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PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE THIOSEMICARBAZONES.
On a trouvé que les dérivés 0-phényliques d'oxybenzalthiosemicar- bazones se distinguent par une activité particulièrement intense dans le traitement de la tuberculose, tout en étant relativement bien tolérés.
Le noyau benzénique du radical phénoxy peut comporter avantageu- sement des substituants susceptibles d'augmenter Inaction thérapeutique, par exemple un ou plusieurs atomes d'halogènes, groupes hydroxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy,amino, acylamino, alcoylamino, alcoylmercapto, alcoylsul- fone, carboxyle, carboxyalcoyle ou nitro ou des combinaisons de ces groupes.
Ces substituants peuvent également être fixés aux noyau benzénique des radi- caux oxybenzaldéhyde dans lesquels le groupe oxy peut occuper la position ortho, méta ou para par rapport au radical aldéhyde. Mais les phénoxy-ben- zalthiosemicarbazones dépourvues des substituants cités peuvent également déployer une forte action thérapeutique.
Les thiosemicarbazones se préparent suivant les méthodes usuel- les par action des aldéhydes correspondantes sur la thiosemicarbazide. A la place des aldéhydes, on peut aussi utiliser leurs dérivés fonctionnels, tels que des acétals, des acétates, des oximes,, des hydrazones, des semi- carbazones et autres. Les composés obtenus conformément à la présente in-- vention, se distinguent en plus de leur activité contre la tuberculose et la lèpre par une forte action anti-inflammatoire.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1:
45,5 g de thiosemicarbazide sont dissous, sous échauffement, dans 250 ce d'eau et la solution obtenue est ajoutée à une solution chaude de 110 g de 4-(4'-nitro-phénoxy)-benzaldéhyde dans un litre d'alcool. Le mélan- ge est chauffé quelques heures à l'ébullition sous reflux dans une atmosphè- re de dioxyde de carbone. Le produit de réaction se séparant déjà à chaud
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sous forme de cristaux est filtré par aspiration, après refroidissement.
La thiosemicarbazone cristallise en quantité abondante sous la forme d'une poudre jaune clair, insoluble dans l'eau, fondant à environ 214 C.
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De manière analogue se préparent par exemple la .-(2'-l'-dich3.oro- phénoxy)-benzalthiosemicarbazone, et la 4-(2'nitrophénoxy)-benzalthioseroicar- bazone fondant à 201 C.
Par réduction de la thiosemicarbazone décrite à l'alinéa 1 dans une solution alcoolique aqueuse de sulfhydrate de sodium (NaHS), on ob-
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tient la 4-aminophénoxybenzalthiosemicarbazone fondant sous décomposition vers 203 C. En faisant réagir la 4-aminophénoxybenzalthiosemicarbazone sur de l'anhydride d'acide thioglycolique, on obtient le dithioglycolate fondant à 192 C. Ce dernier peut être transformé en sel sodique facilement soluble dans l'eau.
Exemple 2 :
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25,5 g de la 4(l'acétam.nophénor)-benzaldéhyde, obtenue à par- tir de la 4(4'-nitrophéno)ben.za.déhyde par réduction au moyen d'une solu- tion de bisulfite de sodium et acétylation, produit dont le point de fusion est situé à 114 C environ, sont dissous dans 100 ce de méthanol et la solu- tion obtenue est ajoutée à une solution chaude de 9 g de thiosemicarbazide dans 60 cc d'eau. Apres addition de quelques gouttes d'acide acétique glacial, le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux. Le produit de réaction commence bientôt à se séparer. La thiosemicarbazone isolée est insoluble dans l'eau et fond vers 220 C avec décomposition. Le composé s'obtient éga-
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lement par acétylation subséquente de la 4(.'-a.mira.ophénoy)mbenzalth..osemz carbazone.
Exemple
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Une solution de 22, g de .-(4'-méthoxyphénoxy) benzaldéhd.e dans 160 cc de méthanol est mélangée à une solution chaude de 9 g de thiosemicar- bazide dans 50 cc d'eau et la solution obtenue est portée à l'ébullition sous une atmosphère de dioxyde de carbone, en ajoutant quelques gouttes d'a- cide acétique glacial. Le produit de réaction commence bientôt à se séparer.
La thiosemicarbazone isolée est une substance incolore, insoluble dans l'eau, fondant vers 174 C.
Exemple 4 :
9 g de thiosemicarbazide sont dissous, sous échauffement, dans 50
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ce d'eau. Une solution de 23,2 g de L-(/'-ch7.orohéno)-benzaldéhde dans 180 ce de méthanol est ajoutée à la solution ainsi préparée et le mélange est chauffé quelques heures à l'ébullition sous reflux sous addition de quelques gouttes diacide acétique glacial. Au refroidissement, la thiosemicarbazone formée se sépare sous forme d'aiguilles faiblement colorées. Le composé in- soluble dans l'eau peut être recristallisé à partir d'alcool éthylique. Il fond vers 172 C.
De manière analogue sont préparées par exemple les thiosemi-
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carbazones ci-après: la 4-phénoxybenza.1 thiosemicarbazone, ..:po1Jdrv' incolore fondant â environ 142 C, la 3-(2',4-dinitéro)- phénoxybenzalthiosemicarbazone, poudre jaune fondant vers 228 C, la diphénylèneoxyde-3-aldéhyde-thiosemicar- bazone, poudre incolore fondant vers 226 C, et la 4-(3,5'-àîméthyl)-&hénoxy- benzalthiosemicarbazone., fondant à 166 C, préparée à partir de la 4-(3',5'- diméthyl)-phénoxybenzaldéhyde et de la thiosemicarbazide, La 4-(3', 5'-dimé-
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thyl)-phénoxybenzaldéhyde se prépare à partir du .(3',5'-d.iméthrl-phéno nitrobenzène (P.E.15 = 222 C) qui,
après réduction en amine est transformé à travers le nitrile en aldéhyde conformément à la méthode préconisée par Stephens.
