BE502265A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE D'EXECUTION DES PREPARATIONS THERAPEUTIQUES POUR. LES INJECTIONS 
INTRAMUSCULAIRES OU SOUS-CUTANEES. 



   La présente invention concerne des procédés d'exécution de prépara- tions thérapeutiques et concerne plus particulièrement des procédés permettant d'exécuter ces préparations par des méthodes   industrielles,   de façon qu'elles puissent être facilement utilisées par le Corps Médical. 



   Jusqu'à présenta un grand nombre de médicaments appelés à être ad- ministrés par le personnel médical était généralement préparés en solution dans un véhicule aqueux. Dans ce cas, on est obligé de tenir compte des divers fac- teurs. Certaines   solutions.\'   telles que la pénicilline ne sont pas stables et doivent être franchement préparées.. Lorsque les solutions contiennent un col- loïde, tel que la gélatine, il y a risque de détérioration lorsque la gélatine est maintenue chauffée à une température sensiblement supérieure à celle du corps. Le gel et le dégel habituels risquent également de détériorer la solu- tion ou le récipient et de causer ainsi des dégâts. 



   La présente invention concerne des procédés d'exécution de prépara- tions thérapeutiques injectables déshydratées dans la gélatine,préparées de façon à être mises à la disposition du   Corps Médical   à l'état sensiblement exempt d'eau, prêtes à être utilisées immédiatement après'une re-dissolution dans la quantité d'eau requise, et avec les mêmes propriétés thérapeutiques que sous leur forme initiale fraîche et liquide. 



   La littérature médicale contient de nombreux passages relatifs à l'emploi de substance de retard ou retardateurs pour les médicaments injectables; l'emploi de ces retardateurs est très   répandu,   bien qu'il puisse impliquer l'in-    jection   de matières difficilement   absorbables   telles que la cire d'abeilles et l'huile   d'arachides,   conjointement avec la pénicilline, ou qu'ils ne prolon- gent pas la libération du remède dans une mesure suffisante pour écarter dans un degré notable la nécessité d'injections fréquentes. De plus, de tels agents retardateurs risquent de causer des douleurs. 

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   L'administration d'antibiotiques tels que la pénicilline et la strep- tomycine en l'absence d'agents retardateurs implique généralement des injections intramusculaires répétées à intervalles relativement rapprochés, par exemple toutes les trois heures, ou un goutte-à-goutte intraveineux continu en solution   saline.   



   Vu le temps   prolpngé   nécessaire pour le traitement requis pour la guérison de nombreuses infections, les modes de traitement précités sont fati- gants, pénibles et douloureux pour le patient. Elles sont coûteuses et néces- sitent une assistance médicale fréquente. De plus,   dans-le   cas d'un traitement intramusculaire fractionné., et vu l'élimination rapide de la pénicilline et de la streptomycine du sang par le rein, on constate des augmentations et des di- minutions accentuées de la concentration sanguine de l'antibiotique, de sorte que, pendant des fractions considérables de la durée du traitement, il n'y aura pas de niveau efficace de pénicilline ou de-streptomycine dans le sang. 



   La présente invention a pour but des améliorations apportées à l'ad- ministration de tels antibiotiques, grâce auxquels une seule injection est en mesure de maintenir des niveaux continus de l'antibiotique dans le sang pendant de longues périodes, par exemple de 12 à 24 heures ou plus. L'injection peut être intramusculaire, profonde ou non, ou sous-cutanée profonde.

   La faible fré- quence d'administration requise présente des avantages importants le patient est dispensé de 75% à   87%   des injections, de même que de la douleur et du désa- grément qui en résultent; la mise à contribution des médecins et des infirmières est réduite; l'hospitalisation peut être évitée dans de nombreux cas; le coût est diminué; et, la présence continuelle de niveaux efficaces du remède dans le sang exerce un effet curatif notablement supérieur à celui que l'on obtient avec¯l'alternance de niveaux élevés et bas, assurés par les méthodes antérieures. 



