CH279097A - Procédé de préparation d'un produit thérapeutique pour injections sous-cutanées ou intramusculaires. - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'un produit thérapeutique pour injections sous-cutanées
 ou intramusculaires.



   Cette invention concerne un procédé pour la préparation   d'un    produit thérapeutique, contenant un agent retardant l'évacuation de l'agent thérapeutique, pour injections souscutanées ou intramusculaires.



   La   littérature médicale contient    de nom  breuses    indications concernant l'usage d'agents retardateurs avec des drogues pour injections et cet usage est très connu, quoiqu'il puisse entraîner l'injection de matières difficilement assimilables, telles que la cire d'abeilles et l'huile d'arachides avec de la pénicilline par exemple, ou qu'il ne prolonge pas   suffisam-    ment l'effet de la drogue pour éviter la   né-    cessité d'injections fréquentes. De plus, les agents retardateurs connus peuvent provoquer des douleurs.



   Lors d'un traitement avec la pénicilline et   la    a streptomycine effectué sans l'aide d'un agent retardateur, il est   généralement néces-    saire de procéder à des injections intramusculaires répétées à des intervalles relati  vement courts,    par exemple de trois heures, ou d'effectuer une injection lente intraveineuse continue en solution saline.



   La guérison de nombreuses infections   né-      cessitant une longue période    de traitement, ce mode de faire est alors pénible pour le malade. Il est coûteux et exige de fréquentes interventions du praticien. D'autre part, dans le traitement par injections intramusculaires répétées, étant donnée l'élimination rapide de la pénicilline et (le la streptomycine du sang par les reins, il se produit des variations rapides de la concentration de l'antibiotique dans le sang et il se peut que, pendant de longues périodes du temps de traitement, le sang ne contienne pas une dose efficace de pénicilline ou de streptomycine.



   Le but de l'invention est de fournir un produit thérapeutique stable pour injections sous-cutanées et intramusculaires, contenant un agent retardateur et dont l'administration n'entraîne pas, ou n'entraîne qu'à un moindre   les    les inconvénients mentionnés ci-dessus.



   Le procédé selon l'invention pour la préparation d'un produit thérapeutique pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, contenant un agent thérapeutique soluble dans   l'eau    et un agent retardant l'évacuation de l'agent thérapeutique, est caractérisé en ce que l'agent thérapeutique est mélangé avec un agent retardateur obtenu en chauffant une solution contenant de une partie en poids de gélatine pour une partie de dextrose à 2,50 parties de gélatine pour une partie de dextrose, et dont la concentration en gélatine est comprise entre 5 et   16 /o, jusqu'à    ce que, par l'hydrolyse de la gélatine et réduction   subsé-    quente de son poids moléculaire moyen, la viseosité de la solution ne soit plus que le 40   a.   



     70  /o    de ce qu'elle était avant chauffage.



   La solution obtenue après dégradation de la gélatine peut tre déshydratée et le produit solide obtenu mélangé avec   l'agent théra-    peutique. Le mélange sec contenant l'agent thérapeutique peut   tre    facilement   redissous    dans l'eau au moment de son utilisation pour des injections sous-cutanées ou   intramuseu-      laires.    Si l'agent thérapeutique est constitué par une drogue suffisamment stable, il peut tre dissous dans la solution avant   déshydra-    tation de   celle-ci.   



   L'agent thérapeutique peut tre la pénicilline (sous forme   d'un    sel de sodium, de potassium ou de calcium) ou la streptomycine (sous forme de son sulfate ou   ehlorhydrate)    et le produit obtenu présente alors des qualités telles qu'une seule injection peut suffire pour maintenir des concentrations efficaces de l'antibiotique dans le sang pendant de longues périodes, par exemple de   12 à 24    heures et mme plus. L'injection peut tre intramusculaire à faible ou à   grande profon-    deur, ou   sous-cutanée    à faible profondeur.



  L'utilisation d'un tel produit simplifie le traitement, le rend moins coûteux et sensi  blement    indolore.   



   L'agent thérapeutique peut également tre    constitué par l'héparine (anticoagulant), drogue coûteuse qui était généralement   adminis-    trée par injection lente, ce qui exige une héparine de la plus haute qualité et de grandes quantités de ce produit.



   Un produit thérapeutique conforme à l'invention et contenant de l'héparine   peut tre    administré par injection sous-cutanée profonde ou par injection intramusculaire peu profonde avee un minimum de douleur. La dose d'héparine, qui peut tre en moyenne de   300 mg environ,    est introduite lentement dans le sang et suffit pour au moins 48 heures, alors que les produits administrés par voie intraveineuse exigeaient l'injection d'une dose quotidienne   cl héparine      d'au    moins 350 à   450    mg.



