BE515103A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE SYNTHESE DU 4'-PHOSPHATE DE L'ACIDE PANTOTHENIQUE. 



   La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse du 4'-phosphate de la N-(4'-hydroxy-3':3'-diméthylbutyro)-bêta-alanine qui est généralement connu sous le nom de   4' -phosphate   de l'acide pantothénique, ter- minologie qu'on utilisera dans la présente description. 



   On avait antérieurement pensé que le   4'-phosphate   de l'acide pantothénique pourrait être identique au produit de dégradation de l'extrait, de fade par la co-enzyme A, mais attendu que le phosphate de synthèse ne   sti-   mule pas la croissance d'Aeetobacter Suboxydans, propriété possédée par le produit de dégradation par la co-enzyme A, il semble qu'il n'y ait pas iden- tité entre ces deux corps. On a toutefois constaté que le phosphate de syn- thèse exerce des effets   pharmacologiques   marqués sur les intestins et provo- que des contractions de l'ilion, et l'on pense que cette substance pourrait avoir un intérêt médical considérable. 



   Suivant l'invention, la demanderesse fournit un procédé de syn- thèse du 4'-phosphate de l'acide pantothénique comportant la mise en réaction d'un ester aralcoylique de l'acide pantothénique avec un di-halogéno-phqsphi- nate de phényle en présence d'une base tertiaire anhydre avec production d' un ester aralcoylique du   2':4'-phényl-phosphate   de l'acide pantothénique, le traitement de l'ester aralcoylique avec production du   2':4'-phosphate   de l'acide pantothénique et l'hydrolyse de ce composé en 4'-phosphate de l'acide pantothénique. L'élimination des groupes aralcoyle et phényle de l'ester aral-   coylique   du 2':r'-phéosphate de l'acide pantothénique peut être effec- tuée, par exemple, par hydrogénolyse ou hydrolyse alcaline. 



   L'ester aralcoylique de l'acide pantothénique peut être du par- tothénate de benzyle. 



   La base anhydre tertiaire peut être commodément de la pyridine' anhydre, mais on peut également utiliser une autre base tertiaire appropriée facile à se procurer à l'état anhydre, telle que par exemple, la lutidine, 

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 la collidine, la   méthyl-morpholine,   la diméthyl-aniline, la   triméthylamine,   la triéthyl-amine ou la tributyl(n.) amine. 



   On peut commodément utiliser à titre de dérivé dihalogéné du phosphinate de phényle le   di-chloro-phosphinate   de phényle. 



   L'ester aralcoylique de l'acide pantothénique peut être dissous dans la base anhydre et la température de la solution peut être comprise en- tre   -40   et + 20 C., au moment où l'on ajoute le di-halogéno-phosphinate de phényle. Quand le mélange se trouve à une température inférieure à latem- pérature ambiante normale,   c'est-à-dire   20 C., on le laisse monter à cette température, cette élévation pouvant.ou non être accélérée par un chauffage extérieur, ce qui augmente la vitesse de la réaction.

   On peut utiliser la solution d'ester aralcoylique dans la base à une température plus élevée, mais il se produit une diminution du rendement en produit intermédiaire désiré, à savoir l'ester aralcoylique du   2':4'-phényl-phosphate   de l'acide   pantothé-   nique, par suite de l'augmentation de la quantité de sous-produits indésira- bles.   @   
Il est essentiel, pour obtenir les rendements les plus élevés, que la solution de l'ester   aralcoylique   de l'acide pantothénique dans la base anhydre soit étendue,   c'est-à-dire   qu'il y ait beaucoup plus que la quantité de base nécessaire à la réaction avec le di-halogéno-phosphinate de phényle. 



  On peut par exemple utiliser 40 à 50 volumes de pyridine par volume d'ester. 



   Le second produit intermédiaire, à savoir le   2':4.'-phosphate   d3 l'acide pantothénique, s'obtient à partir de l'ester aralcoylique du 2':4'-   phényl-phosphate   de l'acide pantothénique, soit par hydrogénolyse, c'est-à- dire par action de l'hydrogène en présence d'oxyde de palladium ou autre eata- lyseur approprié, soit par hydrolyse alcaline, par exemple par action   d'une   base alcaline ou alcalino-terreuse quelconque. Quand on procède par   hydrogé-   nolyse, il est préférable d'opérer à une température de 20 C. environ et sous une pression d'une atmosphère. Toutefois, la température peut atteindre 50 C. ou plus et (ou) la pression peut être plus élevée ou plus basse.

   En production industrielle, il est probablement plus commode d'effectuer ce sta- de du procédé à une température de 20 C. environ et d'augmenter ou de dimi- nuer la pression pour obtenir la meilleure valeur de la vitesse de réaction compatible avec un rendement satisfaisant en produit intermédiaire. Quand on opère par hydrolyse alcaline et non par hydrogénolyse, la réaction est commo- dément effectuée à la température de 100 C. 



   L'hydrolyse du   2':4'-phosphate   de l'acide pantothénique avec production du 4'-phosphate de l'acide pantothénique peut être effectuée d'une manière analogue à l'hydrolyse décrite dans le paragraphe précédent.      



   Le pantothénate de benzyle peut être préparé d'une manière con nue directement à partir de la pantolactone (2-hydroxy-3:3-diméthylbutyro- gamma-lactone) . 



   Voici maintenant un exemple de synthèse expérimentale du 4'phos- phate de l'acide pantothénique qui permettra de comprendre plus   tellement   l' invention. 



