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Publication number: BE500425A
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Description


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  PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA 2 PHENYL-ALKOXY-SERINE. 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la   2-phényl-alkoxy-sérine   à partir de composés ayant la formule générale 
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 formule dans laquelle R1 est un reste alkyl-arylkyl ou cycloalkyl, R2 de   l'hydrogène ou un reste alkyl, aralkyl- ou cycloalkyl- ; est de l'hydrogè-   ne, de l'halogène, un groupe nitro ou amino ou acyl-amino, ou encore un groupe pouvant être transformé en l'un de ceux-ci; et, enfin, Y est un substituant constitué par l'halogène ou par NH2, dans lequel procédé on transforme le substituant Y contenu dans ce groupe en un groupe diacylami- no, et le dérivé de l'acide 1-diacylamino-2-alkoxy-2-phényl-propionique obtenu en un halogénure d'acide par l'action d'un agent d'halogénation. 



   Lorsqu'on utilise au départ un composé de la formule ci-dessus, dans lequel Y représente NH2, on transforme préalablement ce groupe amino au moyen de l'anhydride d'un acide dicarboxylique en un groupe diacylamino et on forme ultérieurement à partir du produit obtenu, au moyen d'un agent d'halogénation,   )¯'halogénure   d'acide, par exemple, le chlorure d'acide. De cette manière, on donne naissance à des chlorures d'acide stables. 



   On a avantage à former le groupe diacylamino au moyen des anhy- drides phtalique ou succinique respectivement. Conformément à l'invention, on réalise cette acylation én fondant les aminoalkyl avec l'anhydride de 

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 l'acide dicarboxylique par exemple avec l'anhydride de l'acide phtalique ou succinique, ou en les faisant réagir à chaud au sein d'un dissolvant. 



  Lorsqu'on utilise par exemple la threo-2-phényl-2-methoxysérine comme produit de départ, produit que l'on obtient à partir de l'acide cinnamique conformé- ment à l'exemple ci-dessous, on la traite par un excès d'anhydride phtali- que (de préférence 1,5 à 2,5 moles) en les fondant ensemble et l'on maintient encore le produit de réaction à partir du moment de la fusion pendant 10 à 30 minutes sur le bain d'huile chaud. On donne ainsi naissance à l'acide 
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 threo-2 phényl-2 methoxy 1-phtaliminopropionique. Lorsqu'on met en oeuvre l'anhydride succinique, on peut procéder de manière analogue. 



   Lorsque le produit de départ est substitué en Y par un halogène et en R2 par un reste alkyl, on peut réaliser la synthèse du produit final recherché conformément à l'invention, en faisant réagir le composé halogéné avec un composé métallique dérivé de l'imide de l'acide dicarboxylique, au- quel cas on remplace l'atome d'halogène par le reste imido-dicarboxylique. 



  On remplace ensuite legroupe alkyl-R2 par un atome d'hydrogène au moyen de la saponification et l'on transforme le groupe carboxylique libre par l'ac- tion d'un agent d'halogénation en halogénure d'acide. On peut traiter ainsi par exemple un ester d'acide comportant en Y un atome de brome, par la phta- limide potassique, puis saponifier le   l-phtalimino-ester   en acide 1-phtali- minopropionique et transformer finalement l'acide libre obtenue en halogé- nure d'acide. 



   On peut réaliser conformément à l'invention la transformation en halogénure d'acide par exemple, en traitant les dérivés de l'acide pro- pionique par un halogénure de phosphore tel que le pentachlorure ou le pen- tabromure de phosphore, le tribromure de phosphore ou encore par le chlo- rure de thionyle. 



   La 2-phényl-2-méthoxysérine se trouve mentionnée dans la biblio- graphie (voir Ber. 1922, Vol. II pages 2783 à 2796 ;   Am.Chem.   Soc. 1937 Vol. 



  II pages 2555 à 2557; Am. Chem. 1938 pages 1077 à 1080). Conformément au procédé connu, on peut faire agir les bromures d'alkyl sur le produit d'ad- dition que l'on obtient en faisant réagir l'acide cinnamique ou son ester avec l'acétate mercurique, et du méthanol, pour donner naissance à l'acide   2-phényl-2-éthoxy-l-mercuri-bromopropionique   ou ses esters, et préparer par leur   bromuration   l'acide   2-phényl-2-méthoxy-l-bromopropionique   ou son ester respectivement. 



   Les acides bromosubstitués en 1 ou leurs esters constituent un mélange des diestéréomères racémiques, la proportion des isomères con- tenus dans le produit étant fonction' du procédé de préparation. On peut transformer ces acides bromo-substitués en position 1, conformément aux indications données par la bibliographie par l'action de l'ammoniaque, en aminoacides correspondants. 



