JPH01186883A - 抗アテローム性動脈硬化症剤としてのｄｌ‐５‐〔（２ベンジル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾピラン‐６‐イル）メチル〕チアゾリジン‐２，４‐ジオン - Google Patents
抗アテローム性動脈硬化症剤としてのｄｌ‐５‐〔（２ベンジル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾピラン‐６‐イル）メチル〕チアゾリジン‐２，４‐ジオンInfo
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- JPH01186883A JPH01186883A JP63302127A JP30212788A JPH01186883A JP H01186883 A JPH01186883 A JP H01186883A JP 63302127 A JP63302127 A JP 63302127A JP 30212788 A JP30212788 A JP 30212788A JP H01186883 A JPH01186883 A JP H01186883A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、哺乳動物における動脈症の発生を阻止するた
めの式： を有する特定のチアゾリジン−２，４−ジオン、すなわ
ちｃｌｇ−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒド
めの式： を有する特定のチアゾリジン−２，４−ジオン、すなわ
ちｃｌｇ−５−［（２−ベンジル−３，４−ジヒド
【１
−２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル）メチル］チアゾリジ
ンー２．４−ジオンまたはその医薬丘許容しつる陽イオ
ン塩の使用に１１１する。より詳細には本発明は、哺乳
動物へ式（Ｉ）の化合物またはその医刈上許容しうる陽
イオン塩を投与することによる、哺乳動物におけるＩＩ
ｈｒ！４コレステロール値の低下方法に関するものであ
る。 １ｆｌｌｌｌ！Ｉｔの病気であるアテローム性動脈硬化
症は、米国および西欧諸国における主たる死因であると
されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓
病に至る病理学的経過はロスおよびグ１１ムセットによ
りニューイングランド・ジャープル・オン・メディスン
、第２９５巻、第３６９〜３７７頁（１９７Ｂ）に詳細
に記載されている。それによるとらの病巣は、主として
平滑筋細胞並びに動脈および大動脈の動脈内膜層におけ
る大食細胞に見られる脂質沈着物の存在により、黄色を
呈する。コレステロールおよびコレステリルエステルは
この脂質の大部分の原因となる。脂肪条痕内に見られる
これらシレステ［１−ルの大部分は、血漿からの吸収に
よって生ずると思われる。次いで、これらの脂肪条痕は
１°ｍＭ斑」の発生をもたらし、この繊耀斑は脂質を伴
い、かつｔｉａｍ外脂質とコラーゲンとエラスチンと蛋
白グリカンとにより包囲された蓄積内膜平滑筋ＩＩＩＩ
ｌｌよりなっている。これら１１１１ｍとマトリックス
とは一体となり工、細胞残骸および多量のＩＩＩＩｌｌ
外脂質の深部沈着を覆った繊維キャップを形成する。こ
の脂質は主として遊離およびエステル化二］レスチロー
ルである。ｌｌｆｉ斑は徐々に形成されかつ経時的にカ
ルシウム化して壊死性となり、かつ「合併病巣」まで進
行して動脈開基並びに進行アテローム性動脈硬化症の特
徴である壁在性血栓症および動１１ｔｌｉ痙翠の傾向の
頭囲となる。 疫病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化症に基づ
く心臓血管病（ＣＶＤ）をもたらり主たる危険要因とし
て、脂質過多症を確認している。 近年、医学分野の主導者は血漿コレステ０−ル値の低下
（特に低密度リボ蛋白コレステロール）をＣｖＤの予防
における本質的過程として改めて強調している。「正常
」の上限値は従来認められているよりも顕著に低いこと
が現在知られている。 その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因子のた
めＣＶＤの発生もしくは進行に関し高い危険状態にある
と認識されている。脂質過多症とは別に次のような危険
