi une intervention chirurgicale abdominale, étant donné qu'elle réduit le nombre de bactéries dans les voies intestinales. A cau- se de son activité bactéricide et bactériostatiques cette composition pharmaceutique convient également au traitement d'une grande variété d'infections des voies intestinales.
Diverses préparations antibactériennes ont été employées-en chirurgie abdominale et pour le traitement d'infections des voies intestina- les. La streptomycine a été utilisée à cet effet, mais elle est ineffica- ce vis-à-vis des microorganismes anaérobies, tandis que de nombreux micro- organismes à Gram négatif deviennent rapidement résistants à ce médica- ment. Ainsi, bien que la teneur bactérienne intestinale soit initiale- ment réduite, on constate après deux à trois jours que la flore bacté- rienne a été remplacée par des microorganismes résistant au médicament.
Ceci est spécialement vrai du type coliforme de bactéries (voir Herfort, R.A. et Standard Samuel; Annals of Surgery 2854 - 128 - 1948).
La pénicilline a été employée en vue de tenter de détruire les bactéries dans les voies intestinales, mais ce médicament n'est efficace que contre les microorganismes à Gram positif et est, en fait, inactivé par les enzymes produites par les microorganismes à Gram négatifo C'est pour- quoi, la pénicilline ne s'est pas révélée très intéressante pour la réduc- tion de la flore bactérienne intestinale.
La polymyxine a été employée, avec un certain succès, pour sup- primer les bactéries intestinales, mais son spectre bactérien n'est pas suf- fisamment large pour entraîner une réduction marquée dans la flore bacté- rienne totale.
<Desc/Clms Page number 2>
L'auréomycine ne s'est pas avérée satisfaisante comme antisepti- que intestinal, parce qu'elle apparaît moins efficace que le streptomycine ou les sulfamides (voir Pulaski, Edwin J; Bulletin of U.S. Army Medicine, 9 - 49). Les médicaments mentionnés en dernier lieu ont également été utili- sés intensivement comme agents antibactériens intestinaux, mais leur action est hautement sélective (voir Ravdin, I.S., Zintel, H.A. et Bender, D.H. - Annalsof Surgery - 126 - 1947).
La combinaison de streptomycine et de glucuronolactone a été utilisée pour "stériliser" les voies intestinales avec considérablement plus de succès que la streptomycine seule, mais cette combinaison ne supprime ni les clostridia, ni les bactéroides et, en outre, lorsqu'on poursuit le trai- tement, on peut démontrer la présence dans les matières fécales de souches résistantes de microorganismes coliformes. (Voir Pulaski, E.J. Bulletin of U.S. Army Médicine - 9 - 49) .
Suivant l'invention,une composition antibactérienne est obtenue en mélangeant de la streptomycine, de la polymyxine et de la bacitracine.
La composition antibactérienne suivant l'invention se rapproche, ainsi que des essais chimiques et bactériologiques ont permis de le constater, du composé idéal pour réduire la flore bactérienne des voies intestinales.
Cette composition présente un avantage important vis-à-vis des autres compo- sitions proposées, en ce sens qu'elle donne non seulement lieu à une rapide réduction des bactéries intestinales, mais convient parfaitement à mainte- nir un nombre fortement réduit de bactéries dans les voies intestinales pendant de longues périodes.
La composition peut se présenter sous forme liquide ou sèche.
En plus des ingrédients actifs de la composition, on peut employer diverses matières solides inertes,particulièrement lorsque la composition est sous formesèche.
La composition peut avantageusement être utilisée sous forme de tablettes ou de capsules ou peut être mise en suspension sous forme liquide dans un dissolvant de gélatine parfumée. Les tablettes peuvent être prépa- rées en mélangeant les ingrédients actifs (streptomycine, polymyxine et baci- tracine) avec des excipients, tels que lactose, talc, amidon de céréales, liants,lubrifiants (stéarate de calcium), et, si nécessaire, des'huiles parfumantes, telles que le salicylate de méthyle.
