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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX ESTERS DE 20, 21-CETOLS DE LA SERIE DU
PREGNANE ET PRODUITS OBTENUS.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'es- ters .t'urane-2-carboxyliques de 20,21-cétols de la série du prégnane, théra- peutiquement actifs.
Les 20,21-cétols de la série du prégnane, présentant une acti-
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vité thérapeutique sont, en premier lieu, le A 4-3,20-dicéto-21-hydroxy-prég¯ nène, le A 5-20-céto-3 ,21-dihydroxy-prégnène, le à .-3,20-dicêto-11,21-dihy- droxr-prégnène, le -3,20-dicéto-17a-21-d3hydroxy-prégnène, le A 4-3 ,20- dicéto-11,1'a,21-trihydroy-prégnéne et le A 4.-3,11,20-tricéto-l'a,21-dihydro- xy-prégnène.
La présente invention concerne un procédé pour transformer des 20,21-cétols de la série du prégnane, présentant une activité thérapeutique, en esters de l'acide furane-2-carboxylique ayant des propriétés particulière-
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ment précieuses. C'est ainsi que le 4 3,20-dicéto-2l-furoyl-(2)-oxy-prêg- nène possède un seuil d'activité notablement plus bas et est plus longtemps actif que le 4-3 20-dicéto-2l-acétoxy-prégnène connu comme médicament.
Il est aussi préférable au A4-3,20-dicéto-21-benzoyloxy-prégnène, puisque son seuil d'activité est inférieur au seuil d'activité de ce dernier composé.
Les esters de l'acide furane-2-carboxylique de la présente inven- tion peuvent être obtenus par des modes opératoires en eux-mêmes connus.
C'est ainsi que l'on peut faire réagir l'acide furane-2-carboxylique ou ses dérivés réactifs, comme ses halogénures, ses esters ou ses anhydrides, en présence ou en l'absence d'agents de condensation, sur des 20,21-cétols ap- propriés de la série du prégnane. Il est, en outre, également possible de faire agir l'acide furane-2-carboxylique ou ses sels, sur des esters réactifs de 20,21-cétols, en particulier sur des esters d'hydracides halpgénés . On peut également obtenir les nouveaux esters en effectuant la synthèse des prég- nane-20,21-cétols, thérapeutiquement actifs, de'manière à obtenir directement les 21-furoates.
C'est ainsi qu'il est particulièrement avantageux de prépa- rer les nouveaux esters en partant de 21-diazo-cétones de la série du prégnane
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et d'acide furane-2-carboxyl i que.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs suivants; entre chaque partie en poids et chaque partie en volume existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube ; les tempé- ratures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On dissout 2 parties en poids de désoxycorticostérone dans 5 parties en volume de pyridine absolue et on y ajoute 2 parties en volume de chlorure de l'acide furane-2-carboxylique, en refroidissant à l'aide dun mélange de glace et de chlorure de sodium. Après avoir laissé reposer pen- dant 40 heures à -15 , on précipite en refroidissant le produit de la réac- tion avec de la glace et de l'eau. Une fois séparé par filtration et lavé à l'eau,le furoate-(2) de désoxycorticostérone, de formule :
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fond, après recristallisation dans un mélange d'acétone et de méthanol, à
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178,5 à 1?9,5 ; [2 = + 20$ + 4 (c = 1,00 dans le chloroforme).
Exemple 2 A 2 parties en poids de 5-3 (3 -hy-droxy-20-céto-21--diazo-pr,égné ne et 20 parties en volume de xylène, on ajoute 5 parties en poids d'acide
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farane-2-carboxylique, puis on chauffe jusqu'à ce que le dégagement, d'azote ait pris fin. On ajoute ensuite de l'éther et agite avec une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau. Après séchage avec du sulfate de sodium et filtration,on évapore la solution d'éther et de xylène tout d'abord à pression ordinaire, puis dans le vide de la trompe à eau. On oxyde, suivant
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la méthode d'Oppenauer, le 21-furoate du 5-20-céto-3( ,21-dibydroxy-prégnè- ne obtenu, en furoate de désoxycorticostérone, à l'aide de cyclohexanone ot d'isopropylate d'aluminium. Ce furoate de désoxycorticostérone fond, après recristallisation,dans un mélange d'acétone et de méthanol, à 178,5à 179,5 .