   L'agent retardateur   particulier utilise, ici    ne retarde pas seulement efficacement l'évacuation de l'agent thérapeutique, mais ne provoque qu'une faible douleur au moment de   1'in, jeetion on apres eelle-ci, rae a. 1'al-      senee    d'éléments irritants. De plus, le produit thérapeutique qui contient cet agent retarda   teur peut tre préparé en grandes quantités    dans des conditions cle parfaite stérilité et on peut le conserver à la température ambiante ou dans le froid et l'utiliser au moment voulu facilement et sans risque.



   La gélatine est un produit naturel, et   mme à l'état raffiné,    elle peut présenter des propriétés très différentes, suivant sa prove  nance notamment.    Lorsqu'elle est préparée par extraction acide de peaux, elle est chargée positivement. Lorsqu'elle est obtenue par traitement à la chaux des os, elle est chargée négativement. L'aptitude à la gélification, ou essai de Bloom, permet de déterminer approximativement les caractéristiques non électriques de la gélatine. Des gélatines commer   ciales pharmaceutiques ou comestibles peu-    vent avoir un indice de Bloom environ égal à 100, c'est-à-dire faible, mais ces gélatines pré sentent généralement des indices de Bloom allant jusqu'à 300 ou mme plus.

   Or, ces   gé-    latines commerciales ne pourraient pas tre utilisées directement soit seules, soit associées avee de la dextrose comme agent retardateur, leur poids moléculaire moyen élevé ne permettant pas en effet d'en préparer des solutions suffisamment fluides pour l'injection.



   Un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention est le suivant, les parties étant indiquées en poids :
 On dissout dans   l'eau    chaude 1 partie de gélatine pharmaceutique du commerce, de préférence une gélatine positive à 200 degrés
Bloom, et 0,5 partie de dextrose, de façon à obtenir une concentration en gélatine de 10 à 15"/o. On procède ensuite à l'hydrolyse et au ré  glage du pjj    par addition d'un corps alealin, par exemple cle soude, dans l'ordre préféré. Le pu sera amené par exemple à 5 si l'agent thérapeutique est l'héparine, à 5,5 si cet agent est la pénicilline : toutefois, on préfère en général, pour éviter la douleur lors de l'injection, amener le pH   a.    une valeur légèrement   infé-    rieure à 7.

   On chauffe la solution à une température de   85 h 950 C    pour la dégradation de la gélatine. A cette température, le temps nécessaire varie entre 30 minutes et 4 heures et dépend de la nature de la gélatine utilisée.



     II    peut tre réduit par ébullition sous pres   sion.    Le temps le plus favorable pour une gélatine à 800 degrés Bloom est de 30 à 120 minutes.



   Il est avantageux de procéder à des essais de contrôle de la viscosité de la solution, afin de vérifier si l'hydrolyse a été poussée assez loin pour que l'on obtienne un produit final de la viscosité désirée. De toute façon, la viscosité ne doit plus tre que de 40 à   70  /o    de ce qu'elle était initialement.



   Des vaseoconstrieteurs tels que le sulfate   d'éphrédine,    le chlorhydrate   d'épinéphrine,    le chlorhydrate de   no-synéphrine,      etc.,    ainsi que des anesthésiques locaux tels que le   bichlor-    hydrate   d'isoamylhydroeupréine,    le chlorobutanol, le chlorhydrate de procaine,   etc.,    peuvent tre ajoutés à la solution de gélatine dégradée. La proportion de ces   vasoconstric-    teurs et anesthésiques locaux dépend de la proportion totale en gélatine, dextrose et agent thérapeutique proprement dit, car on sait que la dose de vasoconstricteurs et d'anesthésiques locaux à utiliser pour une injection est limitée.

   La solution chaude de gélatine hy  drolyse,    de dextrose et de vasoconstricteurs ou anesthésiques locaux est ensuite filtrée à travers un filtre à bactéries.



   Cette solution   filtrée peut tre traitée    de différentes manières. On peut la laisser refroidir lentement, l'épaissir et la déshydrater dans le vide. Il est préférable de maintenir la température au-dessous du point de congélation du mélange, par exemple au-dessous de   10     C, ceci pour éviter le moussage. On peut toutefois ne pas éviter le moussage si on emploie un récipient suffisamment grand.