Les tablettes peuvent être préparées par des procédés bien connus en industrie pharmaceutique, notamment par "turbinage" ou par un procédé de granulation humide. Les tablettes préparées par ce dernier procédé ont, par exemple, la composition suivante :
EMI2.1
<tb> Par <SEP> tablette
<tb>
<tb> - <SEP> Streptomycine <SEP> 250 <SEP> milligrammes
<tb>
<tb> - <SEP> Polymyxine <SEP> 20 <SEP> milligrammes
<tb>
<tb> - <SEP> Bacitracine <SEP> 5.000 <SEP> unités
<tb>
<tb> - <SEP> Matières <SEP> inertes, <SEP> comportant
<tb>
excipients,liants et lubrifiants q.s. ad 0,5 gramme
Les capsules sont préparées sans excipients, lubrifiants et liants mais en utilisant la formule ci-dessus avec les ingrédients actifs (streptomycine, polymyxine, bacitracine) englobés dans une capsule de gélatine dure de dimensions appropriées.
La composition peut être préparée en dissolvant dans l'eau 3
<Desc/Clms Page number 3>
grammes de streptomycine, 240 milligrammes de polymyxine et 60.000 unités de bacitracine avec une boîte du produit exploité commercialement sous l'ap- pellation ''cherry Jello". Cette dernière préparation est la première, qui fut utilisée dans les études cliniques. Elle fut choisie à cause de son ap- titude à neutraliser le goût des antibiotiques, deux de ceux-ci (bacitracine et polymyxine) étant d'un goût extrêmement désagréable.
Les proportions des divers ingrédients dans la composition suivant l'invention peuvent varier dans de larges limites,pourvu qu'il soit administré au patient la dose voulue de la capsule, de la tablette ou du mélange, à base de "Jello" final. Ainsi, dans le cas des tablettes, des ré- sultats satisfaisants sont obtenus en administrant au patient deux tablettes deux fois par jour et similairement, dans le cas des capsules, deux capsules deux fois par jour. Dans le cas du mélange à base de "Jello", on donne au patient, comme directives, de diviser le "Jello" préparé à partir de l'uni- que boîte en six parties égales et d'en absorber une partie deux fois par jour. La quantité d'antibiotiques présents dans les tablettes et capsules dé- pend essentiellement des dimensions de celles-ci.
Lorsqu-'on se réfère à la présence de streptomycine dans la com- position, on englobe les diverses substances antibiotiques produites par la croissance du Streptomvces griseus, y compris la dihydrostreptomycine. Lors- qu'on se réfère à la polymyxine, on englobe les diverses substances antibio- tiques produites par la croissance du Bacillus polvmyxa. De même, lorsqu'on se réfère à la bacitracine, on englobe les diverses substances antibiotiques produites par la croissance du Bacillus subtilis Var. Trac
L'effet de la composition de streptomycine, de polymyxine et de bacitracine sur la flore bactérienne intestinale de l'être humain a été dé- terminée par des essais sur six hommes adultes normaux. En même temps, une autre préparation pharmaceutique appelée "Glucomycine" a été essayée, à titre comparatif, sur le même nombre de sujets.
La "Glucomycine" est un mélange de streptomycine et de glucuronolactone, qui paraît remédier aux déficiences de la streptomycine, en ce sens que la portion coliforme de la flore intesti- nale ne revient pas à sa numération primitive en cours de traitement même si, lorsque le traitement est interrompu et que la numération de bacilles co- - liformes revient à sa valeur normale, les microorganismes s'avèrent forte- ment résistants à la streptomycine. Comme contrôle supplémentaire et pour montrer l'effet additif de la composition par rapport à celui de la polymy- xine seule, un autre groupe de six volontaires a été traité à l'aide de poly- myxine.
Ni la bacitracine, ni la streptomycine nont été essayées, au cours de cette étude, parce que la streptomycine utilisée seule provoque, ainsi qu'on l'a constatés le développement de souches résistantes de bactéries dans les voies intestinales, tandis que la bacitracine n'est active que vis-à-vis des microorganismes du type à Gram positif.
La dose journalière de "Glucomycine" était de vingt (20) tablet- tes de un demi-gramme, soit au total deux grammes de streptomycine et huit grammes de glucuronolactone. La dose journalière de polymyxine était de une tablette à cent milligrammes, tandis que la dose journalière de la com- position streptomycine -bacitracine -polymyxine était de quatre tablettes, soit au total un gramme de streptomycine, vingt mille unités de bacitracine et quatre-vingt milligrammes de polymyxine.