   Conformément à l'invention, on peut aussi préparer les acides   2-phényl-2-alkoxy-l-halogéno-propioniques   en additionnant des esters d'a- cides hypohalogéneux à l'acide cinnamique ou à ses dérivés, addition qui conduit à des composés ayant la formule générale. 
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 formule dans laquelle X, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-des- sus. Sont particulièrement appropriés comme esters d'acides hypohalogéneux, les esters méthylique ou éthylique de l'acide hypobromeux, ainsi que l'es- ter benzylique ou d'autres esters formés par l'acide hypobromeux avec un alcool liquide. On peut également utiliser avec succès les esters des aci- des hypochloreux et hypoïodeux. 

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   On a avantage à ajouter de l'ester d'acide hypohalogéneux eh ajoutant le réactif à une solution d'acide cinnamique ou d'ester d'acide cinnamique dans un solvant organique, tout en refroidissant. Dans une mise en oeuvre préférée de la présente invention, on produit l'ester d'acide   hy-   pohalogéneux au sein même du mélange de réaction, en ajoutant un halogène par exemple le brome, à une solution alcoolique d'un acide cinnamique ou d'un ester d'acide cinnamique, dans laquelle on a dispersé un agent de neu- tralisation de l'acide, par exemple de la litharge ou du nitrate d'argent, tout en refroidissant et en agitant le mélange. On cite comme solvants ap- propriés le méthanol, l'éthanol, ou l'alcool benzylique.

   On peut aussi in- versement introduire dans l'alcool, dans lequel l'agent neutralisant est dispersé, en refroidissant et en ajoutant alternativement et par portions, l'halogène, par exemple le brome ou l'iode, et l'acide cinnamique, ou un acide cinnamique substitué, ou encore un ester d'acide cinnamique et de préférence sous forme dissoute. 



     @   Un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'inven- tion consiste à donner naissance au produit d'addition de l'ester d'acide hypohalogéneux en utilisant, comme agent de neutralisation, l'oxyde jaune de plomb, ou litharge. On obtient dans ce cas un acide 2-phényl-2-alkoxy- halogéno-propionique absolument uniforme (contrairement aux indications données par la bibliographie) et constitué précisément par l'isomère que l'on peut transformer en des composés ayant une activité physiologique. 



   On peut transformer les acides halogénés de manière connue en dérivés aminés (Ber. 1922, page   2783   et suivantes). Dans ce cas, on peut également procéder avantageusement en chauffant plusieurs heures au bain- marie les dérivés bromés avec de l'ammoniaque concentré aqueux ou alcooli- que, ou en les laissant reposer pendant un temps prolongé à la température ambiante. 



   Les produits obtenus conformément à la présente invention constituent des produits intermédiaires précieux pour la préparation des produits pharmaceutiques actifs. 



   Il est évident pour le spécialiste; que-les produits de départ ainsi que les produits recherchés préparés conformément au procédé de l'in- vention peuvent se présenter sous forme de quatre stéréoisomères différents, étant donné qu'ils contiennent chacun deux atomes de carbone asymétrique. 



  Les quatre isomères forment chacun deux séries antipodes constituées par une modification dextrogyre et une modification lévogyre. Le procédé con- forme à l'invention s'applique aux quatre stéréoisomères et les composés obtenus ne subissent pas de transposition de leur configuration pendant la marche du procédé. Les formules indiquées ci-dessous peuvent désigner, sauf indication contraire, l'un quelconque des quatre isomères. 



   Lorsqu'on le désire, on peut séparer aussi bien les produits de départ que les produits intermédiaires et les produits finaux du procédé, au moyen des procédés usuels en leurs différents isomères optiquement ac- tifs. 



   Pour mieux faire   comprendre   l'économie générale de l'invention, on donne ci-après, à titre non limitatif, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé. a) Procédé de préparation de l'acide   2-phényl-2-méthoxy-l-bro-   mopropionique. 



   On introduit dans une suspension de 12 gr. d'oxyde jaune de plomb dans 100 cm3 de méthanol, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, 5,2 cm3 de brome et 14,8 gr. d'acide cinnamique (point de fusion :136-137 C) dissous dans 260 cm3 de méthanol, de manière que la suspension reçoive toutes les trois minutes, alternativement une addition de 0,5 cm3 de brome et de 25   cm3   de la solution   d'acide   cinnamique. On continue à agiter la suspension obtenue pendant encore une heure 1/2 tout en la refroidissant par de la glace. 