   L'Héparine est un anticoagulant. C'est une substance coûteuse, et le patient est généralement   héparinisé   par la méthode du goutte-à-goutte, la- quelle exige la meilleure qualité d'Héparine, et en grande quantité. Elle né- cessité également une surveillance très minutieuse et une détermination du temps de coagulation par le laboratoire. 



   Bien que 1-'Héparine est une substance suffisamment stable pour ré- sister à l'acide acétique libre du dissolvant de Pitkin ("Pitkin Menstruum") (12% à   30%   de gélatine, 5% à 12% de dextrose; 0,3 à l,5% d'acide acétique), cet acide libre provoque une irritation des tissus locaux, laquelle est plus   appa-   rente après une administration sous-cutanée. Aussi, la destruction locale des globules rouges du sang, tout en favorisant un encapsulement plus marqué de la substance injectée tend à devenir excessif en présence d'un anticoagulant tel que 1 'Héparine. 



   La présente invention prévoit une préparation d'Héparine pouvant être administrée en injection sous-cutanée profonde ou en injection intramuscu- laire peu profonde. La dose   d'Héparine,   laquelle peut être, en moyenne d'environ 300 mg, passe lentement dans le flux sanguin, de sorte qu'elle suffit pour au moins 48 heures. Ceci par opposition à la dose journalière requise d'au moins 350 à 450 mg, lorsqu'on administre en solution et par la voie intraveineuse ha- bituelle. 



   Suivant l'invention, ces objectifs sont réalisés en administrant l'antibiotique, l'Héparine ou un autre remède avec un agent retardateur qui non seulement retarde le passage du remède dans le sang, mais, de plus, ne cause   aucune,.douleur   importante au moment de l'injection ou après celle-ci. 



   Un autre but de l'invention consiste à prévoir un remède et un agent retardateur sous une forme telle que les préparations puissent être exécutées en grande quantité dans des conditions de stérilité et être conservées., à la température ordinaire ou réfrigérées, dans un état permettant leur emploi ulté- rieur en toute sécurité, et être employées aisément sans risque. 



   L'invention prévoit que.la pénicilline ou la streptomycine, l'héparine ou d'autres remèdes pourront être préparés suivant les méthodes courantes. La pénicilline se présente généralement sous la forme d'un sel cristallin sodique 

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 ou potassique sec ou d'un sel calcique amorphe sec, et la streptomycine sous là forme d'un sulfate ou d'un hydrochlorure amorphe sec, les autres remèdes se pré- sentant sous une forme pulvérulente sèche. 



   Les récentes necherdes chiniques,notamment lorsqu'il s'agissait d'employer   l'hé.papine   ou la pénicilline ou les deux ensemble, ont indiqué que l'acide acé-   tique libre   du Pitkin Menstruum ne joue pas un rôle aussi essentiel qu'on le croyait auparavant. Cette dernière substance paraissait également être le fac- teur déterminant d'un effet irritant sur les tissus locaux, particulièrement plus apparent après une administration sous-cutanée. L'acide acétique employé amenait le pH final à un point   stué   nettement du côté acide ou négatif. Un tel pH semble ne pas exercer un effet préjudiciable sur plusieurs des remèdes plus stables, tels que la morphine, l'hépapine, l'adrénaline,   l'épinéphédrine   et l'éphédrine. 



   La stabilité des remèdes combinés avec le retardateur présente une grande importance lorsque ceux-ci' sont appelés à être mis à la disposition du Corps Médical à l'échelle commerciale. Le dissolvant liquide   doit   être mainte- nu dans des conditions contrôlées quant à la température, de façon à éviter des détériorations dues à des températures trop élevées ou trop basses, et ne peut pas être employé en un endroit prévu pour   l'emmagasinement   de la pénicilline, vu l'inactivation de cette dernière dans l'eau ou dans un acide. 



   On obtient une préparation sèche en retirant toute l'humidité de la préparation injectable dans le   Menstruum   de Pitkin par séchage à basse tem-   pérature.,   Lors de cette dessication, l'acide acétique libre, lequel est vola- tile, a été éliminé, de sorte qu'il était absent dans le produit desséché à basse température et appelé à être conservéo On a constaté que le produit dessé- ché à basse température était en bonne condition d'utilisation après une conser- vation très prolongée. 