  Un vide très poussé provoque la congélation du produit. On peut également déshydrater le mélange dans un courant d'air, ce qui est usuel dans la fabrication de la gélatine, à condition d'opérer en conditions stériles. La déshydratation est habituellement poussée jusqu'à ce que la teneur finale en humidité soit inférieure à   1 /o.    Si on désire effectuer la déshydratation par congélation, la solution de gélatine hydrolysée et de dextrose, avec ou sans   vasoeonstrieteurs    et anesthésiques locaux, est de préférence diluée avant cette déshydratation par congélation, jusqu'à une concentration de   6"/o    en gélatine et de   3 /o    en dextrose par exemple.



   Le produit déshydraté préparé par l'un des moyens précités est ensuite broyé en grains fins. Des quantités déterminées du produit déshydraté et de l'agent thérapeutique sont soigneusement mélangées, et le mélange est mis en flacons ou en ampoules, en stérilisant.



   Une quantité déterminée par la dose devant tre injectée est, de préférence, introduite dans chaque récipient. Le produit final, see, peut tre conservé pendant de longues périodes sous un climat quelconque sans risque de détérioration.



   Au lieu de la déshydratation dans le vide ou par congélation de l'agent retardateur (additionné ou non de vasoeonstrieteurs et d'anesthésiques locaux), on peut laisser refroi. dir la solution filtrée jusqu'à une température suffisamment réduite pour que l'agent thérapeutique ne soit pas altéré, mais eependant assez élevée pour permettre un mélange facile (par   exem. ple 40 Cj    et dissoudre ledit agent.



   Le mélange est ensuite refroidi jusqu'à   ge-      lification,    déshydraté dans le vide, par congélation ou par un autre moyen, après quoi on le broie et on le met en flacons ou en ampoules.



   Si la solution de l'agent retardateur a un   pH    égal à 7 environ, il est possible de lui ineorporer des agents thérapeutiques qui ne sont pas utilisables dans un milieu à acidité relativement élevée. Mais on peut également prévoir un   pg    plus faible ou plus élevé de cette solution, dans les limites des tolérances physiologiques, s'il en résulte un plus grand avantage.



   Il est possible également de mélanger la solution de l'agent retardateur avec une solution du ou des agents thérapeutiques dans des proportions appropriées, et de   déshydra-    ter ensuite le mélange. Cette manière de procéder est plus indiquée pour des drogues stables que pour celles qui risquent de per dre leur potentiel en dissolution, telles que la pénicilline par exemple.



   Les produits déshydratés sont stables et efficaces pendant de longues périodes de temps. Ils peuvent   tre    conservés à toutes les températures et tre utilisés sous tous les   cli-    mats. Ces produits se dissolvent facilement à la température ambiante, mais la dissolution peut   tre    accélérée par une chaleur douce (de   40    à   55     C). Ils peuvent   tre    administrés sans aucune difficulté et avec un minimum de réaction locale, et un traitement suffit pour une longue période, de sorte que l'on peut ainsi assurer une médication efficace et con  tinue. Leur dosage    est facile et l'on peut leur ajouter des drogues additionnelles   solu-    bles dans l'eau, suivant les besoins.



   Le rapport préféré entre la gélatine et le dextrose est de 2 à 1. Quoique les vasocons  trieteurs puissent tre supprimés,    il est préférable de les utiliser dans les limites des dosages admissibles qui, pour l'éphédrine et   l'épinéphrine,    sont respectivement de 25 et de 1   mg.    De préférence, on prévoit également un anesthésique local, par exemple 1 mg   d'eu-      cupine.    La proportion préférée d'agent re  tardateur dans le contenu d'une ampoule    est de 0,8 à 1,2   g.    La dose en produit thérapeutique d'une ampoule est de préférence telle qu'il faille la dissoudre dans 2,0   em3      d'eau    ;

   ainsi, la perte correspondant au résidu restant dans l'ampoule lorsque le produit en est retiré est faible. Le produit peut contenir des quantités d'agents thérapeutiques correspondant par exemple à   300000 ou à 500000    unités de sel de sodium de pénicilline (soit 0,18 à   3 g),    0,6 à 1,2 g de sulfate de streptomycine, 100   mg d'héparine, etc., par r. m3 lors    de la formation de la solution d'injection.



   Pour réaliser l'invention, il est préférable d'utiliser une gélatine   a,    charge positive conjointement avee un agent thérapeutique acide ou anionique, et une gélatine à charge négative conjointement avec un agent   théra-    peutique basique ou cationique, par exemple sous forme   d'un    sulfate ou   d'un    sel analogue.