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   On sépare par filtration la solution méthanolique obtenue du précipité constitué par du bromure de plomb et par un peu d'oxyde   de'plomb,   on précipite le plomb par l'hydrogène sulfureux et on évapore la solution à siccité sous vide. On obtient ainsi 24,9 gr. d'acide 2-phényl-2-méthoxy-   1-bromopropionique   constitué par des cristaux blancs ayant un point de fu- sion de 179  à 182 C. 



   Lorsqu'on désire préparer, à la place de l'acide libre, l'es- ter méthylique de l'acide   2-phényl-2-méthoxy-l-bromopropionique   conformé- ment à l'invention, on utilise au départ l'ester cinnamique correspondant en appliquant le procédé suivant b) On prépare une suspension de 24 gr. d'oxyde jaune de plomb dans 200 cm3 de méthanol et on introduit en agitant constamment 10,4 cm3 de brome et une solution de   32,4   gr. d'ester méthylique de l'acide cinna- mique dans 500 cm3 de méthanol,de manière que l'on introduise alterna- tivement goutte à goutte dans la suspension, toutes les cinq minutes, 1 cm3 de brome et 50 cm3 de solution dans le méthanol.

   On filtre ensuite la solution dans le méthanol pour la séparer du précipité constitué   princi-   palement par du bromure de plomb; on la débarrasse du plomb par l'hydro- gène sulfureux; on l'évapore   à   siccité sous vide, et on sèche le résidu dans   un.exsiccateur   sur de la soude caustique. On obtient ainsi 41 gr d'es- ter méthylique de l'acide   2-phényl-2-méthoxy-l-bromopropionique   ayant un point de fusion compris entre 70  et 76 C., et une teneur en brome de 30,4% (la teneur théorique en brome étant de 29 %). c) Procédé de préparation de l'acide   2-phényl-2-méthoxy-l-ami-   nopropionique. 



   On dissout 20 gr.   d'acide 2-phényl-2-méthoxy-l-p   bromopropioni- que ayant un point de fusion de 179-182 C. (obtenu selon a) dans 200 cm3 d'ammoniaque concentré et on chauffe la solution dans un tube scellé pen- dant deux heures à 100 . On réduit le volume de la solution filtrée à 50 cm3 environ et l'on filtre sous pression d l'amino-acide cristallisé.

   On obtient l'acide dl   -thréo-2-phényl-2-méthoxy-l-aminopropionique   ayant un point de fusion de 253-254  avec un rendement d'environ 50% du rendement théorique. 
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 d) Procédé de préparation de l'acide dt-thréo-2-phényl-2-métho- xy-1-phtaliminopropioniqueo On chauffe un mélange de 36 gr. de l'acide oLë-tbréo-2-phényl- 2 méthoxy-1-aminopropionique avec 36 gr. d'anhydride phtalique sur un bain d'huile à 150 à 160  et on continue le chauffage après la fusion pen- dant 20 minutes supplémentaires. On recristallise le produit figé, un peu collant, dans 170 cm3 d'alcool absolu. On obtient 41,6 gr. d'acide de-   thréo-2-phényl-2-méthoxy-l-phtaliminopropionique   ayant un point de fusion de 199 à   200 C.   



    Analyse :    Azote trouvé d'après la méthode de Kjeldahl .........   4,3   
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 Azote calculée eeg088GO-e.aQ8G00000.....080GOOeQQSQe..é 4,5 % Teneur en méthoxy (trouvée d'après Zeisel)0....0....9.. 9e5 % Teneur en méthoxy calculée ,aeo,e,....a,e.,,eoe..,,o*., z Indice d'acide trouvé ....................00.....0.0009 174 Indice d'acide calculé ...,oeo,ee.e* ..,,oo,e*a>*...***, 179 e) Procédé de préparation du chlorure de l'acide CI b -thréo-2-   phényl-2-méthoxy-l-phtaliminopropionique :    
On prépare une dissolution ou suspension partielle de 37,2   gr.   du produit préparé selon d) dans 500 cm3 de benzène absolu;

   après addition de 30 gr. de pentachlorure de phosphore dans un ballon fermé à l'aide d'un tube contenant du chlorure de calcium on chauffe ce mélange sur un bain- marie à 60-70 C. tout en secouant. La majeure partie de l'acide entre en 

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 solution en dégageant de l'acide chlorhydrique-gazeux. On filtre la solu- tion chaude pour la séparer du faible résidu et on procède à la cristal- lisation par un refroidissement dans la glace. On obtient ainsi des cris- taux d'un blanc neigeux constitués par le chlorure de l'acide de -thréo-2-   phényl-2-méthoxy-l-phtaliminopropionique,   qui fond à   190-192 C.   La teneur en chlore trouvée est de 10,5   %   pour une teneur calculée de 10,4 %.

