<Desc/Clms Page number 1>
PRODUITS POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS TUBERCULEUSES, EN PARTICULIER DE LA TUBERCULOSE PULMONAIRE.
La présente invention concerne la préparation d'un nouveau produit pour le traitement des affections tuberculeuses, en particulier de la tuberculose pulmonaire.
Récemment, on a pur obtenir chez des tuberculeux à l'aide de l'hydrazide de l'acide isonicotinique (INH) en l'espace d'un temps de traitement court de un à deux m@@@, une amélioration de l'état clinique et des observations radiologiques que l'on n'avait pu réaliser auparavant avec aucun médicament synthétique.
Cependant, après 'une durée de traitement de 2 à 3 mois, l'état général et les observations cliniques et radiologiques vont régulièrement en empirant et on peut constater que les bacilles de tuberculose qui se trouvent dans les expectorations sont devenus dans une large mesure résistants à l'INH. Le degré de développement de la résistance a été indiqué par exemple dans le Britisch Médical Journal, page 735, par les chiffres suivants: après un mois de traitement, 11 % des cas traités montrent un développement de la résistance, après 2 mois 52 % et après 3 mois 71 %. La "résistance" est définie par la croissance des cultures de bactéries en présence de 1 miorog. de INH dans 1 ml du milieu de culture.
On sait que l'on peut ralentir ou inhiber entièrement le développement de populations résistances (insensibles aux médicaments) en utilisant sous forme combinée deux ou plusieurs compositions pharmaceutiques chimiques spécifiques possédant des modes d'action différents. C'est pour cette raison que l'on déconseille fortement d'utiliser tel quel l'INH ou d'autres composés analogues (Noël Rist, N.Presse méd. 1952, p. 806). Par un choix approprié des composantes on peut même, suivant les circonstances, obtenir un effet curatif plus considérable, (effet de synergie).
Depuis quelque temps on utilise dans le traitement chimique de la tuberculose une combinaison de streptomycine et d'acide p-aminosalicylique afin de ralentir ou de supprimer le développement de populations résistant à la streptomycine ou à l'aide p-amino-
<Desc/Clms Page number 2>
salicylique. E. J. Grace, V. Bryson, N. Szybalski et M. Demerec (Journal of the American Médical Association, 149, Nr. 13, 1241 (1952)) ont déjà préconisé l'emploi d'une combinaison d'INH et de Streptomycine ou d'acide p-aminosalicylique L'hydrazide de l'acide isonicotinique peut être administré per os, tandis que la streptomycine doit être injectée, ce qui exige pour chaque traitement un processus double.
La demanderesse a trouvé que la combinaison d'hydrazide de l'a- cide isonicotinique (INH) et de thiosemicarbazone de l'aldéhyde 3-pyridini- que (Pyth),qui peut être administrée per os sous la forme de comprimés de dimension ordinaire,exerce sur les infections tuberculeuses, d'après les essais faits sur des animaux, un effet curatif qui dépasse les effets additionnés de chaque composante. Elle a trouvé en outre que le Pyth à lui seul ou en combinaison avec l'INH conserve son activité thérapeutique à l'égard des infections provoquées par des races de Mycobacterium tuberculosis qui' sont devenues résistantes à l'INH.
En utilisant en clinique des combinaisons d'INH et de Pyth conformes à l'invention, pendant une durée qui dépasse en partie considérablement la durée de 2 ou 3 mois (au cours de laquelle on voit se développer nettement une résistance lorsqu'on emploie l'INH) et qui peut aller jusqu'à 11 mois, on a pu montrer que les récidives précoces, caractérisant le traitement à l'INH seul, ne se manifestent pas et que l'on ne trouve pas de race de bacilles de tuberculose résistant à l'INH dans les ex-' pectorations des malades encore positifs.
Après la découverte de l'activité de l'INH et des hydrazides analogues, ainsi que leurs dérivés aldéhydiques,, les thiosemicarbazones n'ont été citées que comme un cas particulier de dérivés aldéhydiques actifs des hydrazides acides, c'est-à-dire comme dérivés aldéhydiques des hydrazides de l'acide aminothiocarbonique. (Hans A. Offe, W.Seifken et G. Danagk, Z. Naturforschung, 7b, 446 (1952)). Il est donc d'autant plus surprenant de constater que l'activité du Pyth à l'égard des races de bacilles résistant à l'INH reste inchangée et qu'une application thérapeutique combinée d'INH et de Pyth supprime le développement de la résistance.