L'effet exercé sur la flore bactérienne intestinale de chaque volontaire a été déterminé, en établissant d'abord la numération dés bacté- ries, puis en administrant la matière appropriée pendant dix jours et en étudiant la flore bactérienne dans des échantillons journaliers de matières fécales. Le cours du traitement a ensuite été interrompu pendant huit jours, pour permettre à la flore bactérienne intestinale de revenir à son importance normale, après quoi le traitement a été repris et continué pen- dant six jours, en vue de déterminer si le premier régime de dix jours avait donné lieu à la production de types bactériens résistants, qui ne seraient
<Desc/Clms Page number 4>
plus sensibles à un second traitement à l'aide du même agent thérapeutique.
Dans de nombreuses investigations de ce genrep rapportées dans la littérature, les microorganismes coliformes ont été employés comme indice de l'effet d'agents anti-bactériens sur la flore intestinale de l'être humain. Ces microorganismes sont d'ordinaire directement impliqués dans les infections se manifestant après les interventions chirurgicales de l'abdomen et ne sont pas peu fréquemment associés aux cas de pathologie gastro-intestinale (voir Bulletin, Johns Hopkins Hospital 71 - 213 - 234 - 1942). C'est pourquoi, les microorganismes coliformes ont été choisis pour étudier l'efficacité comparative des trois préparations.
Les résultats sont illustrés dans le tableau suivant
TABLEAU
EMI4.1
NUMERATIONS BACTERIENNES MONTRANT L'EFFET COMPARATIF DE LA GLUCOI2YCIN9 LA POLYMYXINE ET LA COMPOSITION STREPTOMYCINE - POLTMYXINE - BACITRACINE SUR LES BACTERIES OOLIFORMES DANS LES VOIES INTESTINALES DE 18 VOLONTAIRES DE SEXE MALE.
NOMBRES DE BACTERIES COLIFORMES PAR Gr. DE MATIERES FECALES HUMIDES.
EMI4.2
<tb>
. <SEP> Date <SEP> Traitement <SEP> Glucomycine <SEP> : <SEP> Polymyxine <SEP> Composition
<tb>
<tb> : <SEP> Streptomycine <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> Polymyxine <SEP> - <SEP>
<tb>
EMI4.3
Bacitraeine.
EMI4.4
<tb>
-------------------------------------------------------------------------
<tb> : <SEP> Contrôle <SEP> : <SEP> : <SEP> . <SEP> :
<tb>
EMI4.5
8-19 : (pas de médi-: 350.000.000 350.000.000 350-000-000
EMI4.6
<tb> cament)
<tb>
EMI4.7
8-20 s médic.admi- 36.600.000 2.430.000 : 20170.000' : nistré 8-21 idem 1860000 4.0000000 200 9é 8-22 idem 160' . 2.000.000 1 60 % (:1
EMI4.8
<tb> 8-23 <SEP> : <SEP> : <SEP> @@: <SEP> :
<tb> à <SEP> idem <SEP> 23*: <SEP> 567.000 <SEP> 50*
<tb>
<tb> 8-29 <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb>
<tb> 8-30 <SEP> pas <SEP> de <SEP> médi- <SEP> 3.700.000: <SEP> 0
<tb>
<tb> . <SEP> cament <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 8-31 <SEP> idem <SEP> : <SEP> O <SEP> 3.700.000 <SEP> 0
<tb>
EMI4.9
9-1 idem 3.600 1 6 o 700 n 000 0
EMI4.10
<tb> 9-2 <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<SEP> :
<tb>
EMI4.11
à idem 49 0 200 a 000 53 a 000 0 000 50-000-000
EMI4.12
<tb> 9-6 <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb>
EMI4.13
9-7 g médicoadmi- : 4.020.000 : 37.000.000 8400000
EMI4.14
<tb> : <SEP> nistré <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9-8 <SEP> idem <SEP> 2.000.000 <SEP> . <SEP> 20.000.000 <SEP> 70*
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9-9 <SEP> idem <SEP> 2.020.000 <SEP> 2.200.000 <SEP> 20*
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9-10 <SEP> idem: <SEP> 0 <SEP> 1.700.000 <SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb> 9-11 <SEP> : <SEP> idem <SEP> 0 <SEP> 1.700.000-. <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb> 9-12 <SEP> idem <SEP> 0 <SEP> 40.000: <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9-13 <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<SEP> :
<tb>
EMI5.2
a pas de mé- 5.625 2.150.000 1.750.000
EMI5.3
<tb> 9-15 <SEP> dicament
<tb>
<tb>
<tb>
DOSE ADMINISTREE - Glucomycinevingt tablettes à 0,5 gr. par jour (2,0 gr. de streptomy-
EMI5.4
cine, 8 gr. de glucaronolactone).