   L'invention permet de préparer des retardateurs ne comportant à l'o- rigine l'acide acétique ni aucun autre, cette invention visant des préparations à base de gélatine-dextrose caractérisées par l'absence d'acide libre. 



   Pour employer un remède injectable avec succès, il est nécessaire que la matière contenue dans l'ampoule (ou autre récipient destiné à l'adminis- tration   parentérale:),   une fois reconstituée avec la quantité convenable d'eau, soit et demeure suffisamment liquide à la température intérieure habituelle et cela pendant un temps suffisant, par exemple jusque 15 ou 20 minutes, afin de permettre au médecin ou à l'infirmière de faire les préparatifs nécessaires en vue de   l'injection.   La fluidité de la préparation doit être telle qu'elle puis- se être aspirée par une aiguille numéro 18 ou numéro 19 et être aisément injec- tée par une aiguille numéro 20 (dans la présente description il s'agit de nor- mes américaines;

  ) sans qu'il soit nécessaire d'exercer une pression excessive sur le piston   plongeur.'   Si la préparation présente une'plus grande fluidité, elle est absorbée trop rapidement dans le système sanguin, au lieu de prolonger la libération du remède; si elle est plus visqueuse, elle peut former un gel dans la seringue et s'administrer difficilement, si on l'introduit de force dans le corps du patient, elle y forme une masse qui s'absorbe trop lentement. 



   Par conséquent, la viscosité du produit final représente une carac- téristique très importante et peut être exprimée de la manière susindiquée, qui offre une précision suffisante pour le praticien, au lieu de l'être d'une ma- nière plus précise, à   l'aide   de valeurs de viscosité. Le procédé de fabrication doit être réalisé de façon que le produit reconstitué présente une viscosité qui permet de l'administrer par voie hypodermique et de le' déposer au point d'injection sous-cutané ou intramusculaire voulu. 



   La gélatine représente un produit naturel et, même lorsqu'elle est raffinée en vue de la rendre   comestible .ou   propre aux applications pharmaceuti- ques, offre des propriétés très variables. 'Lorsqu'elle est préparée par l'ex- traction à l'acide à partir de peaux,brutes, elle est électropositive. 



  Lorsqu'elle est obtenue par un traitement à la chaux à partir d'os, elle est électronégative. La propriété de gélification ou l'essai de Bloom donne une indication approximative quant aux caractéristiques non-électriques de la géla- 

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 tine. Un faible indice de Bloom pour la gélatine industrielle, pharmaceutique ou comestible correspond à 100 environ, bien que ces gélatines présentent des indices de Bloom jusque 300 et au-delà. Toutefois, ces gélatines industrielles ne   conviennent pas a   un emploi direct avec la dextrose (ou seules) dans le but de former un-retardateur approprié. Le poids moléculaire moyen d'une telle gé- latine est si élevé qu'elle ne remplit pas correctement sa fonction avant ou après l'injection. La viscosité est trop élevée. 



   Le procédé préférable pour la préparation de la matière suivant l'in- vention est comme suit :on dissout dans   l'eau.   très chaude 1 partie de gélatine d'une qualité industrielle pharmaceutique, de préférence une gélatine électro- positive d'un indice de Bloom d'environ 200,et une 1/2 partie de glucose ou de dextrose, de façon à obtenir une concentration de gélatine d'environ 10 à 15%. Ces proportions ne sont pas critiques, vu qu'elles peuvent aller depuis des parties égales de gélatine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose, la gélatine employée pouvant présenter un indice de Bloom allant de 100 jusqu'au moins 300.

   On peut employer des solutions plus diluées que la solution à 10%, mais celles-ci impliquent l'évaporation de quantités superflues d'eau; 5 % doivent être considérés comme la limite inférieure. 16% représentent la concentration maximum qui peut être filtrée d'une manière satisfaisante. 