L'effet synergétique des compositions pharmaceutiques peut être démontré de différentes façons, soit in vitro, soit par des essais sur des animaux infectés expérimentalement. Les essais suivants, effectués sur des souris tuberculeuses, montrent qu'une dose pratiquement inactive d'INH combinée avec des doses non optimales de Pyth produit un effet curatif nettement meilleur (mesuré par la durée de vie moyenne et par le nombre de souris survivantes après 29 jours) que le Pyth seul (Essai N . 1.). Réciproquement, une dose pratiquement inactive de Pyth améliore considérablement l'effet d'une dose non optimale d'INH (Essais Nos 2 et 3).
Dans les mêmes conditions d'expérimentation, la thiosemicarbazone de la p-acétylaminobenzaldéhyde, qui est un composé carbocyclique, n'améliore pas l'effet de l'INH, ce qui prouve que l'action de la combinaison revendiquée est spécifi. que pour les composantes décrites (Essai No. 3).
Essai No. 1.
Durée du traitement: du 13ème au 28ème jour après infection des souris avec une race de Mycobact. tuberculosis humaine.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb>
Dose <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Survivants <SEP> Prolongation <SEP> de
<tb> journa- <SEP> vie <SEP> au <SEP> la <SEP> durée <SEP> de <SEP> vie <SEP>
<tb> lière <SEP> moyenne <SEP> 29ème <SEP> jour <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à
<tb> mg/kg <SEP> jours <SEP> celle <SEP> des <SEP> animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> Jours
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> - <SEP> 18,3 <SEP> 0/10 <SEP> A. <SEP> INH <SEP> 1 <SEP> 19,1 <SEP> 0/10 <SEP> + <SEP> 0.8 <SEP>
<tb> B. <SEP> Pyth <SEP> 50 <SEP> 21,3 <SEP> 1/10 <SEP> + <SEP> 3.0
<tb> C= <SEP> A+B <SEP> 24.2 <SEP> 3/10 <SEP> + <SEP> 5.9
<tb> Essai <SEP> No. <SEP> 2
<tb> Durée <SEP> du <SEP> traitement <SEP> : <SEP> du2ème <SEP> au <SEP> 16ème <SEP> jour <SEP> après <SEP> l'infection.
<tb>
Dose <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Prolongation <SEP> de <SEP> la <SEP> durée
<tb> journa- <SEP> vie <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> vie <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> celliére <SEP> jours <SEP> le <SEP> des <SEP> animaux <SEP> de <SEP> conmg/kg <SEP> trôle. <SEP> Jours
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> - <SEP> 12,8 <SEP> A, <SEP> INH <SEP> 2 <SEP> 35,9 <SEP> + <SEP> 23,1
<tb> B, <SEP> Pyth <SEP> 25 <SEP> 13,9 <SEP> + <SEP> 1,1 <SEP>
<tb>
EMI3.2
c - A + B ¯¯ ¯ ¯¯ 51' + 38 8
EMI3.3
<tb>
<tb> Essai <SEP> No. <SEP> 3 <SEP>
<tb> Durée <SEP> du <SEP> traitement: <SEP> du <SEP> 16 <SEP> ème <SEP> au <SEP> 28ème <SEP> jour <SEP> après <SEP> l'infection.
<tb>
Dose <SEP> Durée <SEP> Prolongation <SEP> de <SEP> la <SEP> durée
<tb> journa- <SEP> de <SEP> vie <SEP> de <SEP> vie <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> cellière <SEP> moyenne <SEP> le <SEP> des <SEP> animaux <SEP> de <SEP> conmg/kg <SEP> jours <SEP> trôle <SEP> . <SEP> Jours <SEP> ¯¯¯¯¯
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> - <SEP> 10,9
<tb> A. <SEP> Thiosemicarbazone <SEP> de <SEP> la <SEP> p-acétylamino-benzal-
<tb>
EMI3.4
débyde. 25 11,1 + 0, 2
EMI3.5
<tb>
<tb> B. <SEP> Pyth <SEP> 25 <SEP> 11,2 <SEP> + <SEP> 0.3 <SEP>
<tb> C.
