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Info

Publication number: BE514916A
Authority: BE

Description


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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX ESTERS DE 20, 21-CETOLS DE LA SERIE DU 
PREGNANE ET PRODUITS OBTENUS. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation d'es- ters   .t'urane-2-carboxyliques   de   20,21-cétols   de la série du prégnane, théra- peutiquement actifs. 



   Les 20,21-cétols de la série du prégnane, présentant une acti- 
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 vité thérapeutique sont, en premier lieu, le A 4-3,20-dicéto-21-hydroxy-prég¯ nène, le A 5-20-céto-3 ,21-dihydroxy-prégnène, le à .-3,20-dicêto-11,21-dihy- droxr-prégnène, le -3,20-dicéto-17a-21-d3hydroxy-prégnène, le A 4-3 ,20- dicéto-11,1'a,21-trihydroy-prégnéne et le A 4.-3,11,20-tricéto-l'a,21-dihydro-   xy-prégnène.   



   La présente invention concerne un procédé pour transformer des   20,21-cétols   de la série du prégnane, présentant une activité thérapeutique, en esters de l'acide furane-2-carboxylique ayant des propriétés particulière- 
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 ment précieuses. C'est ainsi que le 4 3,20-dicéto-2l-furoyl-(2)-oxy-prêg- nène possède un seuil d'activité notablement plus bas et est plus longtemps actif que le 4-3 20-dicéto-2l-acétoxy-prégnène connu comme médicament. 



  Il est aussi préférable au A4-3,20-dicéto-21-benzoyloxy-prégnène, puisque son seuil d'activité est inférieur au seuil d'activité de ce dernier composé. 



   Les esters de l'acide furane-2-carboxylique de la présente inven- tion peuvent être obtenus par des modes opératoires en eux-mêmes connus. 



  C'est ainsi que l'on peut faire réagir l'acide furane-2-carboxylique ou ses dérivés réactifs, comme ses halogénures, ses esters ou ses anhydrides, en présence ou en l'absence d'agents de condensation, sur des 20,21-cétols ap- propriés de la série du prégnane. Il est, en outre, également possible de faire agir l'acide   furane-2-carboxylique   ou ses sels, sur des esters réactifs de 20,21-cétols, en particulier sur des esters d'hydracides   halpgénés .   On peut également obtenir les nouveaux esters en effectuant la synthèse des prég- nane-20,21-cétols, thérapeutiquement actifs,   de'manière   à obtenir directement les 21-furoates.

   C'est ainsi qu'il est particulièrement avantageux de prépa- rer les nouveaux esters en partant de 21-diazo-cétones de la série du prégnane 

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 et d'acide furane-2-carboxyl i que. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs suivants; entre chaque partie en poids et chaque partie en volume existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube ; les tempé- ratures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   On dissout 2 parties en poids de désoxycorticostérone dans 5 parties en volume de pyridine absolue et on y ajoute 2 parties en volume de chlorure de l'acide furane-2-carboxylique, en refroidissant à l'aide   dun   mélange de glace et de chlorure de sodium. Après avoir laissé reposer pen- dant 40 heures à   -15 ,   on précipite en refroidissant le produit de la réac- tion avec de la glace et de l'eau. Une fois séparé par filtration et lavé à l'eau,le   furoate-(2)   de   désoxycorticostérone,   de formule : 
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 fond, après recristallisation dans un mélange d'acétone et de méthanol, à 
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 178,5 à 1?9,5 ; [2 = + 20$ + 4  (c = 1,00 dans le chloroforme). 



  Exemple 2 A 2 parties en poids de 5-3 (3 -hy-droxy-20-céto-21--diazo-pr,égné ne et 20 parties en volume de xylène, on ajoute 5 parties en poids d'acide 
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 farane-2-carboxylique, puis on chauffe jusqu'à ce que le dégagement, d'azote ait pris fin. On ajoute ensuite de l'éther et agite avec une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau. Après séchage avec du sulfate de sodium et filtration,on évapore la solution d'éther et de xylène tout d'abord à pression ordinaire, puis dans le vide de la trompe à eau. On oxyde, suivant 
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 la méthode d'Oppenauer, le 21-furoate du 5-20-céto-3( ,21-dibydroxy-prégnè- ne obtenu, en furoate de désoxycorticostérone, à l'aide de cyclohexanone ot d'isopropylate d'aluminium. Ce furoate de désoxycorticostérone fond, après recristallisation,dans un mélange d'acétone et de méthanol, à 178,5à 179,5 . 