Exemple 3.
On ajoute 50 parties en volume d'acétone anhydre à 1 partie en
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poids de A 4-3 ,20-dicéto-21-chloro-prégnène . Après avoir ajouté 1 partie en poids du sel de sodium, finement pulvérisé, de l'acide furane-2-carboxylique on chauffe le mélange pendant 10 heures à reflux. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute du chloroforme, de l'éther et de l'eau. Après avoir lavé séché et évaporé la solution organique, on recristallise lé résidu dans un mélange d'acétone et de méthanol. Le fuorate de désoxycorticostérone obtenu fond à 178,5 à 179,5 .
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Exemple 4.
On ajoute, à une solution formée de 1 partie en poids de @ 4 3,11,20-tricéto-17a,21-dihydroxy-prégnène dans 10 parties en volume de pyri- dine sèche, en refroidissant à l'aide d'un mélange de glace et de chlorure de sodium, 2 parties en volume de chlorure de l'acide furane-2-carboxylique.
On laisse le mélange reposer pendant la nuit à -15 et on y ajoute alors de la glace avec précaution, en refroidissant; on sépare par filtration le produit réactionnel précipité et on le lave à l'eau. On traite le gâteau de filtration à l'ébullition avec 30 parties en volume d'acétone. On recris- tallise ensuite dans un mélange d'alcool et de chloroforme, le produit pré- cipité dans la solution refroidie . Le A 4-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-21- furoyl-(2)-oxy-prégnène .obtenu, de formule :
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fond à 255 - 257 ; @ 20 = + 242 # 6 (c = 0,544 dans le chloroforme)
Exemple 5.
Dans 10 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 1 partie en poids de @ 4-3,20-dicéto-17@, 21-dihydroxy-prégnène et on y ajoute en refroidissant à l'aide d'un mélange de glace et de chlorure de sodium, 2 parties en volume de chlorure de l'acide furane-2-carboxylique. On lais- se le mélange réactionnel reposer pendant 16 heures à -15 . On ajoute alors avec précaution de la glace, en refroidissant avec de la glace, puis de l'eau et on filtre le produit précipité. On chauffe à l'ébullition avec 30 parties en volume d'acétone le gâteau de filtration, après l'avoir lavé à l'eau.
On refroidit ensuite la solution et laisse cristalliser. Après recristallisa- tion dans un mélange de chloroforme et d'alcool, le @4-3,20-dicéto-17@- hydroxy-21-furoyl-(2)-oxy-prégnène ainsi obtenu, de formule :
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fond à 223 à 223 ,5 ; @20 = + 182 # 4 (c = 0,900 dans le chloroforme).
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 20, 21-CETOLS ESTERS FROM THE DU SERIES
PREGNANE AND PRODUCTS OBTAINED.
The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically active urane-2-carboxylic esters of 20,21-ketols of the pregnane series.
Pregnane 20,21-ketols, exhibiting activity
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Therapeutic properties are, in the first place, A 4-3,20-diketo-21-hydroxy-pregnene, A 5-20-keto-3, 21-dihydroxy-pregnene, α.-3,20- diketo-11,21-dihy-droxr-pregnene, -3,20-diketo-17a-21-d3hydroxy-pregnene, A 4-3, 20-diketo-11,1'a, 21-trihydroy-pregnene and 4-3,11,20-triketo-α, 21-dihydro-xy-pregnene.
The present invention relates to a process for converting 20,21-ketols of the Pregnan series exhibiting therapeutic activity into esters of furan-2-carboxylic acid having particular properties.
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precious. Thus, 4 3,20-diketo-2l-furoyl- (2) -oxy-prenene has a significantly lower activity threshold and is active longer than 4-3 20-diketo-2l. -acetoxy-pregnene known as a drug.
It is also preferable to A4-3,20-diketo-21-benzoyloxy-pregnene, since its activity threshold is lower than the activity threshold of the latter compound.
The furan-2-carboxylic acid esters of the present invention can be obtained by procedures known per se.