<SEP> INH <SEP> 2 <SEP> 18,2 <SEP> + <SEP> 7,3
<tb>
EMI3.6
D-C+A 13 + 6.4 E = C + B ¯¯¯¯¯¯¯¯ 25,5 + 144,6
<Desc/Clms Page number 4>
Afin de déterminer l'activité du Pyth à l'égard des infections provoquées par des bacilles de tuberculose résistant à l'INH on a effectué les essais suivants avec des souris infectées par voie intraveineuse avec une race de H37Rv croissant encore à une concentration de 40 microg. d'INH par ml.
Essai No. 4 Durée du traitement: du 6ème au 24ème jour après l'infection.
EMI4.1
<tb>
<tb>
Traitement <SEP> Dose <SEP> journalière <SEP> Survivants <SEP> au <SEP> 29ème
<tb> mg/kg <SEP> jour.
<tb>
Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> non
<tb> traités <SEP> - <SEP> 1/10
<tb> INH <SEP> 100 <SEP> 1/10
<tb> INH <SEP> 20 <SEP> 0/10
<tb> INH <SEP> 10 <SEP> 0/10
<tb> Pyth <SEP> 100 <SEP> 10/10
<tb> Pyth <SEP> 20
<tb>
<tb> INH <SEP> ' <SEP> 80 <SEP> 5/10
<tb>
Dans le service des tuberculeux d'une clinique universitaire, on a traité 103 enfants avec des comprimes contenant une combinaison d'INH et de Pyth dans des proportions de 4 : 1. La dose journalière était de 3 à 8 mg de la combinaison par kg du poids du corps.
Dans le tableau A ci-dessous, on a divisé en deux groupes les résultats obtenus avec les cas de tuberculose pulmonaire chez les enfants qui pouvaient être contrôlés radiologiquement et qui avaient été traités au moins pendant 4 semaines. 11 s'agit de 68 cas,dont 33 ont été traités pendant 4 à 12 semaines et 35 pendant plus de 12 semaines.
Tableau A
EMI4.2
<tb>
<tb> Principales <SEP> Duré <SEP> e <SEP> d <SEP> u <SEP> t <SEP> r <SEP> a <SEP> i <SEP> t <SEP> e <SEP> m <SEP> e <SEP> n <SEP> t <SEP>
<tb> formes <SEP> 4 <SEP> à <SEP> 12 <SEP> semaines <SEP> plus <SEP> de <SEP> 12 <SEP> semaines
<tb> d'affection <SEP> Nomore <SEP> amélio- <SEP> non <SEP> Nombre <SEP> améliorés <SEP> non <SEP> amédes <SEP> cas <SEP> rés <SEP> améliorés <SEP> des <SEP> cas <SEP> liorés
<tb> 1.Tuberculose
<tb> des <SEP> ganglions <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 2
<tb> lymphatiques
<tb> hilaires
<tb> II. <SEP> Infiltrations <SEP> parahilaires <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> III.Infiltrations <SEP> spécifiques <SEP> 9 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 7 <SEP> 7
<tb> IV. <SEP> Complexes
<tb> primaires <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> V.
<SEP> Processus
<tb> caverneux <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Toutes <SEP> les <SEP> formes <SEP> de <SEP> la <SEP> tuber- <SEP> 33 <SEP> 20 <SEP> = <SEP> 13 <SEP> 35 <SEP> 30= <SEP> 5
<tb> culose <SEP> pulmonaire <SEP> 61 <SEP> % <SEP> 86%
<tb> chez <SEP> les <SEP> enfants <SEP> @ <SEP> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Le tableau A montre que le nombre de cas ayant subi une amélioration est considérablement plus élevé dans les groupes traités pendant plus de 12 semaines que dans les groupes traités pendant une période plus courte.
Contrairement aux résultats thérapeutiques obtenus avec l'INH seul, selon lesquels après 8 semaines, et au plus tard après 12 semaines, le nombre des cas améliorés diminuent à mesure que les cas de récidives précoces augmentent,les résultats obtenus avec la combinaison conforme a l'invention montrent que le pourcentage des cas améliorés après 12 semaines ou plus est même plus élevé que le pourcentage des cas améliorés au cours d'une durée de traitement de 4 à 12 semaines.
Dans trois cliniques pour tuberculeux on administra la combinaison de 4 parties d'INH et 1 partie de Pyth à 158 malades adultes souffrant de tuberculose pulmonaire grave sous différentes formes. Pour juger de l'effet spécifique de la combinaison conforme à l'invention, on ne peut cependant prendre en considération que les résultats de traitement des malades qui n'ont reçu auparavant ni de l'INH ni aucun remède apparenté et qui ont subi un traitement de plus de 12 semaines avec la combinaison conforme à l'invention.
