BE878185A

BE878185A - Derives de 1-phtalazone, leur procede de preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE878185A
Application number: BE0/196682A
Authority: BE
Original assignee: Masayuki Ishikawa
Priority date: 1978-08-11
Filing date: 1979-08-10
Publication date: 1980-02-11
Also published as: JPS5524134A

Description


  "Dérivés de 1-phtalazone, leur procédé

  
de préparation et leur utilisation"

  
La présente invention se rapporte à un nouveau dérivé de 1-phtalazone, à son procédé de production, à une composition pharmaceutique contenant ce composé et aussi à un procédé de traitement utilisant ce composé.

  
Le composé ci-dessus a une activité antithrombotique et il est utilisable pour la prévention et le traitement de di-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
curseur métabolique, l'acide arachidonique, comme la thrombose, l'attaque cardiaque ischémique transitoire, l'infarction du myocarde et l'artériosclérose. 

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=4.1> 

  
atome d'hydrogène, des groupes alcoyle, de préférence des groupes alcoyle en Cl-C4 et un groupe hydroxyméthyle ,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
coyle en Cl-C4

  
R3 est un groupe de formule

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans laquelle R4 et R5 sont les mêmes ou différents et représentent chacun un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, de préférence des groupes alcoyle en Cl-C4 et des groupes alcoxy inférieurs, de préférence des groupes alcoyle

  
 <EMI ID=7.1> 

  
dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs de préférence des groupes alcoyle en Cl-C4, des groupes alcoxy inférieurs, de préférence des groupes alcoxy en C-.-C., un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, de préférence des groupes alcoxycarbonyle en C2-C5, un groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe de

  
formule
 <EMI ID=8.1> 
 dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe alcoyle en Cl-C4,

  
et à leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, à leur procédé de préparation, à un agent antithrombotique contenant un tel composé en tant qu'ingrédient actif et à un procédé de traitement des maladies attribuées à la

  
 <EMI ID=9.1> 

  
On savait précédemment que les dérivés 4-hydroxyméthylsubstitués des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dialcoyl-l-phtalazones et autres dérivés 4-substitués de celles-ci ont une action prophylactique sur la formation du thrombus et sur l'artério-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
un groupe phényle ou pyridyle non substitué ou substitué en position 2, qui ne sont pas décrits dans la littérature antérieure, peuvent être synthétisés et que ces dérivés présentent des activités antithrombotiques supérieures utilisables pour le traitement de diverses maladies thrombotiques attribuées à la thromboxane A2 ou à son précurseur métabolique, l'acide arachidonique.

  
Un objet de la présente invention est donc d'apporter de nouveaux composés de formule (I).

  
Un autre objet de la présente invention est d'apporter

  
 <EMI ID=11.1> 

  
Un autre objet de la présente invention est aussi d'apporter l'utilisation des composés de formule (I).

  
Ces objets et avantages ainsi que d'autres de la présente invention deviendront plus apparents à la lecture de la description suivante.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
forme dans le processus métabolique in vivo de l'acide ara-

  
 <EMI ID=13.1>  des actions vigoureuses causant l'agrégation des plaquettes et la contraction artérielle. On présumait dès lors que la substance induit la thrombose, l'attaque cardiaque ischémique transitoire, l'infarction du myocarde et l'artériosclérose.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
montrent des activités antithrombotiques supérieures et sont par conséquent utilisables pour le traitement de diverses maladies thrombotiques.

  
Dans les composés de formule (I), des exemples du groupe alcoyle approprié sont les groupes alcoyle en C-.-C. tels que méthyle, éthyle, n- ou isopropyle, n-, iso-, sec- ou t-butyle

  
 <EMI ID=15.1> 

  
groupes alcoxy correspondant aux groupes alcoyle cités en exemple plus haut. Des exemples d'atomes d'halogène appropriés sont Cl, Br et F. Des exemples de groupes alcoxycarbonyle appropriés sont les groupes alcoxycarbonyle en C2-C5 tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n- ou isopropylcarbonyle et n-, iso-, sec- ou t-butoxycarbonyle.

