JP2000509367A - ヘリコバクタピロリ感染の治療用医薬を製造するためのラクトペルオキシダーゼ、ペルオキシドドナーおよびチオシアネートの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 口腔、喉および胃中に存在するヘリコバクタピロリ菌により引き起こされる感染の生体内での予防または治療処置ための調製品であって、抗菌レベルでのチオシアネートの存在により、そして最終的にはラクトフェリンの存在下で完成させられる調製品を作る際の、ラクトペルオキシダーゼおよびペルオキシドドナーを含む抗菌物質の使用に関する。ヒトに対する治療のためには、該調整品を1.2〜1.6グラムずつ一日三回に分けて投与する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘリコバクタピロリ感染の治療用医薬を製造するためのラクトペル オキシダーゼ、ペルオキシドドナーおよびチオシアネートの使用 技術分野 本発明は、胃粘膜に見られ、胃潰瘍に関連したヘリコバクタピロリ菌の感染に 対して効果を発する抗菌物質の調整品に関するもので、公知の抗菌物質の利用に 関連する。 本発明の目的は、ヒト胃粘膜に存在し、かつヒト胃粘膜の細胞間および細胞内 に存在し、潰瘍における炎症（胃潰瘍疾患）に関係することがわかっている螺旋 形のグラム陰性菌であるヘリコバクタピロリ微生物と戦うための可能性を示唆す ることである。 さらに別の特徴が以下の詳細から明らかとなるだろう。 発明の背景 乳の新鮮さを延長するためにラクトペルパオキシダーゼ酵素にチオシアネート とペルオキシドドナーとを組合せて用いることが知られている。例えば、「ダイ アログインフォメーションサービス、ファイル５、ビオシス、ダイアログアクセ ッションNo．7195912」の刊行物で述べられているように、下痢および他の腸の 病気に対して胃腸系中で活性のある抗菌組成物を作ることによって、カンピロバ クタ属のある種の細菌を同ラクトペルオキシダーゼ物質で処理することも知られ ている。同物質はカンビロバクタ ジジュニ（Campylobacter jejuni）とカン ピロバクタコリ（Campylobacter coli）に対して活性のある効果を有すること が示されている。EP特許0 397227はリステリア菌の処置のために類似の種類のラ クトペルオキシダーゼ物質の使用を記載する。 該組成物中に用いられるラクトペルオキシダーゼ酵素は、牛乳から、またはよ り一般的には乾燥乳製品から得られ単離される。安定性からの観点から該酵素は 6.5未満、例えばpH3.25〜6のpH値を有することが重要である。 チオシアン酸ナトリウムは一般的にチオシアネートの原料として用いられてき た。もしくは、植物、好ましくはブラシカシーエ（Brassicaceae）科内のもの、 例えばブラシカ（Bassica）属の種（ケール等のキャベツ種）およびシナピス（S inapis)（例えばカラシナの種子）の第二代謝物から形成されたチオシアネート を用いることができる。存在する植物ペルオキシダーゼが不活性化されるように 植物原材料が熱処理されることが重要である。 ペルオキシドドナーは保存的性質を延長するための目的から、特に乳処理のた めにグルコース-グルコースオキシダーゼおよび固体過酸化物等の異なる過酸化 物生産システムを用いてきた。胃腸管環境では酸素減少条件があるために、アル カリ過炭酸塩（ナトリウム過炭酸）、土類アルカリ過酸化物（過酸化マグネシウ ム）および他の固体過酸化物（過酸化カルバミド）等のペルオキシドドナーが胃 腸管での抗菌使用のために用いられてきた。 本発明による抗菌物質の調整品は、特に粉末または錠剤の形で消費すべき時ま でに不活性な状態で保存されること、およびその消費直前に液体中で再活性化さ れることも、該調整品が短時間（例えば1〜24時間）のみ活性があるので重要で ある。 該調整品におけるラクトフェリンの添加はヘリコバクタピロリに対して抗菌効 果を増加することも示されている。 カンピロバクタはヘリコバクタ属として現在知られている細菌にわずかに関連 性があると以前考えられた細菌である。