   On fait suivre par une hydrolyse et un ajustement du pH par addition d'un alcali tel que l'hydroxyde de   sodium.,   ces opérations étant exécutées dans un ordre quelconque. Le pH doit être tel que les meilleurs résultats puissent être obtenus avec les remèdes employés. Il peut être seulement de 5 pour l'hé- parine quide 5,5 pour la pénicilline;   d'une   façon générale, et afin d'éviter la   douleur.,-on   le fait-monter jusqu'environ 7. Cependant., les vasoconstricteurs ont tendance à présenter une stabilité moins prolongée aux pH élevés. La solu- tion est chauffée à des températures d'environ 85 à 95 C. en vue de décomposer ou d'hydrolyser la gélatine, de façon que celle-ci présente un poids   moléculai-   re moyen plus bas, c'est-à-dire une moindre viscosité.

   Le temps nécessaire à ces températures varie de 1/2 heure à   4   heures, suivant la nature   de la   gélatine employée. Il peut être réduit par une ébullition sous pression. Une durée op- tima pour une gélatine ayant un indice de Bloom de 200 est de 30 à 120 minutes. 



   On conçoit que les viscosités des solutions préliminaires de géla- tine et de dextrose ont,, quelle que soit la concentration, une relation définie avec la viscosité du produit injectable. Par conséquent, des essais de contre-- le de viscosité peuvent être faits avec la solution afin de constater si l'hy- drolyse a été convenablement réalisée en vue d'assurer le produit final voulu. 



  En même temps que la décomposition de la gélatine, il se produit une réaction des   amino-acides   et des polypeptides de la gélatine avec les aldéhydes de la dextrose. Généralement,l'hydrolyse est réalisée de façon 'à fournir un abais- sement net de la viscosité   du    mélange,   par exemple jusque 40 à 70% de sa visco- sité initiale. Par exemple, 30 g de gélatine à indice de Bloom de 200 et 15 g de dextrose, dissouts dans 250 cm3 d'eau, peuvent présenter à 60 C une viscosi- té telle que leur passage à travers un viscosimètre de Saybolt nécessite 96 à 106 secondes cette viscosité étant réduite après le traitement thermique de fa- çon que ce même passage n'exige que 58 à 72 secondes. On a trouvé que de tel- les viscosités assurent la fluidité désirée du produit final à injecter. 



   Des vasoconstricteurs, tels que le sulfate d'éphédrine,   l'hydrochlo-   rure   d'épinéphrine   et   l'hydrochlorure   de néo-synéphrine, et les anesthésiques locaux tels que le bi-hydrochlorure   d'eucupine,   et l'hydrochlorure de procaïne, etc., sont ajoutés directement ou après leur dissolution préalable. La   quan-   tité de ces vasoconstricteurs et anesthésiques locaux employée dépend du dosa- ge total de la gélatine, de la dextrose et du remède, que l'on se propose d'ap- pliquer, vu que la quantité de vasoconstricteurs et d'anesthésiques locaux pou- vant être employée pour une injection est, comme on le sait limitée. La solution chaude de gélatine hydrolysée, de dextrose et de vasoconstricteurs est ensuite filtrée à travers un filtre bactérien. 



   Cette solution filtrée de retardateur, de vasoconstricteurs et d'a- nesthésiques locaux peut être utilisée de diverses manières. Une manière con-   siste   à la laisser refroidir lentement et à se coaguler, et à la sécher ensuite 

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 sous vide. Il est préférable de maintenir la température au-dessus du point de congélation du mélange employé, par exemple à 10  C, de façon à éviter le   bouillonnement.   Celui-ci peut être admis lorsqu'il est fait usage d'un récipient assez grand. Un vide très poussé provoquerait une congélation de la matière. 