- Polymyxine une tablette à 100 mg par jour.
- Composition streptomycine - polymyxine - bacitracine : quatre tablettes à 0,5 gr. par jour (1,0 gr. de-streptomycine;
80 mgr de polymyxine. 40.000 unités de bacitracine).
Cinq des six patients traités étaient exempts de bactéries conformes.
L'examen du tableau ci-dessus montre que la Glucomycine et la com- position streptomycine - bacitracine - polymyxine ont donné lieu, pendant le traitement,à une réduction des microorganismes coliformes jusqu'à zéro.
La composition streptomycine - bacitracine - polymyxine a, toutefois, donné lieu à une réduction plus rapide de la numération ou nombre de tels microorga- nismeso Il est à noter que la teneur en streptomycine de la composition n'é- tait que de la moitié de celle de la streptomycine dans la Glucomycine. Ain- si? l'effet supplémentaire de la composition contenant les trois médicaments est apparent. Cette efficacité accrue de la composition se révèle à nouveau lors du début de la seconde période de traitement (9-7). Avec la composition streptomycine -bacitracine - polymyxine, la numération est, en effet, tombée de 50.000.000 à moins de 1.000.000 en un jour et était sensiblement égale à zéro après le second jour.
Avec la glucomycine, la diminution du nombre de bactéries coliformes a été beaucoup plus lente, ce nombre étant encore de 24.000.000 après le premier jour et de 2.000.000 après les second et troi- sième jours; une disparition complète des microorganismes coliformes ne s'est révélée qu'après le quatrième jour de traitements
L'administration de polymyxine seule a donné lieu à un abaisse- ment marqué du nombre de bactéries coliformes dans les voies intestinales, mais à aucun moment au cours du traitement on n'a pu constater une élimina- tion complète des microorganismes coliformes. Il est également à noter que la numération des microorganismes coliformes a tendance à augmenter même pendant l'administration de polymyxine.
En plus de l'étude de l'effet des trois préparation susmention- nées sur les bactéries coliformes, on a étudié l'effet de ces préparations sur les streptocoques fécaux (microorganismes résistant à la chaleur-selles traitées à 80 C pendant 30 minutes) des 18 volontaires, en faisant la numé- ration totale de chaque échantillon de matières fécales. En générale la ré- duction du nombre de microorganismes avait une allure similaire à celle ob- tenue avec les bactéries coliformes. Il est à noter que si la flore bacté- rienne était effectivement éliminée, il apparaissait des ferments dans les selles après le traitement à l'aide des trois préparations, ce qui provo- quait un accroissement du nombre total de microorganismes.
Ayant démontré que la composition streptomycine - polymyxine - bacitracine réduitg de manière appréciable, le nombre de bactéries dans les voies gastro-intestinales et, en particulier, le nombre de bactéries colifor-
<Desc/Clms Page number 6>
mes à Gram négatif, on a utilisé la composition en question pour le traitement de dix cas d'altération des fonctions gastrointestinaleso Dans neuf de ces dix cas on n'a pas isolé d'agent étiologique spécifique. Dans le dixième cas, on a diagnostiqué une dysenterie amibienne. La dysenterie amibienne est une maladie,dans laquelle le microorganisme actif, à savoir l'Endamoeba histoly- tica, est relativement non affecté par les trois antibiotiques de la composi- tion.
Toutefois, les lésions intestinales causées initialement par l'amibe sont fortement aggravées par des infections secondaires dues à des bactéries normalement présentes dans les voies intestinales. A ce point de vue, la com- position streptomycine - polymyxine - bacitracine réduit les symptômes de la dysenterie amibienne et aide à guérir la maladie. De plus, comme l'Endamoe- ba histolytica utilise certaines bactéries des voies intestinales pour sa nourriture,la réduction du nombre total de bactéries réduit la quantité de nourriture nécessaire pour la croissance de l'amibe et aide à son élimina- tiono Dans les dix cas, on a constaté principalement une diarrhée, persis- tante avec des symptômes secondaires de nature variable, tels que douleurs abdominales, anorexie et perte de poids.