  
Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (II)

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle, un groupe hydroxyméthyle et un groupe carbo-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
mule (I),

  
avec un composé de formule (III) suivante :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle R3 est comme défini plus haut dans la formule (I ) ,

  
et, lorsque le produit est un composé de formule (I) dans  <EMI ID=20.1> 

  
hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule suivante:

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
et R3 sont comme définis dans la formule (I), peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (II)' suivante :

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
est comme défini plus haut dans la formule (I-l), avec un composé de formule (III) suivante :

  
NH2NHR3 (III)

  
dans laquelle R3 est comme défini plus haut dans

  
la formule (I-l),

  
en traitant le produit résultant avec un alcali puis en traitant le produit avec un acide.

  
Les composés de formules (II) et (II)' dans lesquelles

  
 <EMI ID=25.1> 

  
forme des tautomères de formule (a) suivante

  

 <EMI ID=26.1> 


  
/""Chemistry of Carbon Compounds", Vol. III, 834 (1956),

  
 <EMI ID=27.1> 

  
est un groupe alcoyle, peuvent être exprimés sous la forme des tautomères de formule (b) suivante :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
exprimés dans la forme de tautomères de formule (c) ou (c)' suivante :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
On comprendra par conséquent que les formules (II) et (II)' couvrent ces formes tautomères.

  
Dans le procédé de la présente invention la réaction

  
 <EMI ID=31.1> 

  
d'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe carboxyle avec

  
le composé de formule (III) peut être réalisée dans un solvant alcoolique aliphatique inférieur (en Cl-C4) comme le méthanol ou l'éthanol ou le propanol, ou dans de l'eau. La température de réaction peut être choisie adéquatement. La température préférée est d'environ 30 à environ 100[deg.]C. La réaction se fait relativement rapidement; par exemple dans de l'éthanol dans des conditions de reflux, la réaction est achevée en environ 3 à environ 5 heures. Si on le désire la réaction peut être exécutée en présence d'un catalyseur comme l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium. Dans le procédé de la présente invention le composé de formule (III) peut être utilisé sous la forme de sel, par exemple sous la forme d'un sel d'acide minéral comme le chlorhydrate ou le sulf ate.

   Dans ce cas il est préférable d'utiliser le catalyseur préci- <EMI ID=32.1>  té en une quantité plus grande que le poids équivalent. Le rapport molaire entre les composés de départ peut être choisi de manière appropriée. Ordinairement on utilise 1 à environ

  
5 moles, de préférence environ 1 à environ 2 moles du composé
(III) par mole du composé de formule (II).

  
Dans le procédé de la présente invention, la réaction

  
 <EMI ID=33.1> 

  
groupe hydroxyméthyle et le composé de formule (III) peut êtr:
exécutée de la même manière que dans le cas où l'on utilise

  
 <EMI ID=34.1> 

  
d'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe carboxyle. La température de réaction est de préférence d'environ 80[deg.]C à environ 100[deg.]C et la durée de réaction est de préférence d'environ 1 à environ 3 heures.

  
Dans le procédé de la présente invention le composé de formule (I-l), qui correspond au composé de formule (I) dans

  
 <EMI ID=35.1> 

  
faisant réagir le composé de formule (II)' avec le composé de formule (III), en traitant le produit résultant avec un alcali puis en traitant le produit avec un acide. Cette réaction peut être exécutée par exemple en faisant réagir le produit de réaction entre le composé de formule (II)' et le composé de formule (III) obtenu de la manière qui précède, avec ou sans isolation, avec environ 1 à environ 10 moles, de préférence environ 2 à environ 5 moles, par mole du produit de réaction, d'un alcali, puis en le traitant avec un acide pour acidifier le mélange de réaction. Des alcalis adéquats sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. La réaction peut être exécutée en utilisant un alcool inférieur comme l'éthanol et/ou de l'eau comme solvant.

   De préférence le traitement alcalin est exécuté à une température d'environ 80 à environ
100[deg.]C pendant une période d'environ 10 à environ 50 minutes. On refroidit le mélange de réaction, on l'acidifie avec un  <EMI ID=36.1> 

  
acide, de préférence un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, pour obtenir le composé de formule (I-1) correspon-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
hydroxyméthyle.

  
Lorsque le produit résultant de la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) est un com-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
il peut être converti par réduction en un composé de formule

  
 <EMI ID=39.1> 

  
La réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III), dans un mode de mise en oeuvre, peut être représentée schématiquement comme suit :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
(I) y compris le cas de Rl=COOH)

  
La réaction entre le composé de formule (II)' et le composé de formule (III) suivant un mode de mise en oeuvre peut être représentée comme suit schématiquement :

  

 <EMI ID=41.1> 
 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
sa conversion en la forme d'un dérivé fonctionnel du groupe carboxyle, comme un ester, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide.

