<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE POUR LA PREPARATION D'ANESTHESIQUES.
Les esters de l'acide carbanilique, avec des radicaux alkyle et/ou alkoxy entrant comme substituants dans le radical phényle de l'acide carbani- lique, avec les substituants en position 2,6 ou 2,4,6, le radical alcoolique de ces esters étant celui d'un aminoalccol, montrent d'excellentes propriétés comme anesthésiques, au nombre desquelles on peut mentionner un degré élevé d'activité avec une toxicité relativement faible une bonne stabilité à l'é- tat de sels en solution,, l'ensemble de ces propriétés rendant ces esters aptes à l'emploi dans les préparations pour l'anesthésie en surface de même qu'en injection.
Un facteur décisif pour Inefficacité et la stabilité de ces esters réside dans le groupement symétrique des substituants dans le radical phényle de l'acide carbanilique et, d'après les travaux de recherches effectués présentement, il apparaît que ce résultat est particulièrement bien atteint dans les esters des acides carbaniliques substitués dont la partie alcoolique consiste par exemple en radicaux tels que les radicaux pipéridino-alkanol et dialkylaminoalkyle.
Les composés auxquels il est fait allusion ici ont une composition répondant à la formule générale.
EMI1.1
où RI et R3 sont des radicaux alkyle ou alkoxy, R2 est de l'hydrogène, un ra- dical alkyle ou alkoxy, R4 est une chaîne d'hydrocarbure ramifiée ou non, satu- ree ou non, avec au plus 6 atomes de carbone, R5et R6 sont des atomes d'hydro-
<Desc/Clms Page number 2>
gène ou des radicaux alkyle. R5 et R6 peuvent également constituer, en même temps qu'avec 1?atome d'azote, un noyau hétérocyclique saturé.
La préparation des anesthésiques suivant le mode opératoire de l'invention se fait comme suit: On fait réagir un halogénure diacide carbanilique de formule générale :
EMI2.1
avec un aminoalcool de formule générale :
EMI2.2
où X est un atome d'halogène et R1' R2' R3' R4' R5 et R6 ont la signification mentionnée plus haut. On peut aussi remplacer l'aminoalcool par son sel ou son alcoolate. La réaction se produit selon la formule de réaction suivante :
EMI2.3
On ajoute l'aminoalkanol désiré à la solution dhalogénure d'acide carbanilique, choisi pour la réaction dans un solvant inerte. Laminoalcool peut être dissous dans une certaine quantité de solvant inerte avant addition.
L'hydracide halogé= nélibéré par la réaction est absorbé par la base formée elle-même, par un excès d'aminoalcool ou d'un absorbant d'hydroacide halogéné, par exemple des carbonates.
On peut encore employer un excès de l'aminolkanol utilisés vu qu'il agit égale- ment comme agent neutralisant. Lorsque la réaction est achevée, on sépare la so- lution des halogénures précipités et de l'excès d'aminoalcool par filtration et/ ou lavage à l'ammoniaque et à 19eau. On obtient alors l'ester substitué carbani- lique d'aminoalkanol par extraction avec de 1?acide chlorhydrique dilué et pré- cipitation subséquente avec de l'ammoniaque à pH 9. Avant la précipitation., .il convient toutefois de traiter au charbon actif et au dithionate de sodium la solution chlorhydrique réglée à un pH de 6,5.
Les exemples suivants sont donnés pour expliquer le mode opératoi- re auquel se rapporte l'invention.
Exemple 1.
On ajoute 225 parties de 3-diméthylaminopropanol-1 à une solution de 184 parties de chlorure d'acide 2,6=diméthylcarbanilique dans 500 partie* de benzène. On fait bouillir la solution sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à la température ordinaire on neutralise le mélange réaction- nel à l'ammoniaque.\) lave à l'eau et extrait à l'acide chlorhydrique dilué. On
<Desc/Clms Page number 3>
ajuste le pH de la solution à 6,5, après quoi on traite avec; .5 parties de char- bon actif et I partie de dithionate de sodium. On obtient l'ester 2,6-diméthyl- carbanilique de ss - diméthylaminopropanol libre par précipitation à l'ammonia- que à pH 9..
Température réactionnelle d'environ 80 C.
Rendement d'environ 90%.
Exemple 2.
On ajoute 80 parties de carbonate de sodium anhydre à une solution
EMI3.1
de 275 parties de chlorure d'acide 2w4-diméthyl-6-n-butoxycarbanilique dans 500 parties de benzène. On ajoute sous agitation vive 300 parties d'alcool ss -pipé- ridinoéthylique, après quoi on fait bouillir sous reflux pendant 2 heures: - Après refroidissement de la solution à la température ordinaire, on sépare par filtration l'excès de carbonate de sodium et le chlorure de sodium formé. On lave d'abord la solution avec de l'eau ammoniacale puis ensuite à l' eau pure, après quoi on continue le processus tel qu'il est indiqué dans l'exemple I.
Température réactionnelle d'environ 20 C.
Rendement d'environ 90%.
Exemple 3.
On dissout 23 parties de sodium métallique dans 250 parties d' alcool diéthylaminoéthylique. On ajoute tout en agitant et en refroidissant
EMI3.2
une solution de 184 parties de chlorure d'acide 2,6-diméthylcarbanîlique dans- 500 parties de benzène. Lorsque la réaction exothermique a diminué, on chauffe sous reflux pendant une heure, après quoi on refroidit la solution à la tempé- rature ordinaire et la sépare du chlorure de sodium précipité par filtration.
On enlève l'excès d'alcool diéthylaminoéthylique et de benzène et on dissout le résidu dans le benzène, après quoi on poursuit le processus de la façon indiquée dans l'exemple I.
Température réactionnelle de 20 C environ.
Rendement d'environ 90%.
Exemple 4.
On ajoute 155 parties d'alcool diéthylaminoéthylique chlorhydraté à
EMI3.3
200 parties de chlorure d'acide 2-4.6-trîméthyl-carbanilique dissous dans 600 parties de toluène. On chauffe le mélange à 100 C pendant 4 heures avec agita- tion continue pendant toute cette période. On recueille alors;le chlorhydrate
EMI3.4
de l'ester 2l,6-triméthylcarbanilique de diéthylaminoéthylef-c5rmé par extrac- tion à l'eau et le purifie par reprécipitation de la manière décrite dans 1' exemple 1.
Rendement d'environ 85%.
Les substances ne sont pas connues auparavant.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANESTHESICS.
Esters of carbanilic acid, with alkyl and / or alkoxy radicals entering as substituents in the phenyl radical of carbanilic acid, with the substituents in position 2,6 or 2,4,6, the alcohol radical of these esters, being that of an aminoalcoholic acid, show excellent properties as anesthetics, among which there may be mentioned a high degree of activity with relatively low toxicity, good stability in the state of salts in solution, l All of these properties make these esters suitable for use in preparations for surface anesthesia as well as for injection.
A decisive factor for the efficiency and the stability of these esters is the symmetrical grouping of the substituents in the phenyl radical of carbanilic acid and, from the research work now carried out, it appears that this result is particularly well achieved in esters of substituted carbanilic acids, the alcoholic part of which consists, for example, of radicals such as the piperidino-alkanol and dialkylaminoalkyl radicals.
The compounds referred to herein have a composition corresponding to the general formula.
EMI1.1
where RI and R3 are alkyl or alkoxy radicals, R2 is hydrogen, an alkyl or alkoxy radical, R4 is a branched or unsaturated hydrocarbon chain, saturated or not, with at most 6 carbon atoms , R5and R6 are hydro-
<Desc / Clms Page number 2>
gene or alkyl radicals. R5 and R6 can also constitute, together with the nitrogen atom, a saturated heterocyclic ring.
The preparation of anesthetics according to the procedure of the invention is carried out as follows: A dicarbanilic acid halide of general formula is reacted:
EMI2.1
with an aminoalcohol of general formula:
EMI2.2
where X is a halogen atom and R1 'R2' R3 'R4' R5 and R6 have the meanings mentioned above. The aminoalcohol can also be replaced by its salt or its alcoholate. The reaction proceeds according to the following reaction formula:
EMI2.3
The desired aminoalkanol is added to the solution of carbanilic acid halide, selected for reaction in an inert solvent. The amino alcohol can be dissolved in a certain amount of inert solvent before addition.
The halogenated hydracid = not released by the reaction is absorbed by the base formed itself, by an excess of aminoalcohol or of a halogenated hydroacid absorbent, for example carbonates.
An excess of the aminolkanol used can still be employed since it also acts as a neutralizing agent. When the reaction is complete, the solution is separated from the precipitated halides and excess amino alcohol by filtration and / or washing with ammonia and water. The substituted aminoalkanol carbanyl ester is then obtained by extraction with dilute hydrochloric acid and subsequent precipitation with ammonia at pH 9. Before precipitation, however, it is advisable to treat with activated carbon. and with sodium dithionate the hydrochloric solution adjusted to a pH of 6.5.
The following examples are given to explain the procedure to which the invention relates.
Example 1.
225 parts of 3-dimethylaminopropanol-1 are added to a solution of 184 parts of 2,6 = dimethylcarbanilic acid chloride in 500 part * of benzene. The solution is boiled under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is neutralized with ammonia. Washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid. We
<Desc / Clms Page number 3>
adjust the pH of the solution to 6.5, after which it is treated with; .5 parts activated charcoal and 1 part sodium dithionate. Free ss - dimethylaminopropanol 2,6-dimethylcarbanilic ester is obtained by precipitation with ammonia at pH 9.
Reaction temperature of about 80 C.
Yield of about 90%.
Example 2.
80 parts of anhydrous sodium carbonate are added to a solution
EMI3.1
of 275 parts of 2w4-dimethyl-6-n-butoxycarbanilic acid chloride in 500 parts of benzene. 300 parts of ss-piperidinoethyl alcohol are added with vigorous stirring, after which the mixture is boiled under reflux for 2 hours: - After cooling the solution to room temperature, the excess sodium carbonate is filtered off and the sodium chloride formed. The solution is washed first with ammoniacal water and then with pure water, after which the process is continued as indicated in Example I.
Reaction temperature of about 20 C.
Yield of about 90%.
Example 3.
23 parts of metallic sodium are dissolved in 250 parts of diethylaminoethyl alcohol. Add while stirring and cooling
EMI3.2
a solution of 184 parts of 2,6-dimethylcarbanylic acid chloride in 500 parts of benzene. When the exothermic reaction has subsided, it is heated under reflux for one hour, after which the solution is cooled to room temperature and separated from the precipitated sodium chloride by filtration.
The excess diethylaminoethyl alcohol and benzene are removed and the residue dissolved in benzene, after which the process is continued as indicated in Example I.
Reaction temperature of approximately 20 ° C.
Yield of about 90%.
Example 4.
155 parts of diethylaminoethyl alcohol hydrochloride are added to
EMI3.3
200 parts of 2-4.6-trîmethyl-carbanilic acid chloride dissolved in 600 parts of toluene. The mixture is heated at 100 ° C. for 4 hours with continuous stirring throughout this period. The hydrochloride is then collected
EMI3.4
diethylaminoethylf-crm 21,6-trimethylcarbanil ester by extraction with water and purify it by reprecipitation as described in Example 1.
Yield of about 85%.
The substances are not known before.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.