    EXEMPLE   
La synthèse s'effectue en trois stades réactionnels. l) Préparation de l'ester   benzvliaue   du 2':4'-phénvl-phesphate de l'acide pantothénique, de   formule :   
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 . On dissout   14,8   g. de pantothénate de benzyle, préparé à partir de la pantolactone, dans 600 ce. de pyridine anhydre, et on refroidit la so- lution dans un bain d'acétone et d'anhydride carbonique solide jusqu'à ce que la pyridine commence à cristalliser.

   On ajoute alors   le,6   g. d'une solution . froide de dichlorophosphinate de phényle dans un peu de pyridine anhydre.   On   maintient le mélange ainsi obtenu à la température du mélange pendant dix minutes environ et on laisse la température atteindre lentement la tempéra- ture ambiante. On le chauffe alors pendant quatre heures environ à une tempé- rature comprise entre 60 et 70 C. puis on le laisse reposer,,pendant environ douze heures pour terminer la réaction. On chasse la majeure partie de la py- ridine par évaporation sous pression réduite et on dissout le sirop restant de couleur brun-rougeâtre dans le chloroforme et on lave la solution succès- sivement à l'eau, au moyen d'une solution normale froide   d'acide   sulfurique, au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau. 



  On chasse le chloroforme par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'alcool, on décolore la solution au moyen de charbon de bois puis on l'évapore : on obtient une résine ambrée pâle avec un rendement de   15,5   g. 



   2) Préparation du 2':4'-phosphate de l'acide   -pantothénique   
On procède à l'hydrogénation sous la pression et à la tempéra- ture atmosphériques, en présence d'hydrogène et d'oxyde de palladium à titre- de catalyseur, d'une solution de la résine produite par l'opération précé- dente, au sein d'alcool à 80   %.   Il se produit une absorption rapide d'hydro- gène jusqu'à ce que le groupe benzyle ait été enlevé; l'absorption cesse a- lors brusquement. On enlève alors le catalyseur par filtration et on chasse- le solvant alcoolique sous pression réduite. On dissout la résine incolore   @   ainsi obtenue dans le chloroforme, on lave la solution à deux reprises à l' eau puis en chasse le solvant par évaporation.

   On dissout la résine dans l' acide acétique et on enlève le groupe phényle par hydrogénolyse sous la pression et à la température atmosphériques au moyen d'hydrogène en présence d'oxyde de platine à titre de catalyseur. On enlève le catalyseur par fil- tration et on ajoute une solution de 11 g. d'acétate de baryum dans 25   ce.   d'eau. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on en- lève la majeure partie de l'acide acétique par évaporation avec de l'eau en deux stades. On dissout le résidu dans l'eau et on règle le pH à 8 au moyen d'une solution d'hydroxyde de baryum étendue de deux volumes d'alcool. On en- lève par centrifugeage la petite quantité de précipité formé et on concentre à un faible volume le liquide clair surnageant.

   On obtient 10 g. de sel de baryum impur par addition d'un grand volume d'acétone et l'on recueille en- suite le sel insoluble par centrifugeage. On procède à plusieurs autres opé- rations similaires de purification et on effectue la purification finale en enlevant quantitativement le baryum au moyen d'acide sulfurique, en ajoutant une quantité calculée de brucine et en évaporant à siccité. On fait recristal- liser le sel de la brucine au sein d'acétone aqueuse. 



   3) Préparation du 4'-phosphate de l'acide pantothénique. 



   On chauffe le sel de baryum provenant de l'opération précédente avec une solution 0,03 N d'hydroxyde de baryum (0,25 ce.) pendant environ une heure et demie en tube scellé. On précipite l'hydroxyde de baryum à l' état de carbonate au moyen d'anhydride carbonique et on enlève le précipité par   centrifugeage.   L'évaporation de la solution aqueuse à un faible volume sous pression réduite, puis l'addition d'acétone, précipitent le sel de ba- ryum à l'état pur.

Claims (1)

1. RESUME.

   I - Procédé de synthèse du 4'-phosphate de l'acide pantothé- nique, caractérisé par les points suivants, séparément ou en combinaisons : 1 ) on fait réagir un ester aralcoylique de l'acide pantothéni- que avec un di-halogéno-phosphinate de phényle en présence d'une base tertiai- <Desc/Clms Page number 4> re anhydre, on traite l'ester aralcoylique ainsi obtenu du 2':4'-phényl-phes- phate de l'acide pantothénique de manière à enlever les groupes aralcoyle et phényle et produire de cette façon le 2':4'- phosphate de l'acide pantothéni- que, puis on hydrolyse ce composé de manière à produire le 4' phosphate de l'acide pantothénique; 2 ) l'ester aralcoylique de l'acide pantothénique est le pan- tothénate de benzyle ; 3 ) le di-halogéno-phosphinate de phényle est le dichloro-phos- phinate de phényle;

   4 ) la base tertiaire est la pyridine; 5 ) les groupes aralcoyle et phényle sont enlevés par hydrogéne- lyse o par hydrolyse alcaline; 6 ) on dissout l'ester aralcoylique de l'acide pantothénique- dans la base tertiaire anhydre de manière à former une solution étendue dans laquelle la base tertiaire figure pour une quantité supérieure à la quantité théoriquement nécessaire à la réaction de l'ester aralcoylique de l'acide pan- tothénique avec le dihalogéno-phosphinate de phényle; 7 ) la température de la solution au moment de l'addition du dihalogéno-phosphinate de phényle est comprise entre -40 et + 20 C.

   Il -4'-phosphate de l'acide pantothénique obtenu au moyen du procédé ci-dessus.