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PROCESS FOR THE PRODUCTION OF THIOSEMICARBAZONES.
It has been found that the O-phenyl derivatives of oxybenzalthiosemicarbazones are distinguished by particularly intense activity in the treatment of tuberculosis, while being relatively well tolerated.
The benzene nucleus of the phenoxy radical may advantageously contain substituents capable of increasing the therapeutic action, for example one or more halogen atoms, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, amino, acylamino, alcoylamino, alcoylmercapto, alcoylsulfone. , carboxyl, carboxyalkyl or nitro or combinations of these groups.
These substituents can also be attached to the benzene rings of the oxybenzaldehyde radicals in which the oxy group can occupy the ortho, meta or para position relative to the aldehyde radical. However, the phenoxy-benzalthiosemicarbazones lacking the above-mentioned substituents can also display a strong therapeutic action.
Thiosemicarbazones are prepared according to the usual methods by the action of the corresponding aldehydes on thiosemicarbazide. Instead of the aldehydes, one can also use their functional derivatives, such as acetals, acetates, oximes, hydrazones, semi-carbazones and the like. The compounds obtained according to the present invention are distinguished in addition to their activity against tuberculosis and leprosy by a strong anti-inflammatory action.
The examples which follow illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1:
45.5 g of thiosemicarbazide are dissolved, under heating, in 250 cc of water and the solution obtained is added to a hot solution of 110 g of 4- (4'-nitro-phenoxy) -benzaldehyde in one liter of alcohol . The mixture is heated for a few hours at the boiling point under reflux in a carbon dioxide atmosphere. The reaction product separating already hot
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in the form of crystals is filtered off by suction after cooling.
Thiosemicarbazone crystallizes in copious amounts as a light yellow powder, insoluble in water, melting at about 214 C.
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Analogously, for example, .- (2'-l-dich3.orophenoxy) -benzalthiosemicarbazone, and 4- (2'nitrophenoxy) -benzalthioseroicarbazone melting at 201 C.
By reducing the thiosemicarbazone described in paragraph 1 in an aqueous alcoholic solution of sodium hydrosulphide (NaHS), we obtain
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holds 4-aminophenoxybenzalthiosemicarbazone, melting under decomposition at around 203 C. By reacting 4-aminophenoxybenzalthiosemicarbazone with thioglycolic acid anhydride, dithioglycolate is obtained, melting at 192 C. The latter can be converted into sodium salt which is easily soluble in 'water.
Example 2:
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25.5 g of 4 (acetam.nophenor) -benzaldehyde, obtained from 4 (4'-nitropheno) ben.za.déhyde by reduction with a solution of sodium bisulphite and acetylation, a product with a melting point of about 114 ° C., are dissolved in 100 cc of methanol and the solution obtained is added to a hot solution of 9 g of thiosemicarbazide in 60 cc of water. After adding a few drops of glacial acetic acid, the mixture is heated to boiling under reflux. The reaction product soon begins to separate. Isolated thiosemicarbazone is insoluble in water and melts at around 220 C with decomposition. The compound is also obtained
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Lement by subsequent acetylation of 4 (.'- a.mira.ophénoy) mbenzalth..osemz carbazone.
Example
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A solution of 22, g of .- (4'-methoxyphenoxy) benzaldehyde in 160 cc of methanol is mixed with a hot solution of 9 g of thiosemicarbazide in 50 cc of water and the solution obtained is brought to 1 boiling under an atmosphere of carbon dioxide, adding a few drops of glacial acetic acid. The reaction product soon begins to separate.
Isolated thiosemicarbazone is a colorless, water insoluble substance melting at about 174 C.
Example 4:
9 g of thiosemicarbazide are dissolved, under heating, in 50
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this water. A solution of 23.2 g of L - (/ '- ch7.orohéno) -benzaldehde in 180 cc of methanol is added to the solution thus prepared and the mixture is heated for a few hours at boiling under reflux with the addition of a few drops. glacial acetic acid. On cooling, the thiosemicarbazone formed separates in the form of weakly colored needles. The water-insoluble compound can be recrystallized from ethyl alcohol. It melts around 172 C.
Analogously are prepared for example thiosemi-
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following carbazones: 4-phenoxybenza.1 thiosemicarbazone, ..: colorless po1Jdrv 'melting at about 142 C, 3- (2', 4-dinitero) - phenoxybenzalthiosemicarbazone, yellow powder melting at about 228 C, diphenyleneoxide-3 -aldehyde-thiosemicar- bazone, colorless powder, melting at 226 C, and 4- (3,5'-methyl) - & hénoxy- benzalthiosemicarbazone., melting at 166 C, prepared from 4- (3 ', 5' - dimethyl) -phenoxybenzaldehyde and thiosemicarbazide, La 4- (3 ', 5'-dim-
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thyl) -phenoxybenzaldehyde is prepared from. (3 ', 5'-d.imethrl-pheno nitrobenzene (P.E.15 = 222 C) which,
after reduction to an amine, it is converted through the nitrile to an aldehyde in accordance with the method recommended by Stephens.