  On peut également sécher le mélange dans un courant d'air, comme c'est l'usage dans la préparation de la gélatine, à condition de maintenir un état de stéri- lité. Le séchage doit être réalisé de façon que la teneur finale en humidité soit inférieure à 1%. Si l'on emploie une méthode de dessication à basse tempé- rature, il est préférable que la solution de gélatine hydrolysée et de dextrose, avec ou sans vasoconstricteurs, et d'anesthésiques locaux, soit diluée, par exem- ple jusque 6 % de gélatine et 3% de dextrose, avant d'être soumise à cette des-   sicationo   
La matière desséchée, préparée suivant une quelconque des manières   susindiquées,   est ensuite broyée de façon à se présenter ' l'état finement gra- nulé.

   Des quantités pesées de la matière desséchée et du remède, dans des pro- portions déterminées par le dosage final recherché, sont intimement mélangés, le mélange étant mis en bouteilles ou en ampoules en observant toutes les pré- cautions voulues pour assurer la stérilité. 



   Une- quantité suffisante pour une seule dose est de préférence pla- cée dans chaque récipient destiné à l'administration parentérale. La substance déshydratée peut être conservée pendant un temps prolongé, et sans danger de détérioration, dans n'importe quel climat. 



   Au lieu de soumettre le retardateur et le vasoconstricteur à une dessication sous vide ou à basse température comme indiqué plus haut, on peut laisser refroidir une solution filtrée jusqu'à une température suffisamment basse pour ne pas altérer le remède, tout en étant propre à maintenir celui-ci à l'état suffisamment liquide pour permettre un mélange facile - une températu- re de 40 C par exemple - après quoi le remède est ajouté et dissous. On laisse ensuite le mélange refroidir jusqu'à ce qu'il se coagule., après quoi on le des- sèche sous vide, à basse température ou par tout autre procédé; finalement on le broye pour le mettre en bouteilles ou ampoules. 



   Comme le remède est ajouté à un mélange retardateur ayant un pH d'en-   viron   7, on peut employer des remèdes, qui ne conviennent pas à un milieu d'aci- dité relativement élevée, ou   bien.,   on peut appliquer un pH moins élevé ou plus élevé,   dans-:Les   limites de la tolérance physiologique,   chaque   fois que cela pré- sente des avantages. 



   Au lieu de préparer un retardateur desséché et de le mélanger avec l'agent thérapeutique desséché, on peut mélanger une solution d'un retardateur et une solution de l'agent ou des agents thérapeutiques, dans les proportions convenables,et déshydrater ensuite les solutions mélangées. Cette méthode con- vient mieux aux remèdes stables qu'à ceux susceptibles de perdre leur activité lorsqu'ils sont en solution, par exemple la pénicilline. 



   Les préparations sèches sont stables et actives pendant une longue durée. Elles peuvent être conservées sous n'importe quelle température suscep- tible de se présenter dans n'importe quel climat. Le retardateur sous forme de poudre sèche permet de préparer une solution fraîche de substances telles; que les antibiotiques, lesquels sont trop instables pour être expédiés sous for- me de solution. Ces préparations se dissolvent aisément à la température inté- rieure, mais la solution peut être accélérée- par une chaleur modérée (de   40   à 55 C) laquelle doit être notablement inférieure à la température critique pour le remède en question.

   Ces préparations sont administrées sans difficulté en causant un*minimum de réaction et de désagréments locaux et une application suf- fit pour une longue période, de sorte qu'une médication efficace et continue peut être assurée.   A   l'état sec, on peut aisément augmenter le dosage indivi- duel ou l'on peut ajouter un supplément de remèdes solubles dans l'eau, si né-   cessaire.   



   Le rapport préféré de gélatine à la dextrose est de 2 :   1.   Bien que l'on peut supprimer les vasoconstricteurs, il est préférable de les employer dans les limites d'un dosage tolérable, lequel est pour l'éphédrine et l'épiné- 

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 phrine d'environ 25 mg et 1 mg respectivement. Il est en outre préférable d'em- ployer un anesthésique local, par exemple 1 mg   d'eucupine.   La quantité préfé- rable de retardateurs à utiliser dans une ampoule est de 0,8 à 1,2 g. La quan- tité préférable d'eau pouvant être ajoutée à l'ampoule est de   2,0cm3,   vu qu'il n'y a qu'une légère perte résiduelle dans l'ampoule après l'enlèvement de la préparation. On peut cependant réduire l'addition d'eau à 1,5cm3 ou. l'augmenter jusque 3cm3.