   Exemple 3. 



   On ajoute 50 parties en volume d'acétone anhydre à 1 partie en 
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 poids de A 4-3 ,20-dicéto-21-chloro-prégnène . Après avoir ajouté 1 partie en poids du sel de sodium, finement pulvérisé, de l'acide furane-2-carboxylique on chauffe le mélange pendant 10 heures à reflux. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute du chloroforme, de l'éther et de l'eau. Après avoir lavé séché et évaporé la solution organique, on recristallise lé résidu dans un mélange d'acétone et de méthanol. Le fuorate de désoxycorticostérone obtenu fond à 178,5 à   179,5 .   

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  5 .0 5 D i 
Exemple 4. 



   On ajoute, à une solution formée de 1 partie en poids   de @ 4   3,11,20-tricéto-17a,21-dihydroxy-prégnène dans 10 parties en volume de pyri- dine sèche, en refroidissant à l'aide d'un mélange de glace et de chlorure de sodium, 2 parties en volume de chlorure de l'acide furane-2-carboxylique. 



  On laisse le mélange reposer pendant la nuit à -15  et on y ajoute alors de la glace avec précaution, en refroidissant; on sépare par filtration le produit réactionnel précipité et on le lave à l'eau. On traite le gâteau de filtration à l'ébullition avec 30 parties en volume d'acétone. On recris-   tallise   ensuite dans un mélange d'alcool et de chloroforme, le produit pré- cipité dans la solution refroidie . Le   A   4-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-21-   furoyl-(2)-oxy-prégnène   .obtenu, de formule : 
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 fond à 255 - 257 ;   @ 20   = +   242  #   6  (c =   0,544   dans le chloroforme) 
Exemple 5. 



   Dans 10 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 1 partie en poids   de @ 4-3,20-dicéto-17@,     21-dihydroxy-prégnène   et on y ajoute en refroidissant à l'aide d'un mélange de glace et de chlorure de sodium, 2 parties en volume de chlorure de l'acide   furane-2-carboxylique.   On lais- se le mélange réactionnel reposer pendant 16 heures à -15 . On ajoute alors avec précaution de la glace, en refroidissant avec de la glace, puis de l'eau et on filtre le produit précipité. On chauffe à l'ébullition avec 30 parties en volume d'acétone le gâteau de filtration, après l'avoir lavé à l'eau.

   On refroidit ensuite la solution et laisse cristalliser.   Après   recristallisa- tion dans un mélange de chloroforme et d'alcool, le   @4-3,20-dicéto-17@-   hydroxy-21-furoyl-(2)-oxy-prégnène ainsi obtenu, de formule : 
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 fond à 223 à   223 ,5  ;     @20   = +   182  #     4    (c =   0,900   dans le chloroforme).

Claims

Revendications.

1.) Un procédé pour la préparation de nouveaux esters de 20,21- cétols de la série du prégnane, thérapeutiquement actifs, caractérisé par le fait qu'on transforme des 20,21- cétols de la série du prégnane, pré- sentant une activité thérapeutique, en esters de l'acide furane-2-carboxyliqué.

2.) La présente invention peut également être caractérisée par les ponts suivants : EMI4.1 a) On prépare 1e 3 ,20-dïcéto-21-furoyl-(2)-or-prêgnéne-. b) On prépare le d --3,2ü-d.icéto-l'7d -bydroxy-2l-furoyl-(2)-oxy- prégnène. c) On prépare le A' c g ,11,20-tricéto-1p( -hydroxy-21 f.rop1--(2), oxy-prégnène. ,.