Claims

R E S U M E.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la 2-phényl-2-alkoxysérine, procédé caractérisé par le fait que l'on transforme le substituant Y, constitué par de l'halogène ou un groupe NH2 contenu dans des composés ayant la formule générale EMI5.1 (formule dans laquelle R1 désigne un reste alkyl-aralkyl-, ou cycloalkyl, R2 de l'hydrogène ou un reste alkyl-, aralkyl-, ou cycloalkyl; X est de 1 hydrogène, de l'halogène, un groupe nitro ou amino ou acylamino, ou en- core un groupe pouvant être transformé en l'un de ceux-ci) en groupe dia- cylamino, et on transforme le dérivé de l'acide 1-diacylamino-2-alkoxy-2- phényl-propionique ainsi obtenu au moyen d'un agent d'halogénation en un halogènure diacide.

Le procédé ci-dessus peut comporter en outre les parti- cularités suivantes prises isolément ou en combinaison 1) On utilise comme produit de départ un composé contenant à la place de Y un groupe NH2; on transforme le groupe amino par l'action d'un anhydride d'acide dicarboxylique en un groupe diacylamino et on trans- forme finalement le produit obtenu en un halogénure d'acide.

2) On utilise comme produit de départ un composé dans lequel Y est de l'halogène et R2 un groupe alkyl; on remplace l'halogène, grâce à l'action d'un composé métallique de l'imide d'un acide dicarboxylique, par un groupe imino-dicarboxylique, et l'on transforme enfin le produit après saponification du groupe alkyl R2 au moyen d'un agent d'halogénation, en un halogénure d'acide.

3) On donne naissance au produit d'addition de l'acide cinna- mique ou de ses dérivés et d'un ester d'acide hypohalogéneux et l'on sou- met le produit obtenu ayant la formule EMI5.2 (formule dans laquelle X et R2 ont la même signification que ci-dessus et dans laquelle R1 est un groupe alkyl) aux traitements ultérieurs mention- nés ci-dessus.

4) On utilise comme produit de départ un acide cinnamique sub- stitué qui contient dans le groupe phénylique un groupe nitro, amino ou acyl- amino ou un groupe que l'on peut transformer en l'un de ceux-ci.

5) Le produit de départ est un acide cinnamique substitué en position para.

6) Le produit de départ est un ester dérivé de J'acide cinna- miqueo 7) On utilise comme ester d'acide hypohalogéneux, l'ester d'aci- de hypobromeux et, de préférence, l'ester méthylique ou éthylique de l'a- cide hypobromeuxo <Desc/Clms Page number 6> 8) On donne naissance à l'ester de l'acide hypohalogéneux au sein même du mélange de réaction en introduisant tout en refroidissant dans un alcool (de préférence l'alcool méthylique ou éthylique) conte- nant en suspension un agent de neutralisation, (de préférence de l'oxyde jaune de plomb) alternativement et en plusieurs portions un halogène et de l'acide cinnamique ou l'un de ses dérivés, dissous de préférence dans l'alcool, tout en refroidissant.

9) On utilise de préférence un excès d'anhydride phtalique ou d'anhydride succinique à titre d'anhydride d'acide dicarboxylique.

10) On utilise comme agents d'halogénation formant les halogé- nures d'acides, les composés halogénés du phosphore, comme par exemple le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore ou le tribromure de phosphore.

Il) On utilise comme agent d'halogénation formant les halogénu- res d'acide, le chlorure de thionyle.

12) On prépare le produit d'addition de l'acide cinnamique ou de l'acide p-nitrocinnamique avec l'ester méthylique ou l'ester éthylique d'un acide hypohalogéneux et l'on remplace l'halogène du dérivé ainsi ob- tenu de l'acide propionique substitué en position''1 ayant la formule EMI6.1 (formule dans laquelle R1 est un groupe méthyl ou éthyl et X de l'hydro- gène ou un groupe nitro) par un groupe amino grâce à l'action de l'ammo- niaque concentré aqueux ou alcoolique ;

forme, en,utilisant l'anhydride phtalique ou l'anhydride succinique, le dérivé diacylamino du dérivé de l'a- cide 1-aminopropionique ainsi obtenu, et 1'on transforme finalement le grou- pe carboxylique libre en un halogénure d'acide au moyen d'un agent d'halogé- nation, qui est de préférence un dérivé halogéné du phosphore ou le chloru- re de thionyle.

13) On sépare les dérivés de l'acide 1-aminopropionique ou leurs dérivés N-acylés, en leurs composants optiquement actifs et on les soumet à l'action d'un agent donnant naissance aux halogénures d'acides.