   Ceci donne un rapport entre le corps en solution et le retardateur de 1-1/4 à   4 :   1. Il n'est pas conseillé d'essayer de réduire la' quantité d'eau   à 1 cm3, vu qu'il en résulterait un trop grand risque de perte ; plus la pré-   paration pourrait se solidifier ou se coaguler dans la   seringue.   Le poids de remède employé dépend du dosage; par exemple, 300.000 - 5000000 unités de péni- cilline sodique pèsent 0,18 à 0,3 g; de sulfate de streptomycine - 0,6 à 1,2 g ; 100 mg d'héparine par cm3, etc. 



   Lorsqu'on utilise un retardateur à base de gélatine et de dextrose dans des proportions de 2 : 1 avec de la pénicilline et un vasoconstricteur, comme indiqué plus haut, dans 1,5 cm3 à 3,0cm3 d'eau, la préparation injecta- ble contient   de'13   à 24% de gélatine de 6,5 à 12% de dextrose. 



  Lorsque le retardateur contient la gélatine et la dextrose dans les proportions de 1 : 1, les chiffres correspondants sont de 10 à 21% chacun; tandis que lors- que le rapport est de 2,5 : 1, ces chiffres sont de 14 à 28% de gélatine de 6 à 14% de dextrose. 



   Il est préférable d'employer une gélatine électropositive lorsque l'agent thérapeutique utilisé est de caractère acide ou anionique, et un gel électronégatif, lorsque cet agent est basique ou cationique, par exemple sous la forme-du sulfate ou sel analogue, de cet agent. 



   L'emploi de gels électropositifs avec des agents thérapeutiques aci- des, et de gels électronégatifs avec des agents thérapeutiques basiques donnent des résultats meilleurs et plus uniformes que ceux obtenus lorsque le gel n'est pas choisi en fonction de sa propre charge. 



   Les "vitesses" de coagulation ont été réduites et freinées d'une manière satisfaisante à la suite de l'administration de l'héparine dans le nou- veau retardateur. Comparativement à une vitesse de coagulation de référence de 9 à 15 minutes, on a pu maintenir une vitesse de coagulation de 30 à 60 mi- nutes pendant 48 heures ou plus. On a pu traiter efficacement des patients atteints de maladies thrombotiques à l'aide de cette préparation héparine-géla- tine-dextrose. 



   L'expérience a démontré que l'administration de sels de pénicilline de 300.000 à 6000000 unités avec le retardateur peut assurer des taux de   péni-   cilline continus pendant les durées comprises dans des limites effectives allant depuis douze heures jusque, souvent vingt-quatre heures et   plus.   De même le 000.000 -   2.000.000   unités de streptomycine peuvent être employées pour obte- nir des taux de streptomycine effectifs dans le sang pendant des périodes simi-   laires,   tandis que 300 mg d'Héparine peuvent suffire pendant au moins 48 heures. 



    Lorsqu'il,   s'agit d'employer d'autres agents thérapeutiques solubles dans l'eau, il suffit généralement de remplacer les agents sus-nommés par ceux que l'on dé- sire employer. 



   REVENDICATIONS. 

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Claims (1)

1. 1. Procédé de préparation d'une substance de retard ou retardateur destiné à être utilisé avec des remèdes injectables par voie sous-cutanée et intramusculaire, procédé consistant à préparer une solution aqueuse de gélatine pharmaceutique ayant un indice de Bloom d'environ 200 et de dextrose, dans des proportions allant depuis des parts égales de gélatine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose et d'une concentration d'environ 5% à 16% de gélatine, et à chauffer ce mélange en vue d'une réduction substan- <Desc/Clms Page number 7> tielle du poids moléculaire moyen de la gélatine, jusqu'à ce que la solution possède une viscosité égale à 40-70% de celle qu'elle possédait avant le chauf- rage.