  
Des esters particulièrement avantageux sont ceux d'alcools inférieurs en C-.-C. et des halogénures d'acides particulièrement avantageux sont les chlorures d'acides. Les halogénures d'acides sont sensibles à l'humidité et leur purification est compliquée. Par conséquent les halogénures d'acide sont de préférence réduits directement sans purification prés. lable. Par exemple on laisse agir le chlorure de thionyle sur

  
 <EMI ID=43.1> 

  
groupe carboxyle et l'on enlève l'excès de chlorure de thionyle par distillation. Le chlorure d'acide restant est dissous dans un solvant inerte et réduit avec un complexe de borohydrure. Des anhydrides d'acides spécialement avantageux sont les anhydrides d'acides mixtes entre l'acide carboxylique et un semi-ester d'acide carbonique comme le carbonate de monoéthyle ou le carbonate de monophényle. Dans ce cas également les anhydrides d'acides n'ont pas besoin d'être isolés ou purifiés.

   Par exemple on peut mettre en suspension l'acide carboxylique dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, ajouter en outre un agent de déshydrochloruration comme la triéthylamine, puis ajouter un chloroformiate d'alcoyle ou d'aryle comme le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate de phényle pour produire un anhydride d'acide mixte entre l'acide carboxylique et le semi-ester d'acide carbonique, enlever le chlorhydrate de triéthylamine précipité et réduire l'anhydride d'acide avec par exemple un borohydrure métallique, sans l'isoler ou le purifier. La réaction dans ce procédé peut être représentée schématiquement comme suit en ce qui regarde l'utilisation du chloroformiate d' éthyle. 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
Des exemples du borohydrure métallique utilisé dans la réaction de réduction sont les borohydrures de métaux alcalins et les borohydrures de métaux alcalino-terreux. Les borohydrures de métaux alcalins, particulièrement le borohydrure de sodium, sont préférés à cause de leurs faibles prix. Le borohydrure de métal alcalino-terreux peut être utilisé sous la forme d'un réactif pur. Ou bien il est possible d'ajouter un poids équivalent d'un halogénure de métal alcalinoterreux à une solution de borohydrure de sodium pour former une solution du borohydrure de métal alcalino-terreux et l'utiliser directement. Des exemples de l'halogénure de métal alcalino-terreux à ajouter sont le chlorure de calcium, le bromure de magnésium et le chlorure de magnésium.

   Le dérivé réactif du composé de formule (II), le borohydrure métallique et l'halogénure de métal alcalino-terreux peuvent être ajoutés selon toute séquence désirée.

  
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, le borohydrure métallique est utilisé en une quantité notamment d'environ 1 à 5 moles par mole de l'acide carboxy-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
La réaction est effectuée dans un solvant à une température de préférence de -20[deg.]C à 50[deg.]C. Des solvants convenables sont le méthanol, l'éthanol, le benzène, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Quand le dérivé fonctionnel de l'acide carboxy-lique utilisé est un halogénure d'acide ou un anhydride d'aci de, il est préférable d'utiliser des solvants organiques inertes plutôt que des solvants protiques.

  
Le composé de formule (II) utilisé dans la pratique du procédé de la présente invention peut être produit par diverses méthodes connues.

  
Par exemple on peut produire un composé de formule (II)

  
 <EMI ID=46.1> 

  
toire (a) indiqué ci-dessous.

  
(a) Le produit d'addition Diels-Alder (1) d'un isodéshydroacétate d'alcoyle et d'acétylène-dicarboxylate de diméthyle (cf. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 70,
1354 (1937)) est partiellement hydrolysé en (2). Le traitement de (2) avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine et réduction consécutive avec du borohydrure de sodium fournit la phtalide (3). La bromuration de (3) et l'hydrolyse consécutive donne l'acide o-formylbenzoïque (4).

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
pe alcoyle peut être préparé par exemple par le mode opératoire (b) suivant.