Thus, furan-2-carboxylic acid or its reactive derivatives, such as its halides, esters or anhydrides, in the presence or absence of condensing agents, can be reacted with. , Suitable 21-ketols of the Pregnan series. In addition, it is also possible to cause furan-2-carboxylic acid or its salts to act on reactive esters of 20,21-ketols, in particular on esters of halogenated hydracids. The new esters can also be obtained by carrying out the synthesis of the therapeutically active pregnan-20,21-ketols so as to obtain the 21-furoates directly.
Thus it is particularly advantageous to prepare the new esters starting from 21-diazo-ketones of the pregnane series.
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and furan-2-carboxylic acid.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above; however, these products are not protected by this patent for their uses in human therapy.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples; between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as between the gram and the cubic centimeter; temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
2 parts by weight of deoxycorticosterone are dissolved in 5 parts by volume of absolute pyridine and 2 parts by volume of furan-2-carboxylic acid chloride are added thereto, while cooling with a mixture of ice and sodium chloride. sodium. After allowing to stand for 40 hours at -15, the product of the reaction is precipitated by cooling with ice and water. Once separated by filtration and washed with water, deoxycorticosterone furoate- (2), of formula:
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melts, after recrystallization from a mixture of acetone and methanol, at
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178.5 to 1? 9.5; [2 = + $ 20 + 4 (c = 1.00 in chloroform).
Example 2 To 2 parts by weight of 5-3 (3 -hy-droxy-20-keto-21 - diazo-pr, aegene and 20 parts by volume of xylene, 5 parts by weight of acid are added
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faran-2-carboxylic acid, then heated until the evolution of nitrogen has ceased. Ether is then added and stirred with dilute sodium carbonate solution and water. After drying with sodium sulfate and filtration, the solution of ether and xylene is evaporated first at ordinary pressure, then in the vacuum of the water pump. We oxidize, following
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Oppenauer's method, the 21-furoate of 5-20-keto-3 (, 21-dibydroxy-pregnene obtained, as deoxycorticosterone furoate, using cyclohexanone ot aluminum isopropylate. This furoate of deoxycorticosterone melts, after recrystallization, in a mixture of acetone and methanol, at 178.5 to 179.5.
Example 3.
50 parts by volume of anhydrous acetone are added to 1 part by volume.
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weight of A 4-3, 20-diketo-21-chloropregnene. After adding 1 part by weight of the finely powdered sodium salt of the furan-2-carboxylic acid, the mixture is heated for 10 hours at reflux. To the cooled reaction mixture are added chloroform, ether and water. After washing, drying and evaporating the organic solution, the residue is recrystallized from a mixture of acetone and methanol. The deoxycorticosterone fuorate obtained melts at 178.5 to 179.5.
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Example 4.
To a solution formed from 1 part by weight of 4 3,11,20-triketo-17a, 21-dihydroxy-pregnene in 10 parts by volume of dry pyridine is added, while cooling with a mixture of ice and sodium chloride, 2 parts by volume of furan-2-carboxylic acid chloride.
The mixture is left to stand overnight at -15 and then ice is added cautiously, while cooling; the precipitated reaction product is filtered off and washed with water. The filter cake is treated at the boil with 30 parts by volume of acetone. The product precipitated from the cooled solution is then recrystallized from a mixture of alcohol and chloroform. The A 4-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-21-furoyl- (2) -oxy-pregnene obtained, of formula:
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melts at 255 - 257; @ 20 = + 242 # 6 (c = 0.544 in chloroform)
Example 5.
In 10 parts by volume of anhydrous pyridine, 1 part by weight of @ 4-3,20-diketo-17 @, 21-dihydroxy-pregnene is dissolved and added thereto while cooling with a mixture of ice and of sodium chloride, 2 parts by volume of furan-2-carboxylic acid chloride. The reaction mixture is allowed to stand for 16 hours at -15. Ice is then cautiously added, cooling with ice, then water and the precipitated product is filtered off. The filter cake is heated to boiling with 30 parts by volume of acetone, after having washed it with water.
The solution is then cooled and allowed to crystallize. After recrystallization from a mixture of chloroform and alcohol, the @ 4-3,20-diketo-17 @ - hydroxy-21-furoyl- (2) -oxy-pregnene thus obtained, of formula:
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melts at 223-223.5; @ 20 = + 182 # 4 (c = 0.900 in chloroform).