   2. Procédé suivant 1., caractérisé en ce que le pH de la solution est ajusté de façon à s'élever à 7 environa 3. Procédé suivant 1, caractérisé en ce que le pH de la solution est ajusté de façon à s'élever à 7 environ, cette solution étant refroidie pour former un gel, et ensuite déshydratée 4.

   Procédé de préparation d'un retardateur destiné aux remèdes in- jectables par voie sous-cutanée et intramusculaire, consistant à préparer une solution auqueuse de gélatine et de dextrose dans des proportions allant depuis des parts égales de gélatine et de- dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose, et d'une concentration d'environ 5% à environ 16% de gélatine et de viscosité connue, à chauffer le mélange en vue de réduire sensiblement le poids moléculaire moyen de la gélatine jusqu'à la valeur indiquée par une viscosité qui s'élève à 40-70% de la viscosité présentée par;le mélange avant le chauffage, à ajouter un vasoconstricteur à la solution, à filtrer celle-ci et à la refroidir de façon à former un gel.

   5. Procédé de préparation d'un retardateur comprenant un vasocons- tricteur et destiné à être employé avec des remèdes injectables par voie sous- cutanée et intramusculaire, ce procédé consistant à préparer une solution aqueu- se de gélatine pharmaceutique ayant un indice Bloom d'environ 200 et de dextro- se, dans;

   ¯des proportions allant depuis des parts égales de gélatine .et-de dex- trope jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose, et d'une concentration d'environ 5 % à environ 16% de gélatine, à chauffer le mélange de façon à rédui- re notablement le poids moléculaire de la gélatine jusqu'à ce que la solution présente une viscosité s'élevant à 40-70% de celle qu'elle possédait avant le chauffage à ajouter un agent vasoconstricteur, à ajuster le pH à environ 7, et à déshydrater le produit obtenu.

   60 Procédé de préparation d'une retardateur destiné à être employé avec des remèdes injectables par voie sous-cutanée et intramusculaire., ce pro- cédé consistant à préparer une solution -aqueuse de gélatine pharmaceutique ayant un indice de Bloom d'environ 200 et de dextrose dans des proportions d'environ 2,5: 1 et d'une concentration d'environ 5% à environ 16% de gélatine de visco- sité déterminée, à ajuster le pH de la solution à 7 environ, et à chauffer le mélange jusqu'au point d'ébullition environ pendant 30 à 120 minutes en vue de réduire la viscosité, 7. Procédé suivant 6, caractérisé en ce que la solution est refroi- die pour former un gel et est ensuite déshydratée, 8.

   Retardateur destiné à être employé avec des remèdes injectables par voie sous-cutanée et intramusculaire, comprenant le résidu desséché d'une solution exempte d'acide formée dans des proportions allant, depuis des parties égales- de gélatine pharmaceutique et de dextrose, jusque 2,5 fois autant-de gélatine que de dextrose, caractérisé en ce que la gélatine est obtenue- par dé- gradation de la gélatine naturelle par hydrolyse à chaud en solution avec' la dextrose en quantité telle que, lorsque le retardateur auquel est mélangé le remède est reconstitué par sa dissolution dans environ (1,25) à 4 fois son poids d'eau en vue de former un dissolvant retardateur à partir de la gélatine ainsi modifiée et de la dextrose,

   cette dernière solution puisse être- aspirée par une aiguille numéro 18 et injectée avec une aiguille n 20 (normes américaines).

   9. Procédé d'exécution, à partir de gélatine, de dextrose et d'un agent thérapeutique hydrosoluble, d'une préparation sèche pour l'injection sous- cutanée et intramusculaire après une nouvelle dissolution dans l'eau, ce procé- dé consistant à préparer une solution aqueuse de gélatine pharmaceutique ayant un indice de Bloom d'environ 200 et de dextrose$ dans des proportions allant depuis des parts égales de gélatine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose, et d'une concentration d'environ 5 % à environ 16% de gélatine;

   à chauffer le mélange afin de réduire .sensiblement le poids molé- culaire moyen de la gélatine, jusqu'à ce que la solution présente une viscosité <Desc/Clms Page number 8> s'élevant à 40-70% de la viscosité qu'elle avait avant le chauffage, à ajuster le pH jusque 7 environ; à préparer,à partir de cette solution et de l'agent thérapeutique, un mélange sec ; et à enfermer hermétiquement une quantité de ce mélange sec dans un récipient pour administration parentérale.