  
(b) Le chauffage à 80 - 85[deg.]C de l'anhydride phtalique
(5) dérivé de (1) avec de l'acide malonique dans de la pyri-

  
dine donne l'acide o-acétylbenzoïque (6).

  
n
 <EMI ID=49.1> 
 Ou bien on peut aussi le produire en faisant réagir l'anhydride phtalique (5) avec un dialcoyl-cadmium.

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
groupe hydroxyméthyle peut être produit par exemple par le procédé (c) ci-dessous.

  
(c) De manière essentiellement analogue à celle décrite dans Ber. 40, 72 (1907) et dans l'Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University (Japon), vol. 12, 1-6(1961), la bromuration de (6) donne l'acide o-omégabromoacétylbenzoïque (7) et l'hydrolyse ultérieure donne l'acide o-oméga-hydrc xyacétylbenzoïque (8). Le composé (8) peut aussi être préparé en passant par un dérivé de diazocétone de manière analogue à celle décrite dans le brevet britannique N[deg.]1.404.368.

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
groupe carboxyle peut être produit par exemple par le mode opératoire (d) suivant.

  
(d) L'oxydation de l'acide o-acétylbenzoïque (6) avec du KMn04 en solution aqueuse alcaline à une température entre 0 et 30[deg.]C donne le dérivé d'acide phtalonique (9) qui peut être utilisé pour la réaction ultérieure avec le composé de formule (III), sans isolation ni purification.

  

 <EMI ID=54.1> 


  
Des exemples du dérivé d'hydrazine de formule (III) utilisé pour produire les composés de formule (I) dans la présente invention sont la phénylhydrazine, l'o-, m- ou ptolylhydrazine, l'o-, m- ou p-méthoxyphénylhydrazine,.l'o-, m- ou p-chlorophénylhydrazine, l'o-, m- ou p-fluorophénylhydrazine, l'o-, m- ou p-bromophénylhydrazine, l'o-, m- ou péthoxyphénylhydrazine, l'o-, m- ou p-propoxyphénylhydrazine, la 3-chloro-2-méthylphénylhydrazine, la 4-chloro-2-méthylphénylhydrazine, la 3-chloro-4-méthylphénylhydrazine, la 3,5dichlorophénylhydrazine, la 2,6-dichlorophénylhydrazine, la 2,4-diméthoxyphénylhydrazine, la 3,4-diméthoxyphénylhydrazine, la 3,4-diéthoxyphénylhydrazine, la 3,4-méthylène-dioxyphénylhydrazine, la 3,4,5-triméthoxyphénylhydrazine, l'o-, m- ou pnitrophénylhydrazine, l'acide o-, m- ou p-hydrazinobenzoique, l'o-,

   m- ou p-hydroxyphénylhydrazine, l'o-, m- ou p-aminophénylhydrazine, l'acide 5-hydrazino-2-méthoxybenzoique, la 2-, 3- ou 4-hydrazinopyridine, la 2-hydrazino-3-méthylpyridine, la 2-hydrazino-4-méthylpyridine, la 3-hydrazino-2-méthylpyridine et la 3-hydrazino-4-méthylpyridine.

  
Les composés de formule (I) conformes à la présente invention ont une faible toxicité et présentent des activités antithrombotiques supérieures et sont utilisables pour prévenir et traiter les maladies comme la thrombose, l'attaque cardiaque ischémique transitoire, l'infarction du myocarde et l'artériosclérose.

  
Ainsi donc, conformément à la présente invention, on apporte aussi une méthode de traitement d'une maladie thrombotique, qui consiste à administrer à un être humain ou à d'autres animaux une quantité efficace du composé de formule  <EMI ID=55.1> 

  
(I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

  
On apporte aussi un agent anti-thrombotique comprenant une quantité antithrombotique efficace du composé de formule
(I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

  
Le sel d'addition d'acide peut être préparé de la manière courante. Des exemples de l'acide qui forme un tel sel d'addition d'acide sont les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique.

  
Les composés de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides conformes à la présente invention peuvent être administrés isolément ou sous forme de compositions pharmaceutiques en diverses formes de dosage convenant pour l'administration orale comme des poudres, tablettes, granules, capsules, trochisques et suspensions, et diverses formes de dosage convenant pour l'administration parentérale comme des solutions et suspensions. La quantité efficace du composé de formule (I) ou de son sel peut être changée librement en fonction d'une dose particulière décidée; ordinairement elle est

  
 <EMI ID=56.1> 

  
ou diluant et du composé de formule (I) ou de son sel. Bref, elle peut être toute concentration désirée requise pour l'administration à des doses allant de 1 à 50 mg/kg du poids du corps par jour.