およそ1983〜1984年に、胃炎および胃潰 瘍、最終的には胃癌さえも引き起こすと思われたカンピロバクタ細菌が単離され 増殖させられた。該細菌はカンピロバクタ ピロリディスの名称が最初に与えら れたが、この名称は1987年にヘリコバクタピロリに改められた。より正確な特性 付けは、単離された該細菌がカンピロバクタタイプの他の細菌から強く異なるこ とを後に証明し、1989年以降、問題の細菌はそれ自体の属が与えられ、ヘリコバ クタと名付けられた。 各細菌の消化系を攻撃する方法および各細菌が攻撃する消化系の場所に関して カンピロバクタとヘリコバクタとの間には大きな違いが存在する。1989年10月の 刊行物「International Journal of Systematic Bacteriology」の397〜405ペー ジにおいて、現在ヘリコバクタピロリ属である細菌はカンピロバクタ属には実際 に属さないこと、およびそれは例えば微細構造および形態、細胞の脂肪酸、メナ キノン類、増殖特性および酵素能力に関してカンピロバクタとは顕著に異なり、 さらにそれに加えて抗生物質感受性がカンピロバクタの場合と異なることが述べ られている。 カンピロバクタによる感染が小腸の最初の場所で炎症を引き起こす散発的腸炎 の最も共通する理由の一つであることが幾つかの試験で示されている。恐らく、 この感染は腸粘膜のコロニー化を経て始まる。逆に、カンピロバクタは心室粘膜 に感染する証拠は存在しない。通常、カンピロバクタの感染は医学処置を必要と しない。感染は通常医学処置なしにそれ自体で消失する。しかし、カンピロバク タの感染により引き起こされた深刻な大腸炎がある場合、感染は抗生物質、例え ばノルフロキサシンまたはエリトロマイシンを用いて現在治療されている。その ような治療は下記の記載から明らかとなるように、ヘリコバクタピロリの感染の 治療とはかなり異なり、各細菌の予防または治療処置は両立できない。 逆に、多くの研究はヘリコバクタピロリによる感染と胃炎、胃粘膜および胃癌 との明らかな関連性が存在することを証明した。感染を得る危険性はその後の老 化で高まり、とりわけ胃の粘膜層に見られるヘリコバクタピロリ菌に約50歳の人 口の40〜50%が感染していることが研究によって証明された。 カンピロバクタ菌のみが粘膜の外部層を攻撃すること、およびカンピロバクタ 菌が口腔、食道または喉、胃、および少なくとも感染を引き起こすことなく胃に 最も近く置かれている腸システムの部分を通ることが明らかである。 この状況は、ヘリコバクタピロリ菌に関して実際に反対であり、つまり細菌は 口腔内、喉中およびとりわけ胃内に見られてその感染を引き起こし得る一方で、 該細菌は腸システムを攻撃しない。したがって、その理由は、ヘリコバクタは胃 の細胞間、さらに胃粘膜細胞中に浸透し、該細胞を細胞内で攻撃するからであり 、該細菌は胃粘膜の厚い層の下でそれ自体を保護することができるからである。 上記の細胞内浸透に基づいて、該細菌は抗生物質の作用に対しても保護されてい る。細菌が細胞内に浸透するとの証拠は例えば「Journal of Clinical Patho logy」47巻、699〜704ページ、Noach ロサンジェルス、の「ヘリコバクタピロ リと胃粘膜および十二指腸粘膜との会合の電子顕微鏡研究」に見られる。 粘膜の厚い層の下で細菌がそれ自体を保護して胃粘膜中で細胞内に現れる能力 および胃内での酸性環境がある種の抗菌物質に悪影響を与える事実は、ヘリコバ クタピロリ菌の試験管内での除去に関するデータが生体内の状況に移すことがで きないとの結論を導いている。 「Manual of Clinical Microbiology」第6版、P．Murray、Ｅ．Baron、M． Pfaller、F．Tenover、R．Tolken、ASMプレス、ワシントン、1995年、の出版物 には、ある種の物質の胃酸性環境下での非活性に依存して、多くの実験室的な試 験が、ヘリコバクタピロリの感染を、生体内で治療することはできないことを示 したことが述べられている。 「Lakartidningen」の記事の中には（4268〜4271ページ）、ヘリコバクタピロ リは多様な抗菌物質に試験管中で影響されることが述べられている。