  On obtient ainsi des résultats plus favorables et plus uniformes,
 L'expérience a montré qu'en administrant des sels de pénicilline à raison de 300 000 à 600 000 unités, sous forme   d'un    produit conforme à l'invention, on peut maintenir dans le sang des concentrations efficaces et constantes en pénicilline pendant des périodes   d'au    moins 12 heures, allant dans de nom  breux    cas jusqu'à   24    heures et au-delà.

     D'une    manière similaire, en employant 1000 000 à   2    000 000 d'unités de streptomycine, on peut maintenir des concentrations efficaces en streptomycine dans le sang pendant des   pé-    riodes de temps analogues, et des doses de   300      mg    d'héparine suffisent pour au moins   48    heures. De plus, dans ce dernier cas, la période après laquelle se produit la coagulation est prolongée.



   Il va de soi que le procédé selon   l'inven-    tion est applicable à la préparation de produits thérapeutiques à l'aide d'autres agents thérapeutiques solubles dans l'eau que ceux   indiqués. ICATION    :
 Procédé de préparation d'un produit thé  rapeutique    pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, contenant un agent thérapeutique soluble dans   l'eau    et un agent retardant l'évacuation de l'agent thérapeutique, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est   mélangé avec un agent    retardateur obtenu en chauffant une solution contenant de une partie en poids de gélatine pour une partie de dextrose à   9,    5 parties de gélatine pour une partie de dextrose,

   et dont la concentration en gélatine est comprise entre 5 et   16  /o,    jusqu'à ce que, par hydrolyse de la gélatine et réduction subséquente de son poids molé  culaire moyen, la viscosité    de la solution ne soit plus que le 40 à   zoo    de ce qu'elle était avant chauffage.

Claims (1)

1. SOITS-REVENTDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, ca- ractérisé en ce que la solution est, après hy drolyse de la gélatine, déshydratée et le produit sec résultant mélangé avec l'agent théra- peutique.

   2. Procédé suivant a sous-revendication 1, caractérisé en ce que le mélange déshydraté est broyé avant d'tre mélangé a. l'agent thérapeutique.

   3. Procédé suivant la revendication, ca ractérise en ce que l'agent thérapeutique est dissous dans la solution, après llydrolyse de la gélatine, la solution résultante étant ensuite déshydratée.

   4. Procédé suivant la revendication, ca- ractérisé en ce que la solution est, après hy- drolyse de la gélatine, séehée dans le vide, t une température inférieure à son point de eongélation ponr éviter la formation de mousse.

   5. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que l'on utilise une solution soutenant une proportion de gélatine supé- rieure à 6"/o, on dilue cette solution après hydrolyse pour ramener sa teneur en gélatine , t 60/a on la. congèle et la. déshydrate.

   6. Procédé suivant la revendication, ca- raetérisé en ce que le pg de la solution est réglé a peu près à 7.

   7. Procédé suivant la revendication, ca- raetérisé en ce qu'on choisit une gélatine pré sentant un indice de Bloom de 100 à 300.

   8. Procédé suivant la sous-revendication 7, aracterise en ce qu'on choisit une gélatine présentant un indice de Bloom de 200 environ et qu'on porte la solution à une température de 85 à 95 C, à laquelle on la maintien pendant 30 à 120 minutes.

   9. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on choisit une gélatine présentant une charge électrique de signe oppose à celle de l'agent thérapeutique.

   10. Procédé suivant la revendication, pour la préparation, d'un produit thérapeutique contenant en outre un vasoconstrieteur, ca ractérisé en ce que le vasoconstricteur est ajouté à la solution après hydrolyse de la gé- latine et en ce que la solution. est ensuite filtrée.

   11. Procédé suivant la sous-revendication 2, pour la préparation d'un produit thérapeutique contenant de la pénicilline, caractérisé en ce que la pénicilline est mélangée, à l'état déshydraté, avec le mélange déshydraté et broyé de dextrose et de gélatine dégradée.

   12. Procédé suivant la sous-revendication 2, pour la préparation d'un produit thérapeutique contenant de la streptomycine, ca raetérisé en ce que de la streptomycine est mélangée, à l'état déshydraté, avec le mélange déshydraté et broyé de dextrose et de gélatine dégradée.

   13. Procédé suivant la sous-revendication 2, pour la préparation d'un produit théra- peutique contenant de l'heparine, ca. racterise en ce que de l'héparine est mélangée, à l'état déshydraté, avec le mélange déshydraté et broyé de dextrose et de gélatine dégradée.