Le tableau B ci-dessous indique les résultats des contrôles radiologiques et l'appréciation des résultats cliniques basés sur d'autres données (telles que la disparition de la température fébrile, l'augmentation du poids, l'amélioration de la sédimentation sanguine, etc. ) observées chez 28 malades qui ont reçu pendant 12 à 32 semaines entre 4 à 8 mg par kg du poids du corps par jour de la combinaison mentionnée ci-dessus.
Tableau B.
EMI5.1
<tb>
<tb>
Résultats <SEP> des <SEP> contrôles <SEP> ,Résultats <SEP> du <SEP> traiteradiologiques <SEP> ment <SEP> d'après <SEP> l'en-
<tb>
EMI5.2
"################ semble des données
EMI5.3
<tb>
<tb> Nombre <SEP> Amélioration <SEP> Sans <SEP> amé- <SEP> cliniques¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> des <SEP> cas <SEP> nette <SEP> faible <SEP> lioration <SEP> bons <SEP> médiocres <SEP> nuls
<tb> Tuberculose
<tb> des <SEP> ganglions <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> .. <SEP> 2 <SEP> .. <SEP>
<tb> lymphatiques
<tb> bronchiaux
<tb> Tuberculose
<tb> dispersée <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> .. <SEP>
<tb>
(pneumonique)
<tb> Forme <SEP> indurative <SEP> avec <SEP> dis- <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> .
<tb> persion
<tb> Tuberculose
<tb> indurative <SEP> 1 <SEP> .. <SEP> 1
<tb> cirrhotique
<tb> Tuberculose
<tb> pulmonaire <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> . <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> caverneuse
<tb> abacillaire
<tb> Tuberculose
<tb> pulmonaire <SEP> 17 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 11 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> arverneuse
<tb>
EMI5.4
'h",,...;'1,,,.;
...,,,,
EMI5.5
<tb>
<tb> Total <SEP> 28 <SEP> 18 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 19 <SEP> 6 <SEP> 3
<tb> =64% <SEP> =68%
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Après une durée de traitement de 12 semaines ou plus avec l'INH seul, on voit apparaître des récidives dans 70 - 80 % des cas de tuberculose pulmonaire traités, récidives provenant du développement de populations résistant à l'INH et qui font disparaître l'effet curatif obtenu au début.
L'emploi de la combinaison conforme à l'invention inhibe considérablement la formation de populations résistant à l'INH. Par conséquent, on obtient un résultat thérapeutique de presque 70 % par un traitement prolongé des formes de tuberculose pulmonaire les plus graves, même après 12 semaines ou plus.
La recherche des bacilles de tuberculose (BK) dans les expectorations des malades traités,,à l'aide d'examens microscopiques et de cultures, contribue de façon considérable à 1'établissement des caractéristiques de la valeur thérapeutique de la combinaison conforme à l'invention après un traitement de 12 semaines ou plus. Le tableau C ci-dessous montre les résul- tats de l'examen des bacilles de tuberculose dans les expectorations des malades cités dans le tableau B, avant et après le traitement.
Tableau C.
EMI6.1
<tb>
<tb>
Résultats <SEP> des <SEP> recherches <SEP> de <SEP> bacilles <SEP> de
<tb> Principales <SEP> tuberculose <SEP> dans <SEP> les <SEP> expectorations.
<tb> formes <SEP> Avant <SEP> le <SEP> traite,- <SEP> Après <SEP> 12 <SEP> semaines <SEP> ou <SEP>
<tb> d'affections. <SEP> Nombre <SEP> ment <SEP> ¯¯¯¯ <SEP> plus <SEP> de <SEP> traitement.
<tb> des <SEP> cas <SEP> BK+ <SEP> BK- <SEP> Restés <SEP> Devenus
<tb>
EMI6.2
########################- - Bg t BK.-
EMI6.3
<tb>
<tb> Tuberculose <SEP> des <SEP> ganglions <SEP> 2 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> .. <SEP>
<tb> lymphatiques <SEP> bronchiaux
<tb> Tuberculose <SEP> dispersée <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> . <SEP> . <SEP> 3
<tb>
EMI6.4
(pneunonique)
EMI6.5
<tb>
<tb> Forme <SEP> indurative <SEP> avec
<tb> dispersion <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 1.. <SEP> 2
<tb> Tuberculose <SEP> indurative
<tb> cirrhotique <SEP> 1 <SEP> 1. <SEP> .