これにもか かわらず、この微生物を撲滅することは困難である。この細菌は胃の厚い粘膜の 下の胃中でよく保護されており、抗生物質が十分に浸透しない。その代わりにそ のようなヘリコバクタ感染症は、例えば14日間、ビスマス塩、メトロニダゾール およびアモキソシリンまたはテトラサイクリンの組合せによるいわゆる三重治療 によりある程度の成功をもって治療されてきた。しかし、メトロニカゾールに対 して高まる耐性が報告されており、これは次に代用となる治療に対する必要性を 高めたと報告されている。 ヘリコバクタピロリは血清学的に他の細菌と交差反応するのは非常に稀である 点でもこの細菌はかなり独特である。ヘリコバクタピロリの感染は産業発展国よ りも発展途上国の方が一般的に存在しており、このことは、この細菌は川の水の 中で一週間を超えて生存するので、最終的には衛生水条件の困難さに依存するだ ろう。 現在知られている限り、ヘリコバクタピロリは主に心室粘膜のみに感染するこ とができ、通常は洞内で胃炎を生じさせる。ヘリコバクタピロリはタンパク質を 介して粘膜の炭素含水化合物に結合する。その後に細菌は細胞間に侵入し、そし てまさにその細胞へ侵入し、尿素をアンモニアと酸性炭酸塩に分解するウレアー ゼを分泌することにより、胃中の塩酸を中和し、それによって細菌は非常に低い pHに対して自らを保護する。アンモニアは外皮細胞壁に対して毒性があり、粘膜 構造を変化させ、これにより細菌は細胞を細胞内で攻撃する。さらに、細菌は、 タンパク質を分解し、粘膜を肥らせ傷つけるプロテアーゼを分泌する。感染に対 する患者の反応は近隣細胞に対して傷を与えるが、細菌の損傷は引き起こさない 。局所的なホルモン障害は酸の増加生産を導く。 十二指腸潰瘍に苦しむほとんどすべての患者について、ヘリコバクタピロリ菌 により誘導された胃炎を調べることができる。実際、胃潰瘍に苦しむ患者の60〜 80%はヘリコバクタピロリ菌により感染を受けているが、その関連性は十二指腸 潰瘍に関するよりも小さい。 上記のように、ヘリコバクタピロリによる感染はこれまでビスマス（bismuth ）、メトロニダゾール（Metronidazol）およびその代りにアモキソシリン(Amoxo cillin)またはテトラシクリン（Tetracyklin）による治療等の三重治療、または H2レセプターブロッカーおよび二つの抗生物質を用いた治療により治療されてき た。先に示された治療は不十分な結果を与え、しばしばいくつかの悪影響をもた らす。後に示された治療は60〜80%の治癒を与える。 一方、現在、抗生物質耐性品種の発生の危険性を伴う抗生物質の利用に関して 、抗生物質の使用を制限する見解が存在する。したがって、別の形の治療が望ま れている。 本発明の詳細な説明 これまで抗生物質による治療を含めて上記の三重治療を用いる以外は、ヘリコ バクタピロリに対する単純で効率的な処置は存在しなかった。 したがって、口腔、喉、および、とりわけ胃内に存在するヘリコバクタピロリ により引き起こされた感染の治療のために、さらに胃粘膜の細胞内感染に対する 治療のための調製品を作るために、本発明にしたがって、ラクトペルオキシダー ゼ（lactoperoxidase）、チオシアネート（thiocyanates）およびペルオキシド ドナー(peroxide donor)を含む抗菌物質を用いることにより、最初に言及され た種類のラクトペルオキシダーゼを使って、ヘリコバクタピロリの感染と戦うこ とができることが示されたことは非常に興味深い。 多様な細菌を試験管内で治療することはしばしば可能であるが、同細菌を生体 内で治療することは困難もしくは不可能となり得る。多様な抗菌物質を用いてヘ リコバクタピロリを試験管内で治療することができる。それにもかかわらず、抗 生物質による上で示した三重治療を用いてさえも細菌を撲滅することは困難であ る。そのような治療後でさえ、病気再発頻度は高い。したがって、上記のラクト ペルオキシダーゼが生体内でヘリコバクタピロリの治療に効果的であることが証 明され、したがって抗生物質に対する耐性発現の危険なしに長期治療が可能であ ることはさらに驚くべきことである。 