  
Le véhicule ou diluant peut être un liquide ou solide pharmaceutiquement acceptable et le terme "véhicule" est utilisé dans la présente invention pour désigner aussi des adjuvants. Des exemples de véhicule liquide sont l'eau distillée pour injection, une solution de chlorure de sodium isotonique, une solution de Ringer, une solution de Locke, du polyéthylène glycol, de l'alcool éthylique, du propylène glycol, du glycérol et des huiles végétales. Le véhicule solide comprend par exemple du chlorure de sodium, du glucose, du lactose, de l'amidon, du sucrose, de l'alcool cétylique, du beurre de cacao et du spermacéti.

  
Les efficacités pharmacologiques et les toxicités aiguës de certains composés de formule (I) sont indiquées plus loin. Test biologique

  
Effet inhibiteur sur l'agrégation plaquétaire

  
De lapins anesthésiés à l'éther, on prélève du sang au moyen d'une canule insérée dans l'artère de la carotide et on le recueille dans des tubes contenant 1/10 de volume de solution citratée sodique (3,8% en poids/volume). Du plasma riche en plaquettes (PRP) est préparé en recueillant la partie supc rieure de la partie surnageante après centrifugation de 15 minutes à la température ordinaire, à raison de 150 g. On ajoute un aliquote de 0,435 ml de PRP à une cuvette siliconée contenant une barre d'agitation siliconée et on place le tout dans un agrégomètre maintenu à 37[deg.]C en agitant à 1200 tours/ minute, puis on ajoute une solution d'un composé d'essai dans 2,5/ul de diméthylsulfoxyde à diverses concentrations et l'on fait une pré-incubation avec le PRP pendant 3 minutes.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
concentration finale), d'acide arachidonique (137/uM de concentration finale) ou de collagène (10/ug/ml de concentration finale). On calcule le pourcentage inhibiteur d'agrégation par un composé d'essai d'après la formule suivante :

  

 <EMI ID=58.1> 


  
AC : déflection maximum de la densité optique observée

  
avec un solvant de contrôle (2,5/ul de diméthylsulfoxyde)

  
AS : déflection maximum de la densité optique observée

  
avec une solution d'un composé d'essai.

  
Du sang humain est obtenu de volontaires humains en bonne santé à partir de la veine antécubitale et l'on prépare  <EMI ID=59.1>  un plasma humain riche en plaquettes et le teste de manière similaire à celle du cas des lapins décrit ci-dessus.

  
Les concentrations finales des composés testés qui montrent un effet inhibiteur de 50% (IC50) sur l'agrégation plaquétaire induite par l'ADP, l'acide arachidonique (AA) ou le collagène sont indiquées ci-dessous au tableau I.

  
Tableau 1

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
chez la souris et calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon décrite dans J. Pharmacol. Exp. Rher., 96, 99
(1949). 

  
Tableau II

  

 <EMI ID=62.1> 


  
Les exemples suivants illustrent la production des composés de la présente invention.

Exemple 1

  
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 2,50 g de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3-hydroxyphtalide (équivalent de l'acide 5-éthoxycarbonyl-2-formyl-4,6-diméthyl benzoique), 2,70 g d'o-chlorophénylhydrazine et 2,50 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol par évaporation et on dilue le résidu avec de l'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange éthanol/n-hexane donne 2,78 g (78% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(o-chlorophényl)1-phtalazone fondant à 125 - 126[deg.]C.

Exemple 2

  
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 1,32 g de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3-hydroxy-3-méthylphtalide (équivalent de l'acide 2-acétyl-5-éthoxycarbonyl4,6-diméthylbenzoique) et 1,62 g de phénylhydrazine dans

  
120 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol par évaporation et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation. La recristallisation du résidu à partir d'éther/n-hexane fournit 1,08 g (64% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-4,6,8-triméthyl-2-phényl-l-phtalazone fondant à 109 - 110[deg.]C.