   10. Procédé d'exécution, à partir de gélatine., de dextrose et de pénicilline, d'une préparation sèche destinée à être injectée par voie sous-cu- tanée ou intramusculaire après avoir été redissoute dans l'eau, ce procédé con- sistant :à préparer une solution aqueuse de gélatine pharmaceutique ayant un indice de Bloom d'environ 200 et de dextrose, dans des proportions allant depuis des parts égales de gélatine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose, et d'une concentration d'environ 5 - 16% de gélatine; à chauf- fer le mélange afin de réduire notablement le poids moléculaire moyen de la gé- latine,jusqu'à ce que la solution présente une viscosité de 40-70% de celle qu'elle avait avant le chauffage; à ajuster le pH aux environs de 7;

   à préparer, à partir de la solution et de la pénicilline, un mélange sec; et, à enfermer hermétiquement une quantité de ce mélange sec dans un récipient destiné à l'ad- ministration parentérale.

   11. Procédé d'exécution, à partir de gélatine, de dextrose, et de streptomycine, d'une préparation sèche pour les injections sous-cutanées ou in- tramusculaires après redissolution dans l'eau, ce procédé consistant : à prépa- rer une solution aqueuse de gélatine pharmaceutique ayant un indice de Bloom d'environ 200 et de dextrose, dans des proportions allant depuis des parts éga- les de gélatine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine..que de dextro- se, et d'une concentration d'environ 5 à environ 16% de gélatine, à chauffer ce mélange afin de réduire sensiblement le poids moléculaire moyen de la géla- tine, jusqu'à ce que la solution présente une viscosité de 40-70 % de celle qu'elle possédait avant le chauffage;

   à ajuster le pH à la valeur 7 environ, à préparer un mélange sec à partir de cette solution et de la streptomycine; et, à enfermer hermétiquement une quantité de mélange sec dans un récipient pour administration parentérale 12. Procédé d'exécution, à partir de gélatine, de dextrose et d'hé- pat ine, d'une préparation sèche pour les injections sous-cutanées ou intramus- culaires après redissolution dans l'eau, ce procédé consistant à préparer une solution aqueuse de gélatine pharmaceutique ayant un indice de Bloom d'environ 200 et de dextrose, dans des proportions allant depuis des parts égaler de gé- latine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de dextrose., et d'une concentration d'environ 5 - 16% de gélatine¯,

   à chauffer ce mélange afin de réduire sensiblement le poids moléculaire moyen de la gélatine jusqu'à ce que la solution présente une viscosité s'élevant à 40-70% de celle qu'elle pos- sédait avant le chauffage; à ajuster le pH à 7 environ; à préparer un mélange sec à partir de cette solution 'et de l'héparine; et, à enfermer hermétiquement une quantité de mélange sec dans un récipient pour administration parentérale.

   13. Procédé d'exécution d'une préparation thérapeutique pour injec- tions sous-cutanées et intramusculaires consistant à employer une substance de retard sous la forme d'une poudre déshydratée comprenant les produits de la réaction obtenus par l'hydrolyse à chaud d'un mélange de gélatine pharmaceuti- que et de,dextrose, en solution, dans des proportions allant depuis des parts égales de.gélatine et de dextrose jusque 2,5 fois autant de gélatine que de . dextrose, à un pH non supérieur à 7, ainsi qu'un agent thérapeutique hydroso- luble desséché, mélangé avec la substance de retard, ce mélange étant préparé de façon à être soluble dans l'eau à la température de laboratoire en vue de produire une solution visqueuse contenant 10-28% de gélatine et injectable avec une aiguille n 20.