BE519424A

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Publication number: BE519424A
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Description


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  PRODUITS ANALGESIQUES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. 
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 La demanderesee a trouvé que l'on peut augmenter et prolonger de façon remarquable l'effet analgésique de la codéine en combinant cette base ou ses sels avec des dioxopyrazolidines répondant à la formule du dessin annexé, dans laquelle R désigne un reste alcoylique de 2 à 6 atomes de carbone ou avec leurs sels. Les dioxopyrazolidines peuvent être utilisées en quantités très faibles, qui ne suffiraient pas à elles seules à produire un effet analgésique. 



   L'augmentation de l'intensité et de la durée de 1'activité a été démontrée clairement par des essais, au cours desquels l'effet analgésique a été déterminé selon une méthode analogue à celle de Haffner sur des souris blanches. (Deutsche Med.   Wochenschrift   18,   731   (1929)). Selon cette méthode, on fixe une pince à la base de la queue des souris et on exerce une pression de 3 kilos au moyen de cette pince, à intervalles 'déterminés. On observe alors combien d'animaux, ayant reçu une injection intrapéritonéale des produits ou des combinaisons à examiner dissous sous la forme de leurs sels, ne réagissent plus à la pression exercée. 
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  Préparation <SEP> Dose <SEP> en <SEP> % <SEP> d'animaux <SEP> insensibles <SEP> après
<tb> 
 
 EMI1.3 
 repara 20n m kg 15' 30' 45' 60' 
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<tb> 
<tb> No. <SEP> 1
<tb> ,Le <SEP> sel <SEP> sodique <SEP> de <SEP> la
<tb> 4-n-butyl-1, <SEP> 2-diphenyl <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> -3,5-dioxo-pyrazolidine
<tb> No. <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> codéine <SEP> 40 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 8
<tb> No <SEP> 1 <SEP> + <SEP> No <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> 52 <SEP> 60 <SEP> 44 <SEP> 40
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 On peut combiner de la même façon la codéine ou ses sels avec 
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 les 1,2-diphényl-3,5-dioxo-p3rrazolidines substituées en position 4 par un grou- pe   éthylique,   n-propylique, iso-propylique, isobutylique,   sec.butylique,   amylique ou héxylique. 



   Les formes d'application appropriées sont celles que l'on uti- 
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 lise habituellement pour la codéine sans addition de 4-alcoyl-1,2-diphényl-3,5- dioxo-pyrazolidine, étant donné que les dioxopyrasolidines définies et leurs sels se prêtent également à l'administration rectale et per os (sous forme de dragées). 



   Etant donné que la codéine se dissout plus facilement dans des solutions des sels des dioxopyrazolidines définies que dans l'eau, on peut préparer beaucoup plus facilement des solutions de la base libre lorsqu'on les utilise avec les produits additionnels,, conformément à   l'invention.   On peut par exemple dissoudre facilement jusqu'à 4 parties de codéine basique dans 100 parties d'une solution aqueuse contenant 20 parties du sel sodique de   la 4-n-   
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 butyl 1,2-d.iphényl 3,5-dioxopyrazolid3ne et on obtient une solution aqueuse concentrée qui contient les composantes en quantités favorables par rapport l'une à   l'autre.   



   Les exemples suivants décrivent la préparation de comprimés et de suppositoires. 



   Exemple 1. 



   On mélange 100 g. de 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine finement broyée avec 10 g. de phosphate de codéine finement .broyé et 50 g. d'amidon et on humidifie ce mélange avec une solution diluée de gélatine. 



  On fait passer la masse par un tamis (30 mailles par cm2). Le granulé sec est additionné de 80 g. de talc et on prépare 1000 comprimés à partir de ce mélange. 



   Les comprimés peuvent être enrobés d'une couche de sucre. 



   Exemple 2. 



     150   g. de 1,2 -   diphényl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine.   



  ) 75 g. d'acide   5-cycloheptenyl-5-éthyl-barbiturique   
10 g. de phosphate de codéine 
23 g. d'amidon 
20 g. de talc. 



   On prépare   1000   comprimés en procédant de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Exemple 3. 
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  200 g. de 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-iso-propylprazolidine. 



   20 g. de phosphate de codéine
14 g. d'amidon
10 g. de talc. 



   On prépare 1000 comprimés en procédant de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Exemple 4, 
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 250 g. de 1,2-diphényl 3,5-d.ioxo l,,-n-butyl-pyrazolidine, 250 g. de 1-phényl-2,3-diméthyl /.,.-dm.éthylamino-5 pyrazolone. 



   10 g. de phosphate de codéine 
58 g. d'amidon 
20 g. de talc
On prépare 1000 comprimés en procédant de la même façon que dans l'exemple 1. 

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  Exemple 5. 



  On pulvérise et on mélange intimement 200 g. de 1,2-diphényl- 
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 3, 5-dio,xa-h,n-butyl-pyrazolidine, 300 g. de 1-phényl-2,3-diùéthyl-4-diméthylamino-5-pyrazolone, 300 g, d'acide 5-cyclelzcptenyl-5-éthyl-barbiturique et 20 g. de phosphate de codéine. On mélange le tout avec 1600 g. de beurre de cacao fondu et on le verse à énv. 30  dans des moules à suppositoires en métal. 



  Les quantités indiquées permettent de préparer 1000 suppositoires. 



   Au lieu de beurre de cacao on peut également utiliser des huiles végétales hydrogénées ayant un point de fusion approprié   (34-36 )   ou des substances support solubles dans l'eau dans le genre des poly-éthylène-glycols.

Claims

RESUME.

@ La présente invention comprend notamment : 1. - Un procédé de préparation de produits à activité analgésique selon lequel on combine la codéine ou ses sels avec des dioxopyrazolidines répondant à la formule du dessin annexé dans laquelle R désigne un reste alcoylique de 2 à 6 atomes de carbone ou avec leurs sels.

2. - A titre de produits industriels nouveaux, les produits à activité analgésique qui consistent en une combinaison de la codéine ou de ses sels avec des dioxopyrazolidines répondant à la formule du dessin annexé dans laquelle R désigne un reste alcoylique de 2 à 6 atomes de carbone ou avec leurs sels.