<SEP> 1
<tb> Tuberculose <SEP> caverneuse
<tb> abacillaire <SEP> 2. <SEP> 2 <SEP> . <SEP> .
<tb>
Tuberculose <SEP> caverneuse
<tb> bacillaire <SEP> 17 <SEP> 17 <SEP> . <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> Total <SEP> 28 <SEP> 23 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 15=65%
<tb>
Pour 23 cas de tuberculose ouverte, chez lesquels on trouvait des bacilles de tuberculose dans les expectorations avant le traitement avec la combinaison conforme à l'invention, 15 cas c'est-à-dire 65 %, avaient des expectorations dépourvues de bacilles après un traitement de 12 semaines ou plus. Ce résultat est d'autant plus remarquable que lors du traitement avec de l'INH seul, on voit apparaître après 8 à 12 semaines une augmentation du nombre des bacilles, due au développement de populations résistant à l'INH.
Les doses thérapeutiques du médicament conforme à l'invention sont, suivant la tolérance relative des deux composantes, 4 - 15 mg par kg du poids du corps d'INH et 1 - 3 mg par kg du poids du corps de Pyth, c'est-à-dire des mélanges de 4 - 15 parties d'INH pour 1 - 3 parties de Pyth. Le mélange de 4 parties d'INH pour 1 partie de Pyth s'est révélé particulièrement favorable du point de vue clinique, indépendamment de la quantité absolue de médicament administré.
Au lieu d'INH et de Pyth, on peut aussi utiliser des quantités correspondantes de leurs sels d'acide; les quantités indiquées ci-dessus, ainsi que celle indiquées par la suite, se rapportent aux substances actives
<Desc/Clms Page number 7>
pures, qu'elles soient utilisées telles quelles ou liées sous la forme de sels, par exemple comme chlorhydrates.
Les deux substances actives sont mélangées de façon usuelle et présentées sous forme d'unités de dose, de préférence sous forme de comprimés ou de dragées. Pour la prépatation de comprimés contenant une dose élevée de substance active, 150 - 200 mg, qui correspond à un tiers de la dose journalière, il n'est pas nécessaire d'utiliser d'autres produits d'addition, en dehors des matières agglutinantes et des produits d'enrobage usuels. Cependant, il est préférable de préparer des comprimés contenant des quantités peu élevées de substances actives, par exemple 50 à 100 mg, que l'on peut amener à la dimension normale par addition de lactose, de talc, d'amidon et d'autres produits d'addition. Les comprimés contenant 10 à 30 mg de substances actives sont particulièrement appropriés au traitement des enfants et des enfants en bas-âge.
Ces comprimés peuvent être pourvus d'une encoche de division afin de faciliter l'adaptation de la dose administrée au poids du malade. Ils peuvent également être enrobés de sucre, c.-à-d. transformés en dragées.
Les exemples suivants illustrent la préparation de deux formes d'unité de dose appropriées .
EMI7.1
ExempJ.e 1.
On mélange intimement 100 g de thiosemicarbazone de l'aldéhyde 3-pyridinique, 400 g de l'hydrazide de l'acide isonicotinique et 1400 g de lactose. On humidifie le mélange avec une solution aqueuse de 100 g de gélatine, on granule et on sèche. Puis on mélange le tout avec 250 g de talc et 250 g d'amidon de pommes de terre et on prépare 10.000 comprimés à partir de ce mélange. Us peuvent être munis d'une encoche ou d'une croix.
Les comprimés pèsent chacun 250 mg et contiennent 50 mg de la combinaison active.
Exemple 2.
On mélange intimement 1100 g de thiosemicarbazone de l'aldéhyde 3-pyridinique, 400 g d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 260 g de lactose. On humidifie le mélange avec une solution aqueuse de 40 g de gélatine, on le granule et on le sèche. Puis on mélange le tout avec 100 g de talc et 100 g d'amidon de pommes de terre et on prépare 10.000 comprimés de 100 mg à partir de ce mélange. Les comprimés sont transformés en dragées de 200 mg à l'aide de talc et de sirop de sucre, chaque dragée contenant 50 mg de la combinaison active.