Exemple 3

  
On chauffe à reflux en atmosphère d'azote pendant 3 heures une solution de 396 mg de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl3-hydroxy-3-méthylphtalide et de 327 mg de 3-hydrazinopyridine dans 30 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol par évaporation, on dilue le résidu avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le résidu résultant à partir de méthanol, ce qui donne 293 mg

  
 <EMI ID=63.1> 

  
Exemples 4 à 32

  
De la même manière qu'aux exemples 1 à 3, on obtient les composés suivants de formule (I) avec un rendement de 60 à
90%, comme indiqué au tableau III.

  
Tableau III
 <EMI ID=64.1> 
 Tableau III (suite)

  

 <EMI ID=65.1> 

Exemple 33

  
On peut préparer la 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
(recristallisation à partir d'éthanol) par estérification conventionnelle du composé de l'exemple 15 avec de l'éthanol. 

Exemple 34

  
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de
525 mg de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthylisochromane-1,4-dione (équivalent de l'acide 5-éthoxycarbonyl-2-(oméga-hydroxyacétyl)-4,6-diméthylbenzoique) et de 297 mg d'o-tolylhydrazine dans 70 ml d'éthanol. On laisse refroidir le mélange de réaction et l'on sépare par filtration les cristaux précipités qui fondent à 203-204[deg.]C. On ajoute les cristaux ainsi obtenus à un mélange de 10 ml d'éthanol et de 3 ml de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, puis on chauffe le mélange de réaction à 90[deg.]C pendant 10 minutes. On refroidit la solution limpide résultante à la température ordinaire, on dilue avec 30 ml d'eau, on acidifie avec 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et l'on concentre sous pression réduite.

   On extrait le concentré avec du chloroforme, on sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et on évapore. On fractionne le résidu par chromatographie sur une colonne à empilement de silica gel et l'on recristallise les fractions obtenues à partir des éluats au benzène/acétate d'éthyle (9:1, v/v) à partir d'éthanol, ce qui donne 270 mg (74% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4-hydroxyméthyl-2-(o-tolyl)1-phtalazone fondant à 134 - 135[deg.]C.

Exemple 35

  
A une solution préparée à partir de 840 mg d'hydroxyde de potassium, de 2,64 g de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3hydroxy-3-méthylphtalide (= acide 2-acétyl-5-éthoxycarbonyl4,6-diméthylbenzoique) et de 100 ml d'eau on ajoute par portions 3,17 g de permanganate de potassium tout en agitant. On agite le mélange de réaction pendant 1,5 heure supplémentaire puis on décompose le permanganate en excès par l'addition d'éthanol. On sépare par filtration le bioxyde de manganèse précipité et on le lave à fond avec de l'eau. On combine les filtrats et les eaux de lavage et l'on ajoute 2,37 g de chlor hydrate de p-tolylhydrazine et 50 ml d'éthanol. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 jours on sature alors d'anhydride carbonique gazeux et on extrait au chloroforme.

   On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré.:et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits et on les sèche sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant organique et la recristallisation à partir d'éthanol/n-hexane fournit 2,37 g (62,3% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4-carboxy-2-
(p-tolyl)-l-phtalazone fondant à 208-209[deg.]C. Les cristaux ainsi obtenus sont estérifiés par chauffage à reflux durant

  
2 heures avec une solution préparée à partir de 20 ml d'éthanol absolu et 2 ml d'acide sulfurique concentré. Le traitement conventionnel du mélange de réaction fournit 1,78 g de 4,7-diéthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(p-tolyl)-l-phtalazone fondant à 120 - 122[deg.]C (recristallisée à partir d'éthanol/nhexane).

  
On dissout les cristaux du diester (2 g) décrit plus

  
 <EMI ID=67.1> 

  
A la solution agitée on ajoute goutte à goutte une solution de 350 mg de borohydrure de sodium dans 20 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures supplémentaires et l'on acidifie ensuite avec de l'acide acétique dilué. L'évaporation du solvant, la dilution avec de l'eau et la recristallisation des précipités à partir d'acé-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4-hydroxyméthyl-2-(p-tolyl)-lphtalazone fondant à 167 - 168[deg.]C.

  
Ou bien, on chauffe à reflux la 4-carboxy-7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(p-tolyl)-l-phtalazone (720 mg) décrite plus haut pendant 2 heures avec 12 ml de chlorure de thionyle On élimine le chlorure de thionyle en excès par évaporation, on dissout le résidu dans 5 ml de dioxanne et l'on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 300 mg de borohydrure de sodium dans 10 ml de dioxanne à 5 - 10[deg.]C tout en agitant. 