本発明は医薬品を提供し、その使用は耐性菌株の増殖の危険を排除する。 本発明は生育培地中において、試験管内で最初に以下のようにテストされた： 25mlブルセラブロス（pH7.4）+0.1mlヘリコバクタピロリ菌株NCTC11637を3本の フラスコ中で混合した。細菌を微好気性環境中で48時間増殖させた。その後、48 時間後に各フラスコに以下のものを加えた： 1.比較物、無添加； 2.チオシアネート、35mg／l； 3.ラクトペルオキシダーゼ-グルコース-グルコースオキシダーゼ-チオシアネー ト、50mg／lラクトペルオキシダーゼ(25U/ml； 4.5g/ｌグルコース； 6.1mg/ ｌグルコースオキシダーゼ(200U／mg)；35mg／lチオシアネート。 そして、以下のデータが得られた： 試験管内で得られた結果は、ヘリコバクタピロリ菌の完全な撲滅が本発明の調 整品が添加されてから0〜24時間後に得られたことを示している。 さらに、本調整品によるヘリコバクタピロリ菌を細胞内で撲滅する可能性を発 見するためにテストが行われた。 ヘリコバクタピロリの細胞内撲滅による試験 細菌は、ブルセラブロス（pH6.0）で２日間増殖させたヘリコバクタピロリ菌 株M:72である。 テストの中では、ヒト外皮細胞系HEp-1の細胞に12時間感染させた。余分な細 胞細菌をゲンタマイシン（50mg／l）を用いて殺し、多様な物質を加えた。細胞 を0.6時間後と24時間後に可溶化した。同封された図１の図表中の曲線Kを参照さ れたい。この図において、曲線は以下の物質に関して示されている： 2.グルコースオキシダーゼ＋ラクトペルオキシダーゼ＋グルコース＋SCN（活性 チオシアネート）； 3.MgO2＋ラクトペルオキシダーゼ＋グルコース＋SCN； 5.グルコースオキシダーゼ＋ラクトペルオキシダーゼ＋グルコース＋SCN＋ラク トフェリン。 図１から明らかなように、すべてのヘリコバクタピロリ菌は上記物質2、3およ び5のすべてにおいて駆除された。これは、この物質が細胞中に入り、すべての へリコバクタピロリ菌を細胞内で殺すことを示している。 液体に溶解されている場合、本調整品により形成される活性成分は細胞中に侵 入することができ、ヘリコバクタピロリ菌を殺すことができることが明白である 。 本物質はマウスモデルおよびヒトの体の生体内でも試験された：マウスでの研究 このモデルにおいて、上記のラクトペルオキシダーゼ物質が試験された。さら に、ラクトフェリンがこの物質の効力を増すかどうかを調べるために、同じ抗菌 物質がラクトフェリンを用いて調べられた。 方法：30マウスをヘリコバクタピロリに感染させた；細菌を加えてから7日後 に、マウスが実際に感染されたことをチェックした；これは、ヘリコバクタピロ リの増殖とPCR技術による立証により行われた。 その後、マウスを3グループ（1比較グループと2試験グループ（各グループに つき10マウス））に分けた；該試験グループの第一グループのマウスは上記の抗 菌ラクトペルオキシダーゼ物質が与えられ、第二試験グループのマウスはラクト フェリンにより完全にした同物質が与えられた。 ラクトペルオキシダーゼ、グルコース、グルコースオキシダーゼおよびチオシ アネートを含む抗菌物質を加えた。その物質を乾燥した形で供給し、水に溶解し 、一回につき0.1mlを一日三回、７日間にわたって投与した。その後、胃中の増 殖とPCR分析の両方によりマウスのヘリコバクタピロリの存在の新しい分析を行 った。 結果：この結果は、比較グループ中の10匹のうち8匹のマウスがまだヘリコバ クタピロリのコロニー化を受けたことを示した。マウスに抗菌物質が与えられた 最初の試験グループにおいて、10匹のうち７匹が増殖陰性で、ヘリコバクタピロ リ菌が効果的に殺されたことが示され、マウスにラクトフェリンで完全とされた 抗菌物質与えた第二試験グループにおいては、10匹のうち8匹が増殖陰性であっ た。 これらの結果は、該抗菌物質がヘリコバクタピロリ菌を生体中でも駆除できる ことを示した。このことは、胃粘膜中の粘膜層下で自らを保護し、胃粘膜中の細 胞内および細胞間に存在する細菌の独自性を考慮すれば、予想しえないものであ った。