On admet généralement que dans la majorité des cas présentant les symptômes spécifiés ci-dessus, on n'identifie ordinairement pas d'agent étiologique spécifique. L'opinion prévalant dans ces cas est que les bactéries normalement présentes dans les voies intestina- les, provoquent une irritation de l'intestin, donnant lieu aux symptômes pré- cités. Comme le microorganisme particulier, cause de la maladie, n'est pas connu dans la plupart de ces cas, la composition antibiotique faisant l'ob- jet de la présente invention est destinée à supprimer ou à éliminer le nom- bre le plus grand des espèces bactériennes normalement présentes dans les voies gastro-intestinales.
Toutefois, cette composition antibiotique est également active vis-à-vis de certains agents pathogènes intestinaux connus, tels que les microorganismes causant la fièvre thyphoïde, la fièvre paraty- phoïde et la dysentérie bacillaire.
La dose de composition utilisée à été la même dans tous les cas.
Les médicaments ont été administrés sous forme d'une tablette comprimée, en capsule ou incorporés à une préparation de gélatine aromatisée. Dans cha- que cas, la dose totale journalière de la composition antibiotique a été de 1 gr de streptomycine, 20.000 unités de bacitracine et 80 mgr de polymyxine.
Cette dose totale a été administrée par voie buccale en deux ou trois fois par jour pendant des périodes diverses, ordinairement de une à deux semaines.
Deux cas vécus sont mentionnés ci-après : CAS 1 :Madame M.K., âgée de 37 ans, souffrait de diarrhée et de douleurs et de sensibilité abdominales depuis cinq ans. La médication suivie pré- cédemment consistait en sulfate de codéine, parégorique et divers au- tres médicaments antibactériens, qui réduisaient les symptômes de la maladie, mais n'arrivaient pas à les éliminer complètement, ni à provoquer la guérison. On a alors administré à la patiente un total de 24 capsules de composition streptomycine-polymyxine-bacitracine., à raison de deux capsules après chaque repas. Quarante huit heures après l'administration du médicament, les douleurs,l'endolorissement et la diarrhée avaient disparu. C'était la première fois en cinq ans que la patiente ne présentait plus de symptômes de la maladie.
Jusqu'à présent, cette patiente est restée en bonne santé. On n'a pas noté d'effets toxiques dus à la composition antibiotique.
CAS 2 -.-Monsieur E.P. Jr. souffrait de diarrhée chronique, d'anémie, de dou- leurs dans le bas-ventre et de perte de poids et de vigueur. 'Un exa- men'' roentgenologique du colon avait révélé une image pathologique permettant de diagnostiquer une colite ulcéreuse chronique. La mé- dication appliquée auparavant consistait en streptomycine, repos, fer et vitamines. L'affection s'était déclarée en octobre 1946 alors que le patient servait dans la marine dans le Pacifique Sud. Finalement, le patient avait été démobilisé à cause de sa maladie. La composi- tion antibiotique suivant l'invention a été administrée au patient pendant un mois. Pendant le traitement, l'état de celui-ci s'est amé-
<Desc/Clms Page number 7>
lioré et finalement la guérison intervint.
Aucun effet toxique n'a été notéo REVENDICATIONS.
1. Procédé d'obtention d'une composition antibactérienne, dans lequel on mélange de la streptomycine, de la polymyxine et de la bacitracine.
2. Procédé d'obtention d'une composition antibactérienne, dans le- quel on mélange de la streptomycine, de la polymyxine et de la bacitracine dans les proportions suivantes : 250 milligrammes de streptomycine, 20 mil- ligrammes de polymyxine et 5.000 unités de bacitracine.
3. Procédé d'obtention d'une composition antibactérienne, dans lequel on dissout dans de l'eau de la streptomycine, de la polymyxine, de la bacitra- cine et de la gélatine comestible, dans les proportions suivantes : 3 grammes de streptomycine, 240 milligrammes de polymyxine, 60.000 unités de bacitraci- ne et une boîte de gélatine comestible vendue sous l'appellation commerciale de "Jello".
4. Procédé d'obtention d'une composition antibactérienne, en substan- ce, tel que décrit ci-dessus.
5. Composition antibactérienne, lorsqu'elle, est préparée par le procé- dé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.
6. Composition antibiotique thérapeutique pour administration par voie buccale, composée de streptomycine, polymyxine et bacitracine.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.