  
Après agitation supplémentaire pendant 2 heures, on traite

  
le mélange de réaction de la manière usuelle pour obtenir
565 mg (81,5% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl 4-hydroxyméthyl-2-(p-tolyl)-1-phtalazone.

  
Exemples 36 à 58

  
De la même manière qu'à l'exemple 34 ou 35, on obtient les composés suivants de formule (I) comme indiqué au ta-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Tableau IV

  

 <EMI ID=70.1>

Claims

Tableau IV (suite) <EMI ID=71.1> Exemples 59-60 On peut préparer la 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2- (p-éthoxycarbonylphényl)-4-hydroxyméthyl-l-phtalazone fondant à 164 - 165[deg.]C (recristallisée à partir d'éthanol) par estérification conventionnelle du composé de l'exemple 38 avec de <EMI ID=72.1>

1.- Dérivés de 1-phtalazone de formule suivante :

dans laquelle

atome d'hydrogène, des groupes alcoyle et un groupe hydroxyméthyle,

R2 est un groupe alcoyle et

R3 est un groupe ayant la formule :

<EMI ID=76.1> représentent chacun un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs et R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe ayant la formule

groupe alcoyle inférieur,

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2.- Dérivés de 1-phtalazone et leurs sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que

atome d'hydrogène, des groupes alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe hydroxyméthyle,

R2 est un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R3 est un groupe ayant la formule :

dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et des groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant

pes alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle. des groupes alcoxycarbonyle ayant 2 à 5 atomes de carbone un groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe ayant la formule :

dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.

3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-phényl1-phtalazone.

4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(ochlorophényl)-l-phtalazone.

5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(ofluorophényl)-l-phtalazone.

6.- Procédé de production d'un dérivé de 1-phtalazone de formule suivante (I) :

dans laquelle

R1 est un membre choisi dans le groupe consistant en un

atome d'hydrogène, des groupes alcoyle et un groupe hydroxyméthyle,

R2 est un groupe alcoyle et

R3 est un groupe ayant la formule :

dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un membre choisi dans le groupe con-sistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, tandis que R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe ayant la formule:

dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule suivante :

consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle, un groupe hydroxyméthyle et un groupe carboxyle et R2 est comme défini plus haut,

avec un composé de formule (III) suivante :

dans laquelle R3 est comme défini plus haut,

et en ce que lorsque le produit de réaction est un composé de

duit le dérivé acide réactif du produit de réaction.

6,8-diméthyl-2-(p-aminophényl)-4-hydroxyméthyl-l-phtalazone fondant à 211 - 212[deg.]C (recristallisée à partir d'éthanol) par réduction catalytique conventionnelle du composé de l'exemple 50 avec de l'oxyde de platine en atmosphère d'hydrogène.

REVENDICATIONS

7.- Procédé de production d'un dérivé de 1-phtalazone de formule (I-1) suivante :

<EMI ID=90.1> dans laquelle

R2 est un groupe alcoyle

R3 est un groupe ayant la formule :

dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un membre choisi dans le groupe con sistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, tandis que R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe hydroxyle, un grou pe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe nitro et un groupe amino, ou

un groupe ayant la formule :

et de son sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II)' suivante :

est comme défini plus haut,

avec un composé de formule (III) suivante .

dans laquelle R3 est comme défini plus haut, on traite le produit résultant avec un alcali puis on traite le produit avec un acide.

8.- Agent anti-thrombotique comprenant (1) un dérivé de 1-phtalazone de formule (I) suivante :

dans laquelle

atome d'hydrogène, des groupes alcoyle et un groupe hydroxyméthyle,

R2 est un groupe alcoyle et

R3 est un groupe ayant la formule :

dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent chacun un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, tandis que R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe nitro et un groupe amino, ou bien un groupe ayant la formule :

ou son sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et (2) un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

9.- Procédé de traitement d'une maladie thrombotique, caractérisé en ce qu'on administre à un sujet humain ou non humain souffrant de maladie thrombotique un dérivé de 1phtalazone de formule (I) suivante :

dans laquelle

atome d'hydrogène, des groupes alcoyle et un groupe hydroxyméthyle,

R2 est un groupe alcoyle et

R3 est un groupe ayant la formule :

représentent chacun un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy in-

le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe de formule :

ou son sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables