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PROCEDE DE SYNTHESE DU 4'-PHOSPHATE DE L'ACIDE PANTOTHENIQUE.
La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse du 4'-phosphate de la N-(4'-hydroxy-3':3'-diméthylbutyro)-bêta-alanine qui est généralement connu sous le nom de 4' -phosphate de l'acide pantothénique, ter- minologie qu'on utilisera dans la présente description.
On avait antérieurement pensé que le 4'-phosphate de l'acide pantothénique pourrait être identique au produit de dégradation de l'extrait, de fade par la co-enzyme A, mais attendu que le phosphate de synthèse ne sti- mule pas la croissance d'Aeetobacter Suboxydans, propriété possédée par le produit de dégradation par la co-enzyme A, il semble qu'il n'y ait pas iden- tité entre ces deux corps. On a toutefois constaté que le phosphate de syn- thèse exerce des effets pharmacologiques marqués sur les intestins et provo- que des contractions de l'ilion, et l'on pense que cette substance pourrait avoir un intérêt médical considérable.
Suivant l'invention, la demanderesse fournit un procédé de syn- thèse du 4'-phosphate de l'acide pantothénique comportant la mise en réaction d'un ester aralcoylique de l'acide pantothénique avec un di-halogéno-phqsphi- nate de phényle en présence d'une base tertiaire anhydre avec production d' un ester aralcoylique du 2':4'-phényl-phosphate de l'acide pantothénique, le traitement de l'ester aralcoylique avec production du 2':4'-phosphate de l'acide pantothénique et l'hydrolyse de ce composé en 4'-phosphate de l'acide pantothénique. L'élimination des groupes aralcoyle et phényle de l'ester aral- coylique du 2':r'-phéosphate de l'acide pantothénique peut être effec- tuée, par exemple, par hydrogénolyse ou hydrolyse alcaline.
L'ester aralcoylique de l'acide pantothénique peut être du par- tothénate de benzyle.
La base anhydre tertiaire peut être commodément de la pyridine' anhydre, mais on peut également utiliser une autre base tertiaire appropriée facile à se procurer à l'état anhydre, telle que par exemple, la lutidine,
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la collidine, la méthyl-morpholine, la diméthyl-aniline, la triméthylamine, la triéthyl-amine ou la tributyl(n.) amine.
On peut commodément utiliser à titre de dérivé dihalogéné du phosphinate de phényle le di-chloro-phosphinate de phényle.
L'ester aralcoylique de l'acide pantothénique peut être dissous dans la base anhydre et la température de la solution peut être comprise en- tre -40 et + 20 C., au moment où l'on ajoute le di-halogéno-phosphinate de phényle. Quand le mélange se trouve à une température inférieure à latem- pérature ambiante normale, c'est-à-dire 20 C., on le laisse monter à cette température, cette élévation pouvant.ou non être accélérée par un chauffage extérieur, ce qui augmente la vitesse de la réaction.
On peut utiliser la solution d'ester aralcoylique dans la base à une température plus élevée, mais il se produit une diminution du rendement en produit intermédiaire désiré, à savoir l'ester aralcoylique du 2':4'-phényl-phosphate de l'acide pantothé- nique, par suite de l'augmentation de la quantité de sous-produits indésira- bles. @
Il est essentiel, pour obtenir les rendements les plus élevés, que la solution de l'ester aralcoylique de l'acide pantothénique dans la base anhydre soit étendue, c'est-à-dire qu'il y ait beaucoup plus que la quantité de base nécessaire à la réaction avec le di-halogéno-phosphinate de phényle.
On peut par exemple utiliser 40 à 50 volumes de pyridine par volume d'ester.
Le second produit intermédiaire, à savoir le 2':4.'-phosphate d3 l'acide pantothénique, s'obtient à partir de l'ester aralcoylique du 2':4'- phényl-phosphate de l'acide pantothénique, soit par hydrogénolyse, c'est-à- dire par action de l'hydrogène en présence d'oxyde de palladium ou autre eata- lyseur approprié, soit par hydrolyse alcaline, par exemple par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse quelconque. Quand on procède par hydrogé- nolyse, il est préférable d'opérer à une température de 20 C. environ et sous une pression d'une atmosphère. Toutefois, la température peut atteindre 50 C. ou plus et (ou) la pression peut être plus élevée ou plus basse.
En production industrielle, il est probablement plus commode d'effectuer ce sta- de du procédé à une température de 20 C. environ et d'augmenter ou de dimi- nuer la pression pour obtenir la meilleure valeur de la vitesse de réaction compatible avec un rendement satisfaisant en produit intermédiaire. Quand on opère par hydrolyse alcaline et non par hydrogénolyse, la réaction est commo- dément effectuée à la température de 100 C.
L'hydrolyse du 2':4'-phosphate de l'acide pantothénique avec production du 4'-phosphate de l'acide pantothénique peut être effectuée d'une manière analogue à l'hydrolyse décrite dans le paragraphe précédent.
Le pantothénate de benzyle peut être préparé d'une manière con nue directement à partir de la pantolactone (2-hydroxy-3:3-diméthylbutyro- gamma-lactone) .
Voici maintenant un exemple de synthèse expérimentale du 4'phos- phate de l'acide pantothénique qui permettra de comprendre plus tellement l' invention.
EXEMPLE
La synthèse s'effectue en trois stades réactionnels. l) Préparation de l'ester benzvliaue du 2':4'-phénvl-phesphate de l'acide pantothénique, de formule :
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. On dissout 14,8 g. de pantothénate de benzyle, préparé à partir de la pantolactone, dans 600 ce. de pyridine anhydre, et on refroidit la so- lution dans un bain d'acétone et d'anhydride carbonique solide jusqu'à ce que la pyridine commence à cristalliser.
On ajoute alors le,6 g. d'une solution . froide de dichlorophosphinate de phényle dans un peu de pyridine anhydre. On maintient le mélange ainsi obtenu à la température du mélange pendant dix minutes environ et on laisse la température atteindre lentement la tempéra- ture ambiante. On le chauffe alors pendant quatre heures environ à une tempé- rature comprise entre 60 et 70 C. puis on le laisse reposer,,pendant environ douze heures pour terminer la réaction. On chasse la majeure partie de la py- ridine par évaporation sous pression réduite et on dissout le sirop restant de couleur brun-rougeâtre dans le chloroforme et on lave la solution succès- sivement à l'eau, au moyen d'une solution normale froide d'acide sulfurique, au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau.
On chasse le chloroforme par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'alcool, on décolore la solution au moyen de charbon de bois puis on l'évapore : on obtient une résine ambrée pâle avec un rendement de 15,5 g.
2) Préparation du 2':4'-phosphate de l'acide -pantothénique
On procède à l'hydrogénation sous la pression et à la tempéra- ture atmosphériques, en présence d'hydrogène et d'oxyde de palladium à titre- de catalyseur, d'une solution de la résine produite par l'opération précé- dente, au sein d'alcool à 80 %. Il se produit une absorption rapide d'hydro- gène jusqu'à ce que le groupe benzyle ait été enlevé; l'absorption cesse a- lors brusquement. On enlève alors le catalyseur par filtration et on chasse- le solvant alcoolique sous pression réduite. On dissout la résine incolore @ ainsi obtenue dans le chloroforme, on lave la solution à deux reprises à l' eau puis en chasse le solvant par évaporation.
On dissout la résine dans l' acide acétique et on enlève le groupe phényle par hydrogénolyse sous la pression et à la température atmosphériques au moyen d'hydrogène en présence d'oxyde de platine à titre de catalyseur. On enlève le catalyseur par fil- tration et on ajoute une solution de 11 g. d'acétate de baryum dans 25 ce. d'eau. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on en- lève la majeure partie de l'acide acétique par évaporation avec de l'eau en deux stades. On dissout le résidu dans l'eau et on règle le pH à 8 au moyen d'une solution d'hydroxyde de baryum étendue de deux volumes d'alcool. On en- lève par centrifugeage la petite quantité de précipité formé et on concentre à un faible volume le liquide clair surnageant.
On obtient 10 g. de sel de baryum impur par addition d'un grand volume d'acétone et l'on recueille en- suite le sel insoluble par centrifugeage. On procède à plusieurs autres opé- rations similaires de purification et on effectue la purification finale en enlevant quantitativement le baryum au moyen d'acide sulfurique, en ajoutant une quantité calculée de brucine et en évaporant à siccité. On fait recristal- liser le sel de la brucine au sein d'acétone aqueuse.
3) Préparation du 4'-phosphate de l'acide pantothénique.
On chauffe le sel de baryum provenant de l'opération précédente avec une solution 0,03 N d'hydroxyde de baryum (0,25 ce.) pendant environ une heure et demie en tube scellé. On précipite l'hydroxyde de baryum à l' état de carbonate au moyen d'anhydride carbonique et on enlève le précipité par centrifugeage. L'évaporation de la solution aqueuse à un faible volume sous pression réduite, puis l'addition d'acétone, précipitent le sel de ba- ryum à l'état pur.
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PROCESS FOR SYNTHESIS OF 4'-PHOSPHATE OF PANTOTHENIC ACID.
The present invention relates to a process for the synthesis of 4'-phosphate from N- (4'-hydroxy-3 ': 3'-dimethylbutyro) -beta-alanine which is generally known as 4'-phosphate. pantothenic acid, a terminology which will be used in the present description.
It had previously been thought that the 4'-phosphate of pantothenic acid might be identical to the degradation product of the extract, bland by coenzyme A, but since the synthetic phosphate does not stimulate growth. Aeetobacter Suboxydans, a property possessed by the product of degradation by coenzyme A, it seems that there is no identity between these two bodies. However, synthetic phosphate has been found to exert marked pharmacological effects in the intestines and cause contractions of the ilium, and it is believed that this substance may be of considerable medical interest.
According to the invention, the Applicant provides a process for the synthesis of 4'-phosphate of pantothenic acid comprising the reaction of an aralkyl ester of pantothenic acid with a phenyl di-halo-phsphenate. in the presence of an anhydrous tertiary base with production of an aralkyl ester of 2 ': 4'-phenyl-phosphate of pantothenic acid, the treatment of the aralkyl ester with production of 2': 4'-phosphate of pantothenic acid and the hydrolysis of this compound to 4'-phosphate of pantothenic acid. Removal of the aralkyl and phenyl groups from the aralkyl ester of 2 ': r'-pheosphate of pantothenic acid can be accomplished, for example, by hydrogenolysis or alkaline hydrolysis.
The aralkyl ester of pantothenic acid can be benzyl partothenate.
The tertiary anhydrous base can conveniently be anhydrous pyridine, but one can also use another suitable tertiary base readily available in the anhydrous state, such as, for example, lutidine,
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collidine, methyl-morpholine, dimethyl-aniline, trimethylamine, triethyl-amine or tributyl (n.) amine.
As the dihalogenated derivative of phenyl phosphinate, it is convenient to use phenyl dichloro-phosphinate.
The aralkyl ester of pantothenic acid can be dissolved in the anhydrous base and the temperature of the solution can be between -40 and + 20 ° C., at the time of adding the di-halo-phosphinate of phenyl. When the mixture is at a temperature below normal room temperature, that is to say 20 ° C., it is allowed to rise to this temperature, this rise being able or not to be accelerated by an external heating, which increases the speed of the reaction.
The solution of aralkyl ester in the base can be used at a higher temperature, but there is a decrease in the yield of the desired intermediate product, namely the aralkyl ester of 2 ': 4'-phenyl-phosphate of pantothenic acid, due to the increase in the amount of unwanted by-products. @
It is essential, in order to obtain the highest yields, that the solution of the aralkyl ester of pantothenic acid in the anhydrous base be extensive, i.e. there is much more than the amount of base required for the reaction with phenyl di-halo-phosphinate.
For example, 40 to 50 volumes of pyridine can be used per volume of ester.
The second intermediate product, namely 2 ': 4'-phosphate d3 pantothenic acid, is obtained from the aralkyl ester of 2': 4'-phenyl-phosphate of pantothenic acid, either by hydrogenolysis, that is to say by the action of hydrogen in the presence of palladium oxide or other suitable eatalizer, or by alkaline hydrolysis, for example by the action of any alkaline or alkaline earth base. When proceeding by hydrogenolysis, it is preferable to operate at a temperature of about 20 ° C. and a pressure of one atmosphere. However, the temperature can reach 50 ° C or more and / or the pressure can be higher or lower.
In industrial production it is probably more convenient to carry out this stage of the process at a temperature of about 20 ° C. and to increase or decrease the pressure to obtain the best value of the reaction rate compatible with a temperature. satisfactory yield as an intermediate product. When operating by alkaline hydrolysis and not by hydrogenolysis, the reaction is conveniently carried out at a temperature of 100 ° C.
The hydrolysis of 2 ': 4'-phosphate of pantothenic acid with production of 4'-phosphate of pantothenic acid can be carried out in a manner analogous to the hydrolysis described in the previous paragraph.
Benzyl pantothenate can be prepared in a known manner directly from pantolactone (2-hydroxy-3: 3-dimethylbutyro-gamma-lactone).
Here now is an example of experimental synthesis of the 4'phosphate of pantothenic acid which will allow the invention to be further understood.
EXAMPLE
The synthesis is carried out in three reaction stages. l) Preparation of the benzyl ester of 2 ': 4'-phenyl-phesphate of pantothenic acid, of formula:
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. 14.8 g are dissolved. of benzyl pantothenate, prepared from pantolactone, in 600 cc. of anhydrous pyridine, and the solution is cooled in a bath of acetone and solid carbon dioxide until the pyridine begins to crystallize.
Then added, 6 g. of a solution. cold phenyl dichlorophosphinate in a little anhydrous pyridine. The mixture thus obtained is maintained at the temperature of the mixture for about ten minutes and the temperature is allowed to slowly rise to room temperature. It is then heated for about four hours to a temperature between 60 and 70 ° C. and then allowed to stand for about twelve hours to complete the reaction. Most of the pyridine is removed by evaporation under reduced pressure and the remaining reddish-brown syrup is dissolved in chloroform and the solution washed successfully with water, using a cold normal solution. sulfuric acid, with a solution of sodium bicarbonate, then again with water.
The chloroform is removed by evaporation under reduced pressure and the residue is dissolved in alcohol, the solution is decolorized by means of charcoal and then evaporated: a pale amber resin is obtained with a yield of 15.5 g.
2) Preparation of 2 ': 4'-phosphate of -pantothenic acid
The hydrogenation is carried out under atmospheric pressure and temperature, in the presence of hydrogen and palladium oxide as catalyst, of a solution of the resin produced by the preceding operation, within 80% alcohol. Rapid absorption of hydrogen occurs until the benzyl group has been removed; absorption suddenly ceases. The catalyst is then removed by filtration and the alcoholic solvent is removed under reduced pressure. The colorless resin thus obtained is dissolved in chloroform, the solution is washed twice with water and then the solvent is driven off by evaporation.
The resin is dissolved in acetic acid and the phenyl group is removed by hydrogenolysis under atmospheric pressure and temperature using hydrogen in the presence of platinum oxide as a catalyst. The catalyst is removed by filtration and an 11 g solution is added. of barium acetate in 25 cc. of water. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure and most of the acetic acid is removed by evaporation with water in two stages. The residue is dissolved in water and the pH is adjusted to 8 with a solution of barium hydroxide extended with two volumes of alcohol. The small amount of precipitate formed is removed by centrifugation and the clear supernatant liquid is concentrated to a small volume.
10 g are obtained. of impure barium salt by adding a large volume of acetone and the insoluble salt is then collected by centrifuging. Several other similar purification operations were carried out and the final purification effected by removing the barium quantitatively with sulfuric acid, adding a calculated amount of brucine and evaporating to dryness. The brucine salt is recrystallized from aqueous acetone.
3) Preparation of pantothenic acid 4'-phosphate.
The barium salt from the previous operation is heated with a 0.03 N solution of barium hydroxide (0.25 cc.) For approximately one and a half hours in a sealed tube. Barium hydroxide is precipitated in the carbonate state by means of carbon dioxide and the precipitate is removed by centrifugation. Evaporation of the aqueous solution to a small volume under reduced pressure, followed by the addition of acetone, precipitates the pure baryum salt.