因子をも有する人は、特に高い危険状態にある。この種
の危険因子とは、グルコース不耐性、左心室肥大高血圧
症を包含し、かつ男性であることを含む。心臓血管病は
特に糖尿病患者に多く存在し、少なくともその・−因は
複数の独立した危険因子が存在することである。一般的
楽団、特に糖尿病患者にお番プる脂質過多「の治療の成
功は、したがって極めて医学的重要性を有する。 脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は食餌制限
である。食餌制限のみで充分な反応をもたらす人もいる
が、他の多くの人は以前危険な状態にあり、薬理学的手
段よりさらに処置せねばならない。したがって、脂質過
多症を治療するための新規な薬剤が、ＣｖＤを発生する
高い危険性を持った多数の患者について特に望まれてい
る。さらに、糖尿病由来の脂質過多症および糖過多症の
両者を単一の薬剤で治療できることが特に望ましい。 上記式Ｉのチアゾリジン−２，４−ジオンそれ自身は、
その他化合物と共にではあるが、米国特許第４，７０３
，０５２号に開示されている。ここにはこの種の化合物
およびその医薬上許容しうる陽イオン塩が哺乳動物にお
ける血糖レベルを低下させうる低血糖性薬剤として有用
であること、及びこの種の化合物の製法についても開示
している。しかしながら、式１のチアゾ０ジンー２．４
−ジオンに関する低血糖性薬剤としての公知用途にも拘
わらず、本発明の以前には、この種の化合物またはその
塩類を血清コレステロール値を低ドさせるために使用す
ることや、その効果については認識されていない。 ［式中、Ｒｂは Ｗは硫黄もしくはＩ！素１あり、 Ｘおよび×１はそれぞれ独立してＨ，Ｃ１，Ｆもしくは
ＣＦ ３ ’Ｚ”あり、 を有する成る種の５ＲＳラセミ型および５Ｒ光学活性型
オキザゾリジン−２−オン化合物、並びにその成る種の
医薬上許容しうる塩類が本出願人による国際特許出願Ｐ
ＣＴ ／ Ｕ Ｓ ８７／ ０１３５６号に開示され
ている。この特許出願も低血糖性薬剤としての用途を開
示しており、さらにこの種の化合物の一部を血中コレス
テロール値を低下させるために使用することを開示して
いる。 合口、式： ％式％ シー２，４−ジオンまたはその医薬上許容しろる陽イオ
ン塩は、咄乳動物に投与すると、血清コレステＬ】−ル
値を低下させる直接的な治療効果をもたらすことが見い
だされた。 式（Ｉ）の化合物の光学異性体の混−合物並びに部分的
もしくは完全に光学分割された異性体も本発明の範囲内
である。 上記したように米国におけるアナローム性動脈硬化症が
高い発生率にある関係で、替血性および／または虚血性
の心臓病ではなく血圧も正常な人にも、高血圧の心臓病
合併症とされることが多い問題が無縁ではない。さらに
心臓血管病は糖尿病患者の主たる死因である。血中コレ
ステロール値を低下させかつこれによりアテローム性動
脈硬化症のような心臓血管病の治療の効能が望まれるゆ
えんである。式１のグアシリジン−２，４−ジオンおよ
びその上記陽イオン塩は、この種の人の血清コレステロ
ール値を低］マさせるという直接的効能を有し、臨床上
有用である。 式（Ｉ）の化合物はベンゾハイドロピランの２−位に不
整中心を右すると共に、チアゾリジンジオン環の５−炭
素にも不整中心がある。所定化合物のエナンチオマのう
ち、特定の一種が他のものやラセミ体よりもその活性が
大きいため好適とされることが多い。本発明は、式（Ｉ
＞の化合物のラセミ体、ジアステレオマ混合物、純粋エ
ナン１オマおよびジアステレオマを包含するのであって
、その有用性は後記する生物学的手法でｔｒ価される。 式： のｃＵ＆−５−１（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
２１１−ベンゾビラン−６−イル）−メチル］プ・アゾ
リジン−２，４−ジオンおよびその医薬上許容しうる陽
イオン塩は、前記したように米国特許第４、７０３，０
５２＠に記載されているものである。 本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる陽イオン
塩をも包含し、これはアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金ｉ塩（たと
えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウ
ム塩、アンモニウＮシ ム塩のような塩類、並びにベンザチン（Ｈ，Ｊ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン）、コリン、ジェタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ、−メグルグル
カミン）、ベネタミン（トーベンジルフエネチルアミン
）、ジエチルアミン、ビベンジン。 トロメタミン（２・−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３・−プロパンジオール）、プロ力インなどの有機
アミン類との塩類を包含する。特に好適な塩はナトリウ
ム塩である。 本発明のブ・アゾリジン−２，４−・ジオンは、経口ま
たは非経口のいずれかによりヒトを含む哺乳動物へ臨床
投与される。経口投与が便利で、かつ注射の際の痛みや
刺戟もｄい。しかしながら、患者が薬物を飲み込みえな
い場合、または経口投与後の吸収がたとえば病的ないし
他の異常で阻害されるような場合は、薬剤を非経口投与
するのが肝要である。いずれの場合にも、日量は患者の
体重１Ｋｇ当り約０．１０〜約５０ＩＩＦ！Ｊ１好まし
くは休出Ｉ Ｋｇ当り −約０．１０〜約１０＃Ｆの範
囲であって、１回または数回に分けて投与する。個々の
患者に対する最適投与量は治療責任者によ２て決定され
るべきであるが、一般にまず少量投与し、順次増量して
最適投与量を決定する。この急は、用いる特定化合物／
塩にしたがいかつ患者によって変化づる。 本発明の化合物は、この化合物またはその医薬上許容し
つる陽イオン塩を医薬り許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤と組合せて含有する医薬製剤として使用することが
できる。適する医薬上許容しうるギヤリヤは、不活性の
固体充填剤もしくは希釈剤および無菌の水溶液もしくは
有機溶液を包含する。活性化合物は、上記範囲の所望投
与量を与える充分員を医薬組成物中に存在させる。たと
えば経口投与には、化合物を適する固体もしくは液体の
キャリヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠剤、粉
末、シロップ、溶液、懸濁液などに形成することができ
る。所望に応じ、医ａ朝成物はたとえば香料、甘味料、
賦形剤などの他の成分を含有することもできる。非経口
投与には、化合物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合
ぜて注射液もしくは懸濁液を形成することができる。た
とグリコールなどにおける溶液を用いることができ、さ
らに化合物の医薬り許容しうる水溶性陽イオン塩の水溶
液を用いることもできる。このようにしてｍ造された注
射液は、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与する
ことができ、筋肉内投与がヒトの場合好適である。 下記する試験は、上記式１の化合物が哺乳動物における
血清コレステロ−ル値の低下に有効であることを示して
いる。光学異性体の混合物としての式１を有す、る化合
物のナトリウム塩を、これら試験の全てに用いた。 第１の試験では、メイン州、バー・ハーバ−在。 ジレクソン・ラボラドリースから入手した雌マウス（種
類Ｃ５７Ｂｒ／ｃｄ Ｊ）！、水ｎ Ｊ： ヒ［準的
実験餌に自由に接近されて２−ｉｐ４遍聞馴らし全部を
、０．７５％のコレステロールと３１％の蔗糖と１５．
５％のＷｉ粉と２０％のカゼインと１７％のセル１．１
−スと４．５％のコーン油と５％の：１コ椰子油と０．
２５％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミンとを含
有する餌の上に入れ、１０日間にわたり任意に摂取させ
、かつ最後の５日間にわたり経口投与にて毎日午前９時
〜１１時に比較群には５ｒｄ／Ｋｇのベヒクル（０，１
％水性メチルセルロース）を投与しかつ試験群には薬剤
を毎日６■／Ｌｌまたは２０η／幻（ベヒクル中）投与
した。“投与してから４日後、動物を午後５時から始め
て１晩絶食させた。翌朝、第５回目となる最終の薬剤投
与を試験群につき行ない、かつ３時間後に動物を断頭し
て殺した。胴体から血液を集めて凝血させ、そして血清
を７ボツトｖＰ自動分析装置によりＨＤＬコレスデ［１
−ル、ＬＤＬＪ５よｔＦＶＬＤＬｊレステｏ−）ＬｔＸ