ヒトでの研究 7人がこの研究に選択された。すべての被試験者はヘリコバクタピロリに感染 したことが所謂「尿素呼吸試験」により示された。 被試験者に上記の抗菌物質が5日間能動的に与えられ、それと同時にLOSEC（登 録商標；オーストリア）が酸抑制剤として与えられた。抗菌物質は、ポリッジ、 乳、ヨーグルトおよびチョコレート飲料等の多様な製品中に含ませた。該ポリッ ジは一日三回取られ、食間として乳、ヨーグルトまたはチョコレート飲料が交互 に取られた。 尿素呼吸試験は抗菌物質が投与される直前およびその5日後に行われ、その間 抗菌物質を含有する製品が取られた。 その結果は以下の表2および添付の図２に示されている。ヘリコバクタピロリ による感染は6人の被試験者に関して顕著に減少した。感染の減少が観察されな かった感染の7人目は始めからすでに非常に低いレベルの感染者であった。 上に示された結果は、ヘリコバクタピロリ菌を生体中で撲滅するために、酸分 泌阻害剤と組合せられた二つの抗生物質による治療を用いることが現在まで必要 であったという事実を考慮すれば、非常にセンセーショナルであり成功している と見なさなければならない。尚、これまで実施されてきた非常に強い治療でさえ 100%効果的ではなかった。 よって、細胞内試験、マウス試験およびヒト試験は、ラクトペルオキシダーゼ 、グルコース、グルコースオキシダーゼおよびチオシアネートを含んだ抗菌物質 は、試験管内のみならず生体内においても、ヘリコバクタピロリ菌を撲滅するこ とができることを証明している。このことは、該細菌が胃粘膜における厚い粘膜 層下で自らを保護して細胞内に侵入し、自らを抗生物質に対して保護する点で独 自であるにもかかわらず可能なことが示された。 上記のラクトペルオキシダーゼはヘリコバクタピロリ菌株NCTC 11637に対して 試験された。対応する試験はヘリコバクタピロリの他の菌株、すなわちVBG H、S VA40、V44-2010、G57、17874 Vac-A、H:72および88-23に対して行われ、同じ良 好な結果が得られた。 ヒト研究に関連して上で示されたように、純粋な医薬品等としてのみならず、 多様な種類の食事等の食物として多様な調製品を用いてヘリコバクタピロリ菌の 感染を治療することも可能である。後者のタイプからは、チオシアン酸ナトリウ ム、ペルオキシドドナー、ラクトペルオキシダーゼおよびSCNが加えられた破砕 小麦、脱脂乳粉末、大豆ミール、カゼイン酸カリウム、脂肪、繊維および乳化剤 からなる小麦食事を調製することが可能である。多様な乳製品を利用し、それに ペルオキシドドナーを加え、ペルオキシダーゼを作るラクトバシルスを含むある 種の培養乳を用いることことも同じく可能である。乳を作る動物への特別な餌や りにより、乳中のチオシアネート含有の増加を提供することも可能である。 生成物の実例は、約1.2〜1.6g用量の乾燥ラクトペルオキシダーゼ物質が3／4d lの水と混合され、一日三回食されるように調製されたポリッジである。；した がって代用物は、2dlの乳または2dlのヨーグルト中に混合された約1.2〜1.6gの 乾燥ラクトペルオキシダーゼ物質を含有して一日三回食される一人前バックを備 えた飲料物である；さらに別の代用物は、インスタント溶液チョコレートと1dl の乳とに混合された同様に約1.2〜1.6g用量から調製され、一日二回飲まれるチ ョコレート飲料である。 抗菌物質を含む医薬配合物を投与するときに、組成物は多くのチオシアネート を含有して胃腸菅中でその濃度が少なくとも0.1mMとしなければならず、固体の 水溶性ペルオキシドドナーまたは酵素システムの量を高くしてその濃度が少なく とも0.1mMの過酸化水素濃度を与えなければならない。ペルオキシドドナーとチ オシアネートとの関係は4未満、好ましくは1〜2である。ラクトペルオキシダー ゼの量（50U／mg）はその濃度が少なくとも1mg／lであるようにする。 本発明に係る抗菌物質を含む医薬品を調製するときに、該医薬品は錠剤、ゼラ チンカプセルまたは粉末等の経口調製品のいずれの形であってもよい。これによ って、選択された物質は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール等の固体粉末形のキャリヤー、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン 、アミロペクチン、セルロース誘導体等のデンプン、またはゼラチン、およびス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングルコースワ ックス等のある種の減摩物質、および錠剤を作ることを可能とする同様なものと 混合する。経口投与を容易にする被覆錠剤を提供することが望まれる場合には、 該錠剤は胃液によって溶解するポリマーまたは活性成分の胃液中の拡散を可能と するポリマーで被覆することができる。着色剤または調味物質を該ポリマーに加 えることも可能である。 ゼラチンカプセル（ドロップ形成、閉鎖、硬または柔カプセル）を調製すると きは、活性化合物を植物油と混合する。カプセルは、ラクトース、サッカロース 、ソルビトール、マンニトール等の上記タイプの固体キャリヤー、ジャガイモデ ンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体等のデンプ ン、またはゼラチンと組合せられた活性成分の顆粒を含有してもよい。さらに顆 粒は分離顆粒を破壊する分解物質を含有することでさらに迅速な放出およびさら に迅速なその溶解を提供する。 経口投与用液体調製品はシロップまたは懸濁液の形、例えばエタノール、グリ セロールまたはプロピレングリコールとともに0.2〜20重量%の上記の活性物質を 含有する液体の形で存在してもよい。それにより、ペルオキシドドナーは投与前 にその放出を妨げるマイクロカプセル化された製品の形で添加される。 錠剤調製方法およびゼラチンカプセル充填のための顆粒調製方法も当業者によ く知られている慣用の技術にしたがって行われた。 経口投与のための活性物質の一日の投与量は変更され、これは投与のタイプに 依存するが、概して投与量は、チオシアン酸ナトリウムに関して一日8〜400mgお よび過炭酸ナトリウムに関して一日10〜500mgである。 以下の表3は多様な調製品タイプの使用に適する活性成分の量の一般的な見解 である。*）グルコース−グルコースオキシダーゼはペルオキシドナーである。しかし、 グルコースは、グルコースオキシダーゼがペルオキシダーゼを提供できる量で存 在しなければならない。2.0〜15mg／lグルコースオキシダーゼの量は5〜8.5ml／ lのグルコースに相応する。反応の際に等量の過酸化水素を与える固体ペルオキ シドドナーを加えることもできる。さらに、ペルオキシドを作るラクトバシルス 株はペルオキシドを作るために用いることができる。 ラクトペルオキシダーゼは純粋な製品、乳粉末、または乳しよう製品として加 えられる。グルコースオキシダーゼは、一般的に、増殖しているアスペルギルス ニガーにより作られ、それを培地から単離することにより作られるが、蜂蜜等の 純粋な天然製品が代用され得る。チオシアネートはナトリウムまたはカリウムと の塩として加えられるが、チオシアネートを含有するケイルまたは他のブラシカ シーエ（Brassicaceae）またはシナピス（Sinapis）生成物等の天然製品の形で 加えることもできる。 調製例1 10%活性酸素を含有する過炭酸ナトリウムの顆粒 100g チオシアン酸ナトリウム 40g ラクトペルオキシダーゼ（50U／mg） 2g ポリビニルピロリドン 10g ラクトース 50g ステアリン酸マグネシウム 10g ラクトースオキシダーゼをラクトースと混合し、ポリビニルピロリドンの溶液 を用いて顆粒化する。 過炭酸ナトリウムをラクトペルオキシダーゼの顆粒と混合する。ステアリン酸 マグネシウムを加え、顆粒を錠剤に形成する。 錠剤は212mgの平均重量を有し、その投与を促進するために胃液により溶解さ れるポリマー被覆で被覆される。 調製例2 過酸化マグネシウム 50g チオシアン酸ナトリウム 0.8g ラクトペルオキシダーゼ（50U／mg） 0.04g ポリビニルピロリドン 5g ラクトース 100g ステアリン酸マグネシウム 2g 3活性成分を、ポリビニルピロリドンを顆粒化物質として用いて別々に顆粒化 する。ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合物を錠剤に形成 する。155mgの平均重量を有する得られた錠剤（100錠剤）を胃液可溶性のポリマ ーの溶液で被覆する。 調製例3 過酸化カルバミド 50g チオシアン酸ナトリウム 20g ラクトペルオキシダーゼ 1g ラクトース 100g ステアリン酸粉末 2g 過酸化カルバミドをイウドラジット エス（Eudragit S）を用いて顆粒化する 。ラクトペルオキシダーゼをラクトースおよびチオシアン酸ナトリウムと混合し 、混合物をイウドラジット エスにより顆粒化する。これら2種類の顆粒を混合 し、ステアリン酸粉末と混合し、全混合物を平均重量が175gである錠剤に形成す る。 調製例4 I 過炭酸ナトリウム 100g マンニトール 20g II チオシアン酸ナトリウム 40g マンニトール 20g III ラクトペルオキシダーゼ（50U／ml） 2g マンニトール 20g イウドラジット エス溶液を用いて上記のI、IIおよびIIIのそれぞれから顆粒 を調製する。一緒にした顆粒を糖、ココア、マイクロカプセル化レモン香、また はそれらの混合物等と混合する。顆粒は、投与スプーンを用いて投与する。この 顆粒は気密材料の中に充填される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０１ 1/00 ６３１Ｃ 31/04 31/26 Ａ６１Ｋ 31/26 31/70 ６０１ 31/7004 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 口腔、喉および胃中に存在するヘリコバクタピロリ菌により引き起こされ る感染の生体中での予防または治療処置の調製品であり、抗菌レベルでのチオシ アネートの存在により完全となる調製品であって、ラクトペルオキシダーゼおよ びペルオキシドドナーを含む抗菌物質の調整品。 ２． 口腔、喉および胃中に存在するヘリコバクタピロリ菌により引き起こされ る感染の予防または治療処置のための、ラクトペルオキシダーゼ、グルコース、 グルコースオキシダーゼおよびチオシアネートを含む請求項１記載の抗菌物質の 調整品。 ３． 口腔、喉および胃中に存在するヘリコバクタピロリ菌により引き起こされ る感染の生体中での予防または治療処置のための、ラクトペルオキシダーゼ、グ ルコース、グルコースオキシダーゼおよびチオシアネートを含み、ラクトバシル スがペルオキシドドナーとして用いられる請求項１または２記載の抗菌物質の調 整品。 ４． 口腔、喉および胃中に存在するヘリコバクタピロリ菌により引き起こされ る感染の生体中での予防または治療処置のための、ラクトペルオキシダーゼ、グ ルコース、グルコースオキシダーゼおよびチオシアネートを含み、チオシアネー トが植物、好ましくはブラシカシーエ科、例えばブラシカ属とシナオイス属の種 の第二代謝物から形成される請求項１、２または３のいずれかに記載の抗菌物質 の調整品。 ５． 前記調整品が錠剤の形にあり、経口で投与されるものである前記各請求項 のいずれかに記載の抗菌物質の調整品。 ６． 前記調整品がその投与の直前に液体中に溶解されることにより活性化され る乾燥粉末の形にある前記各請求項のいずれかに記載の抗菌物質の調整品。 ７． 前記調整品が一日につき２〜３回に分けて取られる水中、乳中、培養乳製 品中あるいはチョコレート飲料中において、ポリッジを形成するために溶解され ることにより活性化される乾燥粉末の形にある請求項１〜５いずれかに記載の抗 菌物質の調整品。 ８． 前記調整品が抗菌効果を高めるためのラクトフェリンの添加によりさらに 完全にされる前記各請求項のいずれかに記載の抗菌物質の調整品。 ９． ヒト治療のため、一日用量8〜400mgのチオシアネートまたは10〜500mgの ペルオキシドドナーに相当する量の前記各請求項に記載の調整品を投与する方法 。 10．一日三回取られる乳、ヨーグルト、あるいはチョコレート飲料等中のポリッ ジと混合された前記各請求項の調整品を一回につき1.2〜1.6グラムの用量で投与 する方法。