La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir les
3.5-dicéto-pyrazolidines répondant à la formule générale 1 annexée
(dans laquelle R-. est un groupe alcoylique sa.turé à bas poids molé,
<EMI ID=1.1>
groupe alcoylique, cyclo-alcoylique, arylique ou aralcoylique) en faisant réagir..une N-alcoyl-pipéridyl-4-hydrazine de formule géné-
<EMI ID=2.1>
les significations indiquées pour la formule 1) avec un ester de. l'acide cyanacétique de formule générale 3 annexée (dans laquelle
<EMI ID=3.1>
ayant les significations indiquées) puis en hydrolysant le groupe imine du produit de condensation ainsi obtenu.
On peut procéder par exemple en chauffant un cyanaéétate d'éthyle mono-substitué de formule 3 tel que, par exemple, l'éthylcyanacétate d'éthyle, avec une N-alcoyl-pipéridyl-4-hydrazine de
<EMI ID=4.1>
mule 4 obtenu est ensuite chauffé dans un acide minéral dilué par exemple dans de l'acide chlorhydrique, ce qui hydrolyse le groupe
<EMI ID=5.1> procédé sont bien solubles dans l'eau et forment avec les acides organiques et minéraux des sels stables et cristallisés. Ces com-
<EMI ID=6.1>
cifique très élevée, tout en n'étant pratiquement pas toxiques. Ils conviennent'de façon remarquable pour le traitement d'affections rhumatismales et d'autres processus inflammatoires et peuvent
<EMI ID=7.1>
Les exemples suivants illustrent le présent procédé, sans aucunement limiter l'invention.
<EMI ID=8.1>
pyrazolidine. ;
<EMI ID=9.1>
cétate d'éthyle. En grattant pour amorcer la cristallisation, il se forme un produit cristallisé.
<EMI ID=10.1>
500 mg du produit de condensation de l'éthyl cyanacétate
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
drique .aqueux 0,5-n. On concentre ensuite la solution sous pression réduite, on triture le résidu visqueux avec de l'éthanol et on filtre pour séparer l'insoluble. On évapore le filtrat à siccité, on dissout le résidu écumeux dans de l'éthanol et on additionne lentement la solution d'éther. On reprend la masse cristallisée obtenue dans du chloroforme,.on chauffe un court moment, on filtre;
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
hydrique aqueux 0,5-n.. On évapore la solution sous pression réduite à siccité, on dissout le résidu dans de l'éthanol bouillant et on filtre pour séparer l'insoluble. On évapore le filtrat et on reprend
<EMI ID=15.1>
en plaquettes quadratiques. Après recristallisation dans l'éthanol la substance fond à 208-215[deg.] en se décomposant.
EXEMPLE 3
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
heure à 150[deg.] puis pendant 1 heure à 180[deg.]. On distille ensuite le
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
chauffe pendant 2 heures à l'ébullition au reflux-avec 150 cet d'acide bromhydrique aqueux 0,5-n. On évapore la solution sous
<EMI ID=20.1>
ou dans l'isopropanol, la substance fond à 217-222[deg.] avec décomposition.
EXEMPLE 4.
<EMI ID=21.1>
dissolution du mélange de réaction dans de l'acétate d'éthyle, il se produit une cristallisation. Le produit cristallisé qui contient les deux isomères possibles est recristallisé dans un mélange de' chloroforme et d'éther. Par cristallisation fractionnée dans l'isopropanol, on obtient l'un des isomères de point de fusion 221-222[deg.],
Le mono-chlorhydrate cristallise dans le mélange éthanoléther en prismes qui fondent à 250-254[deg.] en se décomposant.
On chauffe-500 mg du produit de condensation du phényl-
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
réunis sont- lavés avec une solution saturée' dé chlorure de sodium puis la solution est évaporée à siccité sous pression réduite. On dissout'le résidu dans du méthanol,- on' fait bouillir la solution avec du-'noir animal et on filtre sur de la terre à foulon très
<EMI ID=24.1>
Ce composé cristallise dans l'eau, avec 1 molécule d'eau de cristal-.
<EMI ID=25.1>
On chauffe ensuite pendant 2 heures à l'ébullition à.reflux le pro-
<EMI ID=26.1>
0,5-n.. On évapore la solution à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'éthanol bouillant et on filtre pour séparer l'insoluble. On évapore à nouveau le filtrat à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu dans une petite quantité d'eau et on rend alcalin à l'aide d'une solution d'ammoniaque concentré
en refroidissant. On extrait plusieurs fois la solution au chloro- forme et on sèche les extraits chloroformiques réunis sur du carbo-
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
méthanol/éther puis dans du méthano.l aqueux. On obtient ainsi la
<EMI ID=29.1> avec 1 molécule d'eau de cristallisation, eau qui n'est pas aban- donnée même au cours d'un chauffage à 1000 dans un vide élevé.
<EMI ID=30.1>
avec décomposition.
EXEMPLE 6.
<EMI ID=31.1>
dicéto-pyrazolidine.