ＩｔＵＫ全コレステ１１−ルにつき酵素的に分析した。 それらの結果を下記第１表に示す。 Ｌ Ｄ Ｌ ＋ Ｖ Ｌ Ｄ Ｌ ：Ｊレスチロール値
、全コレステロール値またはＬＤＬ＋ＶＬＤＬ／ＨＤＬ
（７）比のいずれに基づいて判断しても、本発明の化合
物はコレステロール値の低下に楊めて好適な結果を示す
。 次の１群の試験においては、純粋飼育したピーグル成人
をニューヨーク州、ノースローズ在、マーシャル・ファ
ームス社から入手して数週間馴らし、以下の試験を行な
うべく実験群に分割した。 １つの試験においては、各群とも性別ごとに１四の動物
よりなる４群の動物を用意した。３群に対し検討化合物
を２遍問にわたり５，１５およびｓｏｑ／Ｋｇ／１日の
投与量で経口投与した。この試験では、ベヒクルを０．
１％水性メチルセルロースとした。 他の試験においては、３群の動物を用い、うち２群は５
匹の動物／性別／群で構成し、第３群は２匹の動物／性
別／群として比較用とした。第２の試験における処置動
物は全て検討化合物を５０ａｙ／Ｎｇ／１日の投与ｍに
て経口投与した。化合物に対し第２の試験で用いたベヒ
クルは０．５％水性メチルセルロースとした。この試験
における第１群は約３８間にわたり、第２群は９３１１
ｍにわたって化金物を摂取させた。両試験における比較
動物はベヒクル（上記第１試験では０．１％水性メチル
セルロース、また上記第２の試験では０．５％水性メチ
ルセルロース）のみを摂取させた。化合物を投与する前
に少なくとも２Ｆｌのコレステロール値を測っておき、
Ｉｔ記試験全体の投与期間にわたり定期的にコレステロ
ール値を測定する。測定に際しＣは犬から採血し、アラ
イン等［クリニカル・ケミト スクリー０第２０巻、第４７０員（１９７４） ］によ
り記載された手順に基づきＪ、「、ベーカー試薬［Ｊ。 ■、ベーカー・ケミカル社、ニューシャーシー州０８８
６５ 、フィリツブスバーグ在］とＣＯ１３ＡＳ−ビオ
（Ｉｔ録商標）分析装置［ロシエ・アナリチカル・イン
スツルメンツ社、ニューシャーシー州。 ヌットレー］とを用いるよう改変してコレステロールを
分析した。 犬における血清コレステロール値の上記試験の結果は、
本発明の化合物がこのうよに処置された犬において全血
清コレステロール値を低下させることを示した。全血清
コレステロール値４低下は５．１５および５０１１９／
に９／１日の投与謹にて見られた。 さらに、約３３［ｉ！問および９運間にわたり犬に５０
ＩＦＩ／Ｎｆ／１日にて投与した後、化合物の投与を停
止すると血清コレステロール値は急速に正常レベル或い
は正常レベル以上に復帰した。犬におけるトリグリセリ
ド値は、この化合物により影響を受けなかった。
−２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル）メチル］チアゾリジ
ンー２．４−ジオンまたはその医薬丘許容しつる陽イオ
ン塩の使用に１１１する。より詳細には本発明は、哺乳
動物へ式（Ｉ）の化合物またはその医刈上許容しうる陽
イオン塩を投与することによる、哺乳動物におけるＩＩ
ｈｒ！４コレステロール値の低下方法に関するものであ
る。 １ｆｌｌｌｌ！Ｉｔの病気であるアテローム性動脈硬化
症は、米国および西欧諸国における主たる死因であると
されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓
病に至る病理学的経過はロスおよびグ１１ムセットによ
りニューイングランド・ジャープル・オン・メディスン
、第２９５巻、第３６９〜３７７頁（１９７Ｂ）に詳細
に記載されている。それによるとらの病巣は、主として
平滑筋細胞並びに動脈および大動脈の動脈内膜層におけ
る大食細胞に見られる脂質沈着物の存在により、黄色を
呈する。コレステロールおよびコレステリルエステルは
この脂質の大部分の原因となる。脂肪条痕内に見られる
これらシレステ［１−ルの大部分は、血漿からの吸収に
よって生ずると思われる。次いで、これらの脂肪条痕は
１°ｍＭ斑」の発生をもたらし、この繊耀斑は脂質を伴
い、かつｔｉａｍ外脂質とコラーゲンとエラスチンと蛋
白グリカンとにより包囲された蓄積内膜平滑筋ＩＩＩＩ
ｌｌよりなっている。これら１１１１ｍとマトリックス
とは一体となり工、細胞残骸および多量のＩＩＩＩｌｌ
外脂質の深部沈着を覆った繊維キャップを形成する。こ
の脂質は主として遊離およびエステル化二］レスチロー
ルである。ｌｌｆｉ斑は徐々に形成されかつ経時的にカ
ルシウム化して壊死性となり、かつ「合併病巣」まで進
行して動脈開基並びに進行アテローム性動脈硬化症の特
徴である壁在性血栓症および動１１ｔｌｉ痙翠の傾向の
頭囲となる。 疫病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化症に基づ
く心臓血管病（ＣＶＤ）をもたらり主たる危険要因とし
て、脂質過多症を確認している。 近年、医学分野の主導者は血漿コレステ０−ル値の低下
（特に低密度リボ蛋白コレステロール）をＣｖＤの予防
における本質的過程として改めて強調している。「正常
」の上限値は従来認められているよりも顕著に低いこと
が現在知られている。 その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因子のた
めＣＶＤの発生もしくは進行に関し高い危険状態にある
と認識されている。脂質過多症とは別に次のような危険
因子をも有する人は、特に高い危険状態にある。この種
の危険因子とは、グルコース不耐性、左心室肥大高血圧
症を包含し、かつ男性であることを含む。心臓血管病は
特に糖尿病患者に多く存在し、少なくともその・−因は
複数の独立した危険因子が存在することである。一般的
楽団、特に糖尿病患者にお番プる脂質過多「の治療の成
功は、したがって極めて医学的重要性を有する。 脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は食餌制限
である。食餌制限のみで充分な反応をもたらす人もいる
が、他の多くの人は以前危険な状態にあり、薬理学的手
段よりさらに処置せねばならない。したがって、脂質過
多症を治療するための新規な薬剤が、ＣｖＤを発生する
高い危険性を持った多数の患者について特に望まれてい
る。さらに、糖尿病由来の脂質過多症および糖過多症の
両者を単一の薬剤で治療できることが特に望ましい。 上記式Ｉのチアゾリジン−２，４−ジオンそれ自身は、
その他化合物と共にではあるが、米国特許第４，７０３
，０５２号に開示されている。ここにはこの種の化合物
およびその医薬上許容しうる陽イオン塩が哺乳動物にお
ける血糖レベルを低下させうる低血糖性薬剤として有用
であること、及びこの種の化合物の製法についても開示
している。しかしながら、式１のチアゾ０ジンー２．４
−ジオンに関する低血糖性薬剤としての公知用途にも拘
わらず、本発明の以前には、この種の化合物またはその
塩類を血清コレステロール値を低ドさせるために使用す
ることや、その効果については認識されていない。 ［式中、Ｒｂは Ｗは硫黄もしくはＩ！素１あり、 Ｘおよび×１はそれぞれ独立してＨ，Ｃ１，Ｆもしくは
ＣＦ ３ ’Ｚ”あり、 を有する成る種の５ＲＳラセミ型および５Ｒ光学活性型
オキザゾリジン−２−オン化合物、並びにその成る種の
医薬上許容しうる塩類が本出願人による国際特許出願Ｐ
ＣＴ ／ Ｕ Ｓ ８７／ ０１３５６号に開示され
ている。この特許出願も低血糖性薬剤としての用途を開
示しており、さらにこの種の化合物の一部を血中コレス
テロール値を低下させるために使用することを開示して
いる。 合口、式： ％式％ シー２，４−ジオンまたはその医薬上許容しろる陽イオ
ン塩は、咄乳動物に投与すると、血清コレステＬ】−ル
値を低下させる直接的な治療効果をもたらすことが見い
だされた。 式（Ｉ）の化合物の光学異性体の混−合物並びに部分的
もしくは完全に光学分割された異性体も本発明の範囲内
である。 上記したように米国におけるアナローム性動脈硬化症が
高い発生率にある関係で、替血性および／または虚血性
の心臓病ではなく血圧も正常な人にも、高血圧の心臓病
合併症とされることが多い問題が無縁ではない。さらに
心臓血管病は糖尿病患者の主たる死因である。血中コレ
ステロール値を低下させかつこれによりアテローム性動
脈硬化症のような心臓血管病の治療の効能が望まれるゆ
えんである。式１のグアシリジン−２，４−ジオンおよ
びその上記陽イオン塩は、この種の人の血清コレステロ
ール値を低］マさせるという直接的効能を有し、臨床上
有用である。 式（Ｉ）の化合物はベンゾハイドロピランの２−位に不
整中心を右すると共に、チアゾリジンジオン環の５−炭
素にも不整中心がある。所定化合物のエナンチオマのう
ち、特定の一種が他のものやラセミ体よりもその活性が
大きいため好適とされることが多い。本発明は、式（Ｉ
＞の化合物のラセミ体、ジアステレオマ混合物、純粋エ
ナン１オマおよびジアステレオマを包含するのであって