On chauffe 3,90 g de cyclohexyl-cyanacétate d'éthyle et
<EMI ID=32.1>
bullition à. reflux. On évapore la solution à siccité sous pression réduite, on triture le résidu visqueux avec de l'éthanol, on filtre pour séparer l'insoluble et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éthanol puis on additionne lentement la solution d'éther. On reprend dans du chloroforme la masse cristallisée obtenue, on chauffe un court moment, on filtre pour séparer l'insoluble et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone et après un certain
<EMI ID=33.1>
Après deux recristallisations dans un mélange d'éthanol et d'éther,. ce chlorhydrate fond à 245-250[deg.] en se décomposant.
The plaintiff found that the
3.5-diketo-pyrazolidines corresponding to the attached general formula 1
(where R-. is a low molecular weight saturated alkyl group,
<EMI ID = 1.1>
alkyl, cyclo-alkyl, aryl or aralkyl group) by reacting an N-alkyl-piperidyl-4-hydrazine of the general formula
<EMI ID = 2.1>
the meanings given for formula 1) with an ester of. cyanacetic acid of general formula 3 annexed (in which
<EMI ID = 3.1>
having the meanings indicated) and then hydrolyzing the imine group of the condensation product thus obtained.
This can be done, for example, by heating a mono-substituted ethyl cyaneaetate of formula 3, such as, for example, ethyl ethylcyanacetate, with an N-alkyl-piperidyl-4-hydrazine of
<EMI ID = 4.1>
mule 4 obtained is then heated in a mineral acid diluted for example in hydrochloric acid, which hydrolyses the group
<EMI ID = 5.1> process are well soluble in water and together with organic and mineral acids form stable and crystallized salts. These com-
<EMI ID = 6.1>
very high cific, while being practically non-toxic. They are remarkably suitable for the treatment of rheumatic diseases and other inflammatory processes and can
<EMI ID = 7.1>
The following examples illustrate the present process, without in any way limiting the invention.
<EMI ID = 8.1>
pyrazolidine. ;
<EMI ID = 9.1>
ethyl ketate. By scraping to initiate crystallization, a crystalline product is formed.
<EMI ID = 10.1>
500 mg of the condensation product of ethyl cyanacetate
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
drique .aqueous 0.5-n. The solution is then concentrated under reduced pressure, the viscous residue is triturated with ethanol and filtered to separate the insoluble material. The filtrate is evaporated to dryness, the frothy residue is dissolved in ethanol and the ether solution is slowly added. The crystallized mass obtained is taken up in chloroform, heated for a short time, filtered;
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
0.5-n aqueous hydric. The solution is evaporated under reduced pressure to dryness, the residue is dissolved in boiling ethanol and filtered to separate the insoluble. The filtrate is evaporated and taken up
<EMI ID = 15.1>
in quadratic plates. After recrystallization from ethanol, the substance melts at 208-215 [deg.], Decomposing.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
hour at 150 [deg.] then for 1 hour at 180 [deg.]. Then the
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
heated for 2 hours at boiling under reflux with 150 cc of 0.5-n aqueous hydrobromic acid. The solution is evaporated under
<EMI ID = 20.1>
or in isopropanol the substance melts at 217-222 [deg.] with decomposition.
EXAMPLE 4.
<EMI ID = 21.1>
dissolving the reaction mixture in ethyl acetate, crystallization occurs. The crystallized product which contains the two possible isomers is recrystallized from a mixture of chloroform and ether. By fractional crystallization from isopropanol, one of the isomers of melting point 221-222 [deg.] Is obtained,
The mono-hydrochloride crystallizes in an ethanolether mixture in prisms which melt at 250-254 [deg.] On decomposition.
500 mg of the condensation product of phenyl-
<EMI ID = 22.1> <EMI ID = 23.1>
The combined are washed with a saturated solution of sodium chloride and then the solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol, - the solution is boiled with animal black and filtered through strong fuller's earth.
<EMI ID = 24.1>
This compound crystallizes in water, along with 1 molecule of crystal- water.
<EMI ID = 25.1>
The product is then heated for 2 hours at the reflux boiling point.
<EMI ID = 26.1>
0.5-n .. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in boiling ethanol and filtered to separate the insoluble. The filtrate is again evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in a small amount of water and made alkaline using a solution of concentrated ammonia.
while cooling. The solution is extracted several times with chloroform and the combined chloroform extracts are dried over carbon dioxide.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
methanol / ether then in aqueous methanol. We thus obtain the
<EMI ID = 29.1> with 1 molecule of water of crystallization, water which is not abandoned even when heated at 1000 in high vacuum.
<EMI ID = 30.1>
with decomposition.
EXAMPLE 6.
<EMI ID = 31.1>
diketo-pyrazolidine.
3.90 g of ethyl cyclohexyl-cyanacetate are heated and
<EMI ID = 32.1>
boiling at. reflux. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure, the viscous residue is triturated with ethanol, filtered to separate the insoluble matter and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in ethanol and then the ether solution is slowly added. The crystallized mass obtained is taken up in chloroform, heated for a short time, filtered to separate the insoluble material and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in acetone and after a certain
<EMI ID = 33.1>
After two recrystallizations from a mixture of ethanol and ether ,. this hydrochloride melts at 245-250 [deg.] on decomposition.