、その有用性は後記する生物学的手法でｔｒ価される。 式： のｃＵ＆−５−１（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−
２１１−ベンゾビラン−６−イル）−メチル］プ・アゾ
リジン−２，４−ジオンおよびその医薬上許容しうる陽
イオン塩は、前記したように米国特許第４、７０３，０
５２＠に記載されているものである。 本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる陽イオン
塩をも包含し、これはアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金ｉ塩（たと
えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウ
ム塩、アンモニウＮシ ム塩のような塩類、並びにベンザチン（Ｈ，Ｊ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン）、コリン、ジェタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ、−メグルグル
カミン）、ベネタミン（トーベンジルフエネチルアミン
）、ジエチルアミン、ビベンジン。 トロメタミン（２・−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３・−プロパンジオール）、プロ力インなどの有機
アミン類との塩類を包含する。特に好適な塩はナトリウ
ム塩である。 本発明のブ・アゾリジン−２，４−・ジオンは、経口ま
たは非経口のいずれかによりヒトを含む哺乳動物へ臨床
投与される。経口投与が便利で、かつ注射の際の痛みや
刺戟もｄい。しかしながら、患者が薬物を飲み込みえな
い場合、または経口投与後の吸収がたとえば病的ないし
他の異常で阻害されるような場合は、薬剤を非経口投与
するのが肝要である。いずれの場合にも、日量は患者の
体重１Ｋｇ当り約０．１０〜約５０ＩＩＦ！Ｊ１好まし
くは休出Ｉ Ｋｇ当り −約０．１０〜約１０＃Ｆの範
囲であって、１回または数回に分けて投与する。個々の
患者に対する最適投与量は治療責任者によ２て決定され
るべきであるが、一般にまず少量投与し、順次増量して
最適投与量を決定する。この急は、用いる特定化合物／
塩にしたがいかつ患者によって変化づる。 本発明の化合物は、この化合物またはその医薬上許容し
つる陽イオン塩を医薬り許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤と組合せて含有する医薬製剤として使用することが
できる。適する医薬上許容しうるギヤリヤは、不活性の
固体充填剤もしくは希釈剤および無菌の水溶液もしくは
有機溶液を包含する。活性化合物は、上記範囲の所望投
与量を与える充分員を医薬組成物中に存在させる。たと
えば経口投与には、化合物を適する固体もしくは液体の
キャリヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠剤、粉
末、シロップ、溶液、懸濁液などに形成することができ
る。所望に応じ、医ａ朝成物はたとえば香料、甘味料、
賦形剤などの他の成分を含有することもできる。非経口
投与には、化合物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合
ぜて注射液もしくは懸濁液を形成することができる。た
とグリコールなどにおける溶液を用いることができ、さ
らに化合物の医薬り許容しうる水溶性陽イオン塩の水溶
液を用いることもできる。このようにしてｍ造された注
射液は、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与する
ことができ、筋肉内投与がヒトの場合好適である。 下記する試験は、上記式１の化合物が哺乳動物における
血清コレステロ−ル値の低下に有効であることを示して
いる。光学異性体の混合物としての式１を有す、る化合
物のナトリウム塩を、これら試験の全てに用いた。 第１の試験では、メイン州、バー・ハーバ−在。 ジレクソン・ラボラドリースから入手した雌マウス（種
類Ｃ５７Ｂｒ／ｃｄ Ｊ）！、水ｎ Ｊ： ヒ［準的
実験餌に自由に接近されて２−ｉｐ４遍聞馴らし全部を
、０．７５％のコレステロールと３１％の蔗糖と１５．
５％のＷｉ粉と２０％のカゼインと１７％のセル１．１
−スと４．５％のコーン油と５％の：１コ椰子油と０．
２５％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミンとを含
有する餌の上に入れ、１０日間にわたり任意に摂取させ
、かつ最後の５日間にわたり経口投与にて毎日午前９時
〜１１時に比較群には５ｒｄ／Ｋｇのベヒクル（０，１
％水性メチルセルロース）を投与しかつ試験群には薬剤
を毎日６■／Ｌｌまたは２０η／幻（ベヒクル中）投与
した。“投与してから４日後、動物を午後５時から始め
て１晩絶食させた。翌朝、第５回目となる最終の薬剤投
与を試験群につき行ない、かつ３時間後に動物を断頭し
て殺した。胴体から血液を集めて凝血させ、そして血清
を７ボツトｖＰ自動分析装置によりＨＤＬコレスデ［１
−ル、ＬＤＬＪ５よｔＦＶＬＤＬｊレステｏ−）ＬｔＸ
ＩｔＵＫ全コレステ１１−ルにつき酵素的に分析した。 それらの結果を下記第１表に示す。 Ｌ Ｄ Ｌ ＋ Ｖ Ｌ Ｄ Ｌ ：Ｊレスチロール値
、全コレステロール値またはＬＤＬ＋ＶＬＤＬ／ＨＤＬ
（７）比のいずれに基づいて判断しても、本発明の化合
物はコレステロール値の低下に楊めて好適な結果を示す
。 次の１群の試験においては、純粋飼育したピーグル成人
をニューヨーク州、ノースローズ在、マーシャル・ファ
ームス社から入手して数週間馴らし、以下の試験を行な
うべく実験群に分割した。 １つの試験においては、各群とも性別ごとに１四の動物
よりなる４群の動物を用意した。３群に対し検討化合物
を２遍問にわたり５，１５およびｓｏｑ／Ｋｇ／１日の
投与量で経口投与した。この試験では、ベヒクルを０．
１％水性メチルセルロースとした。 他の試験においては、３群の動物を用い、うち２群は５
匹の動物／性別／群で構成し、第３群は２匹の動物／性
別／群として比較用とした。第２の試験における処置動
物は全て検討化合物を５０ａｙ／Ｎｇ／１日の投与ｍに
て経口投与した。化合物に対し第２の試験で用いたベヒ
クルは０．５％水性メチルセルロースとした。この試験
における第１群は約３８間にわたり、第２群は９３１１
ｍにわたって化金物を摂取させた。両試験における比較
動物はベヒクル（上記第１試験では０．１％水性メチル
セルロース、また上記第２の試験では０．５％水性メチ
ルセルロース）のみを摂取させた。化合物を投与する前
に少なくとも２Ｆｌのコレステロール値を測っておき、
Ｉｔ記試験全体の投与期間にわたり定期的にコレステロ
ール値を測定する。測定に際しＣは犬から採血し、アラ
イン等［クリニカル・ケミト スクリー０第２０巻、第４７０員（１９７４） ］によ
り記載された手順に基づきＪ、「、ベーカー試薬［Ｊ。 ■、ベーカー・ケミカル社、ニューシャーシー州０８８
６５ 、フィリツブスバーグ在］とＣＯ１３ＡＳ−ビオ
（Ｉｔ録商標）分析装置［ロシエ・アナリチカル・イン
スツルメンツ社、ニューシャーシー州。 ヌットレー］とを用いるよう改変してコレステロールを
分析した。 犬における血清コレステロール値の上記試験の結果は、
本発明の化合物がこのうよに処置された犬において全血
清コレステロール値を低下させることを示した。全血清
コレステロール値４低下は５．１５および５０１１９／
に９／１日の投与謹にて見られた。 さらに、約３３［ｉ！問および９運間にわたり犬に５０
ＩＦＩ／Ｎｆ／１日にて投与した後、化合物の投与を停
止すると血清コレステロール値は急速に正常レベル或い
は正常レベル以上に復帰した。犬におけるトリグリセリ
ド値は、この化合物により影響を受けなかった。
Claims (5)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） の化合物またはその医薬上許容しうる陽イオン塩を含有
することを特徴とする哺乳動物における血清コレステロ
ール値を低下させるための医薬組成物。 - （２）経口投与に適する請求項１記載の医薬組成物。
- （３）化合物が式（ I ）の化合物のナトリウム塩であ
ることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。 - （４）非経口投与に適する請求項１記載の医薬組成物。
- （５）化合物が式（ I ）の化合物